장내미생물과 뇌(腦)의 관계는

[문계성]

장내미생물과 뇌(腦)의 관계는?

의학약학 양병찬 (2015-10-19 09:14)

"신경과학자들은 '장내미생물이 인간의 뇌발달과 행동에 영향을 미칠지도 모른다'는 아이디어를 검증하려고 노력하고 있다."

그림출처: pixabay.com

노스캐롤라이나 채플힐 의과대학의 레베카 닉마이어 박사(신경과학)가 「뇌발달에 관한 연구」에 지원한 사람들을 처음 만난 지 어느덧 거의 1년이 흘렀다. 그녀는 일련의 행동 및 성격 테스트를 통해, 30명의 신생아들이 (호기심 어린 눈으로 이리 저리 기어다니는) 한 살배기로 성장하는 과정을 관찰해 왔다. 한 테스트에서는, 아기의 엄마가 사라졌다가 낯선 사람과 다시 나타난다. 낯선 사람은 기묘함을 더하기 위해 핼로윈 마스크를 쓰고 나타난다. 그러면 - 모든 일이 잘 풀린다면 - 아기들은 시끄러운 MRI 기계가 자신의 뇌를 스캔하는 동안에도 평화롭게 낮잠을 잘 것이다.

"우리는 아기를 달래기 위해, 다양한 시나리오를  마련하여 최선을 다하고 있다. 심지어 아기가 문 쪽으로 달아나면 어떻게 해야 하는지도 잘 알고 있다"라고 닉마이어는 말했다.

닉 마이어가 또 하나 관심을 갖고 있는 것이 있는데, 그것은 바로 아기의 대변 속에 포함된 마이크로바이옴(세균, 바이러스, 기타 미생물으이 총칭)이다. 그래서 그녀의 프로젝트에는 「응가 연구」라는 애칭이 붙어 있다. 최근 그녀처럼 '유아기의 위장관에 서식하는 미생물이 뇌발달에 미치는 영향'을 연구하려는 신경과학자들이 부쩍 늘어나고 있다(http://www.nature.com/news/gut-brain-link-grabs-neuroscientists-1.16316

「응가 연구」는 중요한 분기점에 서 있다. 최근 (주로 무균 및 멸균 환경에서 사육된) 동물실험을 통해, '장내미생물이 동물의 행동에 영향을 미치며, 뇌의 생리학과 신경화학을 변화시킬 수 있다'고 보고하는 과학자들이 점점 더 늘어나고 있다. 하지만 인간의 경우에는 데이터가 제한적이다. 과학자들은 위장관병리학과 정신신경과질환(예: 불안, 우울증, 자폐증, 조현병, 신경퇴행성질환) 간의 상관관계를 제시해 왔지만, 그건 어디까지나 상관관계지 인과관계는 아니다.

"마이크로바이옴 연구에서 인과성(causality)의 문제는 매우 중요하다. 미생물의 차이가 질병의 원인인지 결과인지를 분간하는 것은 매우 어렵다"라고 UCSD의 롭 나이트 박사(미생물학)는 말했다. 비판자들은 마이크로바이옴 연구결과에 대해 많은 의문들을 제기하고 있다. 「장내미생물과 뇌의 상호작용 메커니즘」이 서서히 드러나고 있지만, 그것(장내미생물과 뇌의 상호작용)이 인간의 발육과 건강에 얼마나 중요한지는 아직 아무도 모른다.

이러한 불확실성에도 불구하고, 일부 건강식품 제조업자들은 "프로바이오틱스(소화기장애를 개선한다고 주장되는 미생물들)가 정신건강에 도움이 된다"고 주장하고 있다. 신경장애치료제 시장을 선점하는 데 혈안이 된 제약사들은 장내미생물 및 관련 분자에 관한 연구에 투자하기 시작했다
(http://www.nature.com/news/microbiome-therapy-gains-market-traction-1.15210

과학자와 연구비 제공자들은 명확한 증거를 찾고 있다. 지난 2년 동안, 미 국립정신건강연구소(NIMH: National Institute of Mental Health)는 7건의 예비연구에 건당 최대 100만 달러씩 지원해 왔는데, 그중에는 닉마이어의 「응가 연구」도 포함되어 있다. NIMH의 목표는 「마이크로바이옴-위장관-뇌 축(microbiome–gut–brain axis)」을 규명하는 것이다. 올해 미 해군연구소는 '위장관이 인지기능 및 스트레스반응에 미치는 영향'을 밝히는 연구에 향후 6~7년 동안 1,450만 달러를 투자하기로 합의했다. 한편 EU는 MyNewGu라는 5개년 프로젝트에 900만 유로(미화 1,010만 달러)를 지원하고 있는데, 이 프로젝트의 핵심목표는 뇌 발달 및 장애를 겨냥하는 것이다.

