생식내분비 질환

[sigma]

생식내분비질환

-윤태기 교수 <포천중문의대 산부인과>

80년대 후반부터 불임치료 본격화
성선자극호르몬제 진전 획기적 발전
배란유도제-불임치료기술 계속 첨단화

　생식의학분야 치료법은 1978년 영국에서 세계최초의 시험관 아기 출생이후 괄목할 만한 발전을 하였다. 이러한 발전의 원동력은 다양한 불임치료기술의 발전과 더불어 환자에게 이용될 수 있었던 성선자극호르몬제제의 개발에 힘입었다고 해도 과언이 아니다. 본 글에서는 지난 30여년 동안 발전해왔던 불임치료제의 개발 역사와 더불어 최근의 불임치료기술에 대하여 알아보기로 한다.

　불임치료제, 즉 호르몬제제는 뇌의 시상하부와 뇌하수체에서 분비되는 펩타이드 또는 단백질 호르몬과 이들 호르몬의 영향을 받아 난소나 고환에서 만들어지는 스테로이드 호르몬인 남성, 여성호르몬을 들 수 있다.

　이러한 호르몬의 발견은 1920년대에 동물의 시상하부나 뇌하수체를 적출하여 실험하면서
　연구가 본격화되었고, 1962년에는 영국에서 뇌하수체 조직추출물을 주사하여 난소기능을 조절할 수 있다는 사실이 처음으로 밝혀지면서 의학적 적용을 위한 연구가 시작되었다. 1959년에 이르러 인간의 뇌하수체 조직으로부터 오늘날 사용되고 있는 성선자극호르몬을 추출하는데 성공하였고 난소 및 고환내의 생식세포의 성장이 가능하다는 사실이 밝혀지게 된다.

　그러나 이 당시에는 오늘날과 같이 정교한 공정에 의한 순도가 높은 성선자극호르몬이 아니었고 이를 인체에 적용하지는 못하였다. 1960년대 초 폐경여성의 소변내 성선호르몬(urinary gonadotropin)이  hypogonadotropic hypogonadism 환자의 치료에 처음으로 사용되기 시작하였다. 이 성선호르몬에는 cytokine, growth factor, transferrin등과 같은 다량의 비특이성 요단백이 함유되어 있었고, 그 밖에도 난소에 영향을 줄 수 있는 불순물이 혼재되어 있었다. 이는 소변내 성선호르몬의 역가나 효능에 있어 상당한 문제점으로 대두되었다.

　1963년에는 chromatography 기술이 개발되면서, 폐경여성의 소변에서 human menopausal gonadotropin(hMG)의 추출기술과 상품화가 이루어져서 이러한 문제가 해결되었고 이로 인해 배란장애 등과 같은 불임증 환자에게 임상적으로 사용되기 시작하였다. 이 시기에 이르러 생식세포 연구가 활발히 진행되었고, 난소내의 생식세포의 발생과 성숙과정이 밝혀지게 되었다. 동시에 난소조직을 구성하는 각 세포들의 호르몬 수용체의 종류와 특성이 규명되면서 호르몬을 이용한 난소조절이 가능하게 되었다.

　한편 1961년에 이르면 여성호르몬인 에스트로겐과 구조가 유사한 clomiphene citrate가 개발되어 상용화됨으로써 시작된 배란유도(ovulation induction)의 기술이 오늘날까지도 널리 사용되고 있다. 1971년에 이르러서는 뇌하수체의 성선자극호르몬인 FSH(follicle stimulating hormone)과 LH(luteinizing hormone)의 분비를 조절하는 시상하부호르몬인 GnRH(gonadotropin releasing hormone)가 연구실 수준에서 처음으로 분리되었고 이후 1982년 상품화되기까지 꾸준히 연구되었다.

　1978년 최초의 시험관 아기 시술에는 호르몬을 사용하지 않은 자연주기 요법이 이용되었는데 이러한 이유로 임신성공률은 극히 저조하였다. 1981년에 이르러 clopmiphene citrate를 이용한 배란유도 기술이 시험관 아기 수술에 적용되어 첫 성공을 거두게 되었으며 이후 개발된 clomiphene과 hMG 및 GnRH를 이용한 배란유도 기술이 본격적으로 시험관 아기시술에 적용되면서 성공률은 급격히 올라가게 된다.

　1980년대 후반부터 90년대 초반까지의 배란유도제의 개발은 폐경 여성의 소변에서 추출한 hMG의 순도를 더욱 높이는 한편, 정제된 pure FSH를 등장시켰고,  더 나아가 유전공학을 이용한 recombinant FSH의 탄생에까지 이르게된다. Recombinant FSH는 1993년 처음으로 임상에 적용되기 시작하여 1996년에는 상품화되었다. 이후 불임치료를 담당하는 임상의는 이러한 다양한 배란유도제를 단독 혹은 복합적으로 적절히 이용함으로써 채취되는 난자의 수의 증가와 함께 임신률의 증가를 가져오게 하였다. Recombinant technology의 도입에 의해 개발된 recombinant FSH는 hMG나 purified FSH 사용에 따른 부작용을 상당부분 해결하는 획기적인 호르몬제로서 현재 대부분의 시험관 아기시술에 이용되고 있다.