최근의 연구들은 기초적인 관찰수준을 넘어, 상관관계에 초점을 맞추고 있다. 그러나 예비연구 결과를 들여다보면 매우 복잡하다. 과학자들은 장내미생물이 ① 호르몬, ③ 면역분자, ③ 그리고 (면역분자가 생성하는) 전문화된 대사체를 통해 뇌에 영향을 미치는 광범위하고 다양한 메커니즘을 하나씩 하나씩 파헤치기 시작하고 있다.

"아직까지 '엄밀한 데이터'보다는 '추측'이 난무하고 있다. 그러므로 표준 연구방법에 대한 개방적 논의가 필요하다. 그것은 매우 탐색적(exploratory)인 과정이다"라고 닉마이어는 말했다.

1. 위장관반응

병원체가 혈뇌장벽(BBB: 뇌의 감염과 염증을 막아주는 세포요새)에 침투하는 경우를 제외하면, 미생물과 뇌는 거의 상호작용을 하지 않는 것으로 여겨져 왔다. 미생물이 BBB에 침투하는 경우, 매우 심각한 결과를 초래한다. 예컨대 광견병 바이러스는 공격성, 초조, '물에 대한 공포'를 유발한다. 그러나 지난 수십 년 동안, 인체에 서식하는 무수한 미생물들의 특성이 대부분 밝혀지지 않아, 그들이 신경생물학에 영향을 미칠 거라는 아이디어는 거의 무시되어 왔다. 하지만 이제 서서히 상황이 바뀌고 있다.

지역사회 질병에 대한 연구는 미생물과 뇌의 관련성을 밝히는 열쇠가 될 수 있다. 2000년 캐나다의 워커턴이라는 마을에서 마을의 식수가 세균(Escherichia coli, Campylobacter jejuni)에 오염됐는데, 약 2,300명의 주민들이 심각한 위장관감염으로 고통을 받고, 그중 상당수는 그 직접적 결과로 만성 과민성대장증후군(IBS)을 앓았다.

캐나다 맥마스터 대학교에서 위장관을 전문적으로 연구하는 스티븐 콜린스 박사는 워커턴 주민들을 대상으로 실시한 8년간의 연구에서(참고 1), 우울증이나 불안증과 같은 심리적 문제가 만성 IBS의 위험인자라는 사실을 발견했다. 맥마스터 대학교의 또 다른 위장관전문가인 프레미슬 버시크에 의하면, 이러한 상호작용이 다음과 같은 흥미로운 의문을 제기했다고 한다: "만성염증이 정신과 증상을 유발하는가, 아니면 감염 때문에 이상을 일으킨 마이크로바이옴이 정신과 질환을 유발하는가?"

맥마스터 대학교의 연구진은 마우스를 대상으로 실시한 실험을 통해 이 의문을 풀기로 했다. 2011년에 실시한 연구에서(참고 2), 연구진은 상이한 계열의 마우스끼리 장내미생물을 교환해 본 결고, 한 계열에 특이한 행동특성이 미생물과 함께 옮겨가는 것을 확인했다. 예컨대, '부끄럼을 타는 마우스'들이 '모험을 선호하는 마우스'들의 장내미생물을 이식받고 나서는 과감한 행동을 보이기 시작했다는 것이다. "그건 매우 놀라운 결과였다"라고 버시크는 말했다. 한 미발표 연구는 'IBS와 불안증을 함께 앓는 사람의 장내미생물을 마우스에게 이식했더니 마우스가 우울증 유사행동을 보였지만, 건강한 사람의 장내미생물을 이식했더니 아무런 일도 없었다'고 보고했다.

(그러나 이러한 연구결과들은 회의론에 직면할 수 있다. 이 분야가 발달하면서, 미생물학자들은 행동과학자들로부터 다음과 같은 사실을 배워야 했다. "동물을 다루거나 우리에 가두는 방법이 사회적 위계질서, 스트레스, 나아가 마이크로바이옴에도 영향을 미칠 수 있다.")

그러자 많은 연구자들은 상당히 부자연스러운 모형, 즉 무균 마우스(gnotobiotic mouse)를 이용하여 실험을 하기 시작했다. 무균 마우스는 제왕절개를 통해 분만되므로, 어미의 산도(birth canal)에 존재하는 세균에 감염되지 않는다. 그 다음에는 무균환경에서 멸균처리된 먹이를 먹고 여과된 공기를 흡입한다. 이에 따라 무균 마우스는 (마우스와 함께 오랫동안 진화해 온) 공생세균을 갖지 않게 된다.

2011년, 스웨덴 카롤린스카 연구소의 스벤 페테르손(면역학)과 로셸뤼스 디아스 헤잇스(신경과학)는 ‘무균 마우스가 천연 세균을 가진 마우스보다 불안행동(anxious behavior)을 덜 보인다’고 보고했다(참고 3). (참고로, 불안행동을 덜 보인다는 것이 항상 정상적인 것은 아니다. 진화적 관점에서 볼 때, 마우스처럼 포식자가 많은 소형 포유동물은 불안행동을 보이는 것이 정상이다.)

카롤린스카 연구진이 마우스의 뇌를 분석해 보니, 무균 마우스의 뇌 한 부분(선조체)에서 불안행동과 관련된 핵심 신경전달물질(세로토닌 포함)의 대사율이 높은 것으로 나타났다. 또한 성체 무균 마우스를 전통적인 비멸균 환경으로 옮겼더니 행동이 정상화되지는 않았지만, 그 새끼들이 정상으로 회복하는 것으로 나타났다. 이는 미생물이 강력한 효과를 발휘하는 결정적 시기(critical window)가 존재한다는 것을 시사한다.

그 즈음, 많은 과학자들은 점점 더 쌓여가는 증거에 흥미를 느끼고 있었다. 하지만 연구결과들은 주로 신경과학보다는 현장에서 나온 것이었다. "이 분야의 연구자들은 주로 심리학자들의 도움을 받지 않은 위장관 전문가들이다. 그러므로 연구결과는 중추신경계보다는 말초 및 행동에 나타난 변화를 기술하는 경향이 있었다"라고 UC 데이비스의 멜라니 가로 박사(생리학)는 말했다.

그러나 페테르손과 디아스 헤잇스의 연구는 이 분야에 충격을 던졌다. 왜냐하면 두 사람의 연구를 계기로 하여 연구의 방향이 '현상학적 관찰'에서 '뇌에 영향을 미치는 메커니즘'으로 전환되었기 때문이다. NIHM에서 연구비 심사를 담당하는 낸시 데스몬드에 의하면, 두 사람의 논문이 발표된 직후 연구비 지원기관들의 관심이 폭발적으로 증가했다고 한다. 그리하여 2013년, NIMH는 미생물이 뇌에 영향을 미치는 메커니즘을 밝혀내고, 심리장애를 치료하는 약물이나 비침습적으로 치료법을 개발하기 위해 별도의 신경과학 연구부서를 신설했다.

오리건 대학교의 주디스 에이센 박사는 NIMH의 연구비 지원을 받아 무균 제브라피시를 연구하게 되었는데, 제브라피시의 배아는 투명해서 발육중인 뇌를 쉽게 들여다볼 수 있다는 장점이 있다. "물론 '무균'이란 매우 비자연적 상황이다. 그러나 무균동물을 연구하면 어떤 미생물이 특정 장기나 세포의 발달에 중요한 기능을 발휘하는지를 알아낼 수 있다"라고 그녀는 말했다.

2. 화학적 탐색

그러는 사이에, 과학자들은 장내미생물이 뇌에 신호를 보내는 방법을 밝혀내기 시작했다. 페테르손과 다른 과학자들은 성체 마우스를 대상으로 한 실험에서, 미생물의 대사체가 BBB의 기본적인 생리학에 영향을 미친다는 사실을 알아냈다(참고 4). 장내미생물은 다당류를 단쇄지방산(short-chain fatty acid)으로 분해하여 다양한 효과를 일으킨다는 거였다. 예컨대, 단쇄지방산인 낙산염(butyrate)은 세포 간의 연접(connection)을 치밀하게 하여 BBB를 강화하는 역할을 한다고 한다.