　또한  GnRH agonist 출현은 기존의 FSH나 hMG로만 배란유도를 하는 경우 나타나는 endogenous LH surge의 예방과 더불어 착상율을 높이는 유용한 수단으로 활용되게 되었다. 다양한 GnRH analog와 gonadotropin을 이용하는 배란유도 기술이 개발되어 임상에 적용되었고 현재도 가장 보편적으로 이용되는 배란유도법으로 이용되고 있다. 최근에는 GnRH agonist 이용의 단점 즉 receptor desensitization에 필요한 시간을 줄일 수 있는 GnRH antagonist도 개발되었는데 이는 GnRH agonist 투여시 나타나는 flare effect 없이 즉각적으로 desensitization이 가능하다는 장점으로 임상에 활용되고 있다. 국내의 경우도 1990년 중반부터 호르몬제의 국산화가 추진되어 현재 hMG, hCG, purified FSH등이 시판되고 있고 최근에는 recombinant FSH의 개발도 완료되어 2005년 부터는 시판될 예정에 있다.

　이상과 같이 생식의학에 있어 다양한 불임치료기술의 개발과 더불어 다양한 배란유도 호르몬제의 개발로 인해 인해 현재 거의 모든 종류의 불임증을 치료할 수 있는 단계에 도달하여 있다. 2002년에는 recombinant LH도 개발되어 시판되고 있으며 최근에는 이미 개발된 recombinant FSH의 포장규격을 다양화하고 주사기구의 편리성이 개발되어 보다 환자에게 쉽게 투여할 수 있는 tool이 속속 개발되고 있다. <표 1 참조>

<표 1> 생식의학 분야 배란유도제의 개발

년 도	호르몬제	내　　용
1926	Pituitary hormone 발견	동물시험에서 ovarian function 조절 규명
1959	Human pituitary hormone 분리	Human pituitary 및 urine에서 gonadotropin 분리정제, Ovary & Testis 기능조절 규명
1961	Clomiphe citrate 개발	Clomiphe citrate를 이용한 ovulation induction
1963	hMG 개발	Menopausal women의 urinesp서 hMG 추출
1971	GnRH 분리	Natural GnRH 분리 및 이용
1978		세계최초 시험관아기 출생
1981	Clomiphe citrate	Clomiphe을 이용한 최초의 사험관아기 출생
1982	GnRH agonist 개발	Recombinant technology를 이용한 GnRH analog 개발 및 시판
1983		Embryo freezing 성공, Cumulative pregnancy rate 증가
1984		다양한 ovulation induction protocol 적용 시작
1992		ICSI 개발, 남성불임증 획기적 해결
1990년대	Highly purified FSH 개발	순도 99%이상의 FSH 분리정제 기술 개발 및 상용화
1989	GnRH antagonist 개발	GnRH antagonist 개발 및 시험연구
1993	Recombinant FSH 개발	상용화 (1998)
2000	Recombinant LH 개발	기존의 purified FSH를 대체한 recombinant 제제 개발 및 상용화 (1996)
2000	Muti-dose recFSH 개발	Recombinant LH 개발 및 상용화
2000∼	Injection tool 개발	다양한 dose의 recombinant FSH 개발

　최근에 세계의 많은 곳에서 환자들에게 고통과 부담을 덜어 줄 수 있는 과배란 유도제 개발에 적극적인 연구와 투자를 하고 있다. 배란 유도제의 경우 지금까지 환자들은 주기적으로 많은 횟수의 주사약을 투여 받고 있으나, 반감기를 길게 함으로써 long term effect를 갖는 배란 유도제를 개발하여 앞으로는 보다 적은 횟수 가능하면 한번 정도의 주사약 투여로 배란을 유도하려는 연구들이 진행 중에 있다. 한편 다른 각도에서는 경구로 투여하는 배란유도제 등에 대한 연구들도 개발 중에 있어 기존에 겪고 있는 많은 고충을 덜 수 있으리라 생각된다.

　한편 다낭성난소질환은 여성의 가장 흔한 배란장애에 의한 불임원인의 하나이다. 치료는 불임인 경우 배란유도제를, 불규칙 생리인 경우 경구피임약 또는 progestin을 , 다모증(hirsutism)인 경우 호르몬억제제(경구피임약, medroxyprogestrone, GnRH agonist, dexamethasone)와 antiandrogens(spironoractone,cyproterone acetate, flutamide)등의 방법이 쓰여져 왔다. 최근 metformin 및 다른 인슐린 감작성약물(thiazolinediones)이 인슐린 저항성과 고인슐린형증을 낮추며 LH ,FSH 분비를 정상으로 회복시키고 배란주기를 정상적으로 만들어주며 임신률을 향상시킨다는 것이 밝혀졌고, PAI-1 수치를 감소시켜 임신초기 자연유산율을 많이 감소시키는 것으로 보고되면서 다낭성난소질환에 널리 사용되고있다.

　Troglitazone은 다낭성 난소질환 특히 비만을 가진 경우 인슐린 저항성 및 고안드로젠증상을 개선해 자연배란 및 클로미펜에 의한 배란유도를 향상시키는 것으로 알려져 있다.

　고프로락틴혈증에 의한 배란장애 불임환자의 치료는 dopamine agonist인 ergot alkaloid가 치료의 주종을 이루고 있다. 1985년 미국에서 ergot alkaloid의 일종인 bromocriptine이 등장하였고 이후 현재에도 가장 많이 사용되고 있다. 또 다른 ergot alkaloid인 cabergoline은 매우 긴 반감기를 가지고 있어 일주일에 한번만 투여해도 효과를 볼 수 있고 bromocriptine보다 부작용이 적으면서 같은 효과를 볼 수 있으나 현재 국내에서는 시판이 안되고 있다.

　Bromocriptine이나 cabergoline을 사용할 수 없는 경우에는 대체약물로 pergolide나 methergoline이 사용 될 수 있다.