최근의 연구에서는, 장내미생물이 신경전달물질을 직접 변화시켜 뉴런과 의사소통을 하는 것으로 밝혀졌다. 예컨대 UCLA의 일레인 샤오 박사(생물학)는 올해 발표한 논문에서(참고 5), 장내미생물의 특정 대사체가 결장(colon)의 벽세포에서 세로토닌 생성을 촉진하는 메커니즘을 제시했다. 일부 항우울제가 뉴런 간의 연결부에서 세로토닌을 촉진함으로써 작용한다는 점을 고려할 때, 샤오 박사의 연구결과는 매우 흥미로운 것이다. 결장의 벽세포는 말초에서 생성되는 세로토닌의 대부분(마우스의 경우 60%, 인간의 경우 90%)을 차지한다.

카롤린스카 연구진과 마찬가지로, 샤오는 무균 마우스의 혈중에 떠다니는 세로토닌 농도가 낮다는 것을 발견했다. 또한 무균 마우스의 위장관에 포자 형성 세균(주로 Clostridium: 단쇄지방산을 분해함)을 주입했더니, 혈중 세로토닌 농도가 회복된다는 것을 입증했다. 이와 반대로, 천연세균을 보유한 마우스에게 항생제를 투여했더니, 세로토닌 생성량이 줄어드는 것으로 나타났다. "몇 가지 조작을 통해, 인과관계가 명확히 밝혀졌다"라고 샤오 박사는 말했다.

그러나 '위장관에서 세로토닌 생성량을 변화시키는 것이 연쇄적 분자사건(molecular event)을 일으켜 뇌활동에 영향을 미치는지'는 불확실하다. 그리고 마우스에게서 일어난 일이 인간에게도 일어날지는 미지수다. "선행연구를 재현하고, 그 결과를 인간에게 적용하는 것이 중요하다. 그래야만 생물학 교과서를 다시 쓸 수 있을 것이다"라고 샤오는 말했다.

위장관-뇌 축(the gut-brain axis)

장내미생물과 뇌가 의사소통하는 메커니즘은 불확실하다. 그러나 과학자들은 몇 가지 가설을 제시하고 있다.

1. 말초 세로토닌: 위장관의 벽세포들이 대량의 신경전달물질(세로토닌)을 생성하고, 이것이 뇌에 전달되는 신호에 영향을 미친다.
2. 면역계: 장내미생물이 면역세포를 자극하여 사이토카인을 생성하게 하고, 이것이 신경생리학에 영향을 미친다.
3. 세균의 분자: 미생물들이 대사체(예: 낙산염)를 생성하여, 이것이 혈뇌장벽(BBB: blood-brain barrier)의 활성을 변화시킨다.

아일랜드 유니버시티칼리지 코트의 존 크라이언 박사(신경과학)는 장내미생물이 뇌에 영향을 미친다고 확신하고 있다. 그가 이끄는 연구진은 '무균 마우스가 어른이 되면, 특정 뇌영역에서 뉴런이 많이 생겨난다'는 것을 입증했다(참고 6). "작년 한 해 동안 발표된 신경과학 논문만 살펴봐도, '신경과학자들이 일생을 바쳐 연구했던 것들이, 알고 보니 미생물에 의해 좌우되는 거였다'는 사실을 알게 될 것이다"라고 그는 말했다. 그는 BBB 조절, 신경생성, 미세아교세포의 활성화, 뇌와 척수에 상주하는 면역세포 등의 사례를 줄줄이 열거했다.

이번 달 시카고에서 열리는 미국 신경과학회 연례회의에서, 크라이언과 동료들은 장내미생물이 - 최소한 특정 뇌영역에서 - 수초화(myelination: 신경섬유를 절연하는 지방산 哨가 생성되는 현상)에 영향을 미친다는 것을 입증할 예정이다(http://sfn15.hubbian.com/id_3780

3. 임상적용

펜실베이니아 대학교의 트레이시 베일 박사(신경과학)는 간단한 임상적용이 이미 가능하다고 생각한다. 그녀는 크라이언이 3년 전 라디오 방송에 출연하여 연구결과를 설명한 것을 기억하고 있다. 당시 그녀는 태반을 연구하고 있었는데, '어머니의 스트레스가 자녀에게 미치는 영향'에 관한 모형에 미생물을 추가할 수 있을지도 모른다는 생각이 들었다고 한다.

그녀는 올해 발표한 논문에서(참고 8), "임신한 마우스에게 스트레스 자극을 가한 결과, 질(膣)에 상주하는 락토바실러스의 수준이 현저히 낮아진 것으로 나타났다"고 보고했다. 어미의 질에 상주하는 락토바실러스는 새끼의 위장관에 서식하는 미생물의 주요 원천인데, 질식분만(vaginal birth)이 진행되는 동안 새끼에게 옮겨진다. 나아가 베일은 마이크로바이옴이 (특히 수컷의) 신경발달에 영향을 미치는 징후를 탐지했다.

베일이 이끄는 연구진은 이번에 열리는 미국 신경과학회 연례회의에서
(http://sfn15.hubbian.com/id_14643

베일은 자신의 연구가 임상에 곧바로 적용될 수 있을 것으로 보고 있다. 그녀는 뉴욕 의대의 마리아 도밍게스-벨로 박사(미생물학)가 지휘하는 프로젝트를 예로 들었다. 이 프로젝트에서는 제왕절개로 태어난 아기들의 구강과 피부에 어머니의 질에서 채취한 세균을 이식한 다음, 아기의 장내미생물이 질식분만으로 태어난 아기의 장내미생물과 유사하게 되는지 여부를 확인할 예정이다. "내가 연구하는 것은 표준 치료방법이 아니지만, 언젠가 표준으로 자리잡게 될 것으로 확신하다"라고 베일은 말했다.

많은 과학자들은 아직도 미생물과 행동 간의 관련성을 의심하고 있으며, 그것이 인간의 건강에 정말로 중요한지 확신하지 못하고 있다. 그러나 과학자들이 이 주제에 대해 과거보다 더 관심을 갖고 있는 것은 사실이다. 예컨대 2007년 프랜시스 콜린스 박사(現 NIH 원장)는 인간 마이크로바이옴 프로젝트(Human Microbiome Project)를 통해 인간의 정신건강장애가 일어나는 원인을 밝히자고 제안했다. "당시 일부 과학자들은 '인간의 정신질환이 - 뇌가 아닌 - 장(腸)에서 유래한다는 말이냐?'라며 의아해 했다. 그 이후 많은 발전이 있었지만, 아직도 머뭇거리는 과학자들이 많다"라고 콜린스는 말했다.

연구비 지원기관들은 새로 떠오르는 분야를 지원하고 있다. 그것은 면역학, 미생물학, 신경과학  등을 아우르는 종합과학이다. NIMH는 이 분야에 투자가치가 있는지 타진하기 위해, 실험실 연구와 임상연구에 종자돈을 제공했다. 이에 따라 많은 과학자들이 이 분야로 몰려들고 있다. 유럽에서 진행되고 있는 MyNewGut 프로젝트는 이러한 연구의 가치에 대해 좀 더 낙관적인 전망을 갖고 있으며, 특히 뇌관련 장애를 완화하기 위해 구체적인 권장식단(dietary recommendation)을 모색하고 있다.

현재 닉마이이어가 유아들을 대상으로 진행하고 있는 프로젝트는 - 그녀의 표현을 빌리면 - 아직 주먹구구 수준을 벗어나지 못하고 있다. 닉마이어는 편도체(amygdala)와 전전두피질(prefrontal cortex)에 특히 관심을 갖고 있다. 두 영역은 모두 설치류 모형에서 장내미생물 조작에 영향을 받는 것으로 밝혀진 바 있다. 그러나 이 프로젝트의 데이터들을 (그녀가 별도로 수집하고 있는) 다른 수십 가지 데이터들과 취합하는 것이 커다란 난제로 여겨지고 있다. "가장 큰 문제는 교란요인을 제거하는 것이다. 식단, 가정생활, 기타 환경요인이 아기들의 장내미생물과 신경발달에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 요인들을 분리해야만 올바른 연구결과가 나올 수 있다"라고 그녀는 말했다.

한편 닉마이어는 인간의 장내미생물을 조작하여 정신건강장애를 치료하는 데 있어서의 문제점을 다른 측면에서 지적한다. 예컨대, 인간의 유전체가 장내미생물과 상호작용을 할 수도 있다는 것이다. "과학자들이 치료용 장내미생물을 개발했다고 치자. 그런데 아기의 유전자가 특정 세균의 서식을 촉진한다면, 아기의 몸이 이식된 장내미생물을 거부하고 본래의 상태로 되돌아갈 수도 있다"라고 그녀는 말했다. "이 분야에는 아직 밝혀지지 않은 것들이 많아, 나는 늘 깜짝깜짝 놀라곤 한다. 이 분야는 매우 개방된 분야로, 서부 개척시대를 연상시킨다"라고 그녀는 덧붙였다.

※ 참고문헌
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※ 출처: Nature(http://www.nature.com/news/the-tantalizing-links-between-gut-microbes-and-the-brain-1.18557)