위장관의 방어/면역시스템

[하은초]

위장관의 방어/면역시스템

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우리 몸 면역시스템의 약 70%는 소화기관계에 존재한다.

건강인에서 소장은 선택적 투과 조절기능을 하여 섭취한 지방, 단백질, 탄수화물을 완전히 소화 분해시켜 흡수하고, 완전 소화되지 않는 큰 음식덩어리(큰 분자)나 독소는 흡수하지 않고 배출하게 한다.

장누수증후군은 장점막에 염증이 생기고 미세융모가 손상된다. 손상된 미세융모는 정상적인 소화와 영양의 흡수, 장의 방어장벽의 기능을 할 수 없게 된다.  정상 장점막에는 점액이 코팅되어 있어 1차 방어막 역할을 하고 있다.  1차 방어장벽인 장점막이 약하거나 손상되면 장누수증후군이 발생하기 시작하고 균이나 독소들이 장을 통해 들어 오기 시작한다

장점막세포 사이에 존재하는 교소체가 염증으로 약해져서 세포사이에 틈이 생기게 되면 소화되지 않는 큰 분자량의 단백질들이 훕수되어 항원으로 작동하여 면역시스템을 자극, 항체를 만들게 된다.

건강한 사람들은 면역시스템이 강해서 적절한 독소에 대해 장에서 조절이 가능하나 장누수가 심하면 간에 많은 독소가 가므로 간에서 해독을 다 못하게 된다.

심한 장누수에 의해 독소가 많아져서 간에서 완전히 해결이 안되면 혈액을 따라 생긴 염증과 내독소는 장-간-폐-뇌 흐름을 타고 돌아다니며 독소가 쌓이고 각종 질병을 일으킬 수 있는 것이다.

지금까지 장은 단순히 영양소를 소화, 흡수하는 기관으로 여겼지만 사실은 장이 외부의 유해물질로부터 1차 방어막 역할을 하고 있는 것이며,  우리 몸의 70~80% 정도로 많은 가장 큰 면역기관이라는 사실이 최근 알려지면서 장 건강의 중요성이 더 주목받고 있다

 장누수증후군 탓으로 인하여 우리 몸에 들어온 유해물질을 제거하기 위하여 면역시스템이 자극되어 싸이토카인과 항체, 활성산소가 생성되어 염증과 동통, 알러지반응이 생기게 된다. 이 때 그 유해물질과 비슷한 분자의 구조를 가진 우리 몸의 조직을 공격하게 되면서 자가면역질환이 생기기 시작한다.

우리나라 전 국민의 최소 10% 이상은 ‘장누수증후군’을 앓고 있을 것으로 추측하고 있다.

이 ‘장누수증후군’은 현재 의학계의 최고 관심 주제로 급부상하고 있다.

각종 네이처, 사이언스 등 세계적인 의학, 과학 잡지에서는 이 ‘장누수증후군’이 자가면역질환과 알레르기질환, 치매, 자페증 등 현재 원인이 밝혀지지 않고 치료법도 찾지 못하는 병들의 원인이라는 연구 결과를 계속해서 싣고있다

또 과민성대장증후관, 만성소화불량, 아토피피부염, 류마티스, 알레르기 등을 앓고 있는 사람의 대부분은 ‘장누수증후군’을 앓고 있을 정도로 우리몸에 심각한 문제를 불러일으킬 것이라고 말한다.

장의 방어시스템

장의 방어시스템은

①  생화학장벽 (biochemical barrier )- 뮤신당단백 ;  뮤신을 함유한 점액(mucosa),

② 물리적 장벽(physical barrier ) ;  1층의 장점막의 상피세포

③  면역장벽( immunological )  barrier 장점막하의 면역시스템

등 3가지가 담당하고 있다

소장은 소화와 흡수기능을 할 뿐 아니라, 유해미생물로 부터 보호하는 장벽이 되는데, 영양소 흡수를 위해서는 건강한 소장점막이 필요하다. 이러한 소장 점막이 병리적으로 변하게 되면 장점막투과성이 높아지게 되고 국소적/전신적 증상이 유발 된다.

정상 장점막에는 점액(뮤신+점액)이 코팅되어 있어 1차 방어막 역할을 하고 있다.

1차 방어장벽인 장점막이 약하거나 손상되면 장누수증후군이 발생하기 시작하고 균이나 독소들이 장을 통해 들어 오기 시작한다

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1) 장뮤신당단백 장벽(Mucosal chemical barrier) ; 1차 방어선

장의 뮤신당단백 장벽 (생화학 장벽) 

피부의 각질층 장벽같이 가장 중요한 장벽이다…  이 장벽을 손상을 해결하지 않고 다른 장벽만 치료하면 밑빠진 독에 물붓기다….   

38선 철조망은 뚫려 있는데 후방 공비만 소탕하는 꼴이다..  다시 재발한다..  

뮤신(mucin) : 장점막 세포(Goblet cell)에서 분비되는 O-형 당화반응으로 생성된 당화단백의 일종으로 기능은 물을 함유하는 특성이 있어, 점액(mucus)을 만들어 장점막/세포막을 코팅하여 둘러 쌓고, 단백질가수분해(proteolysis)를 막아 주는 역할을 하여 세포막/점막을 균이나 유해물질로 부터 보호하는 1차 방어막 역할을 한다. 세포막에 연결되어 글리칸에 붙는 물질에 수용체로서 역할도 한다

유해균은 세포외 glycosidase를 분비하여 1차 천연방어벽인 점액속 또는 점막세포 외벽에 붙어 있는 당단백, 뮤신 같은 당사슬의 연결을 끊어 손상시킨다.

유산균과 아미노산, 글리칸 함유 특수 섬유소(다당체) 등을 보충하면 장점막 방어벽을 튼튼하게 만드는데 도움이 된다

뮤신 당단백을 만드는 단당류(글리칸) – 푸코스, 만노스,  글루코스, 엔아세틸글루코사민,  엔아세틸칼라토사민 

아미노산 세린/트레오닌에 당영양소인 푸코스, 만노스,  글루코스, 엔아세틸글루코사민,  엔아세틸칼라토사민 등이 효소에 의해 당화(glycosylation)로 연결되어 뮤신 같은 당단백질(glycoproein- 당사슬)을 만든다

글리칸(글리코영양소)는 세포벽에 존재하는 뮤신 같은 당단백질을 만드는 원료로 사용되고 세균의 접합부에 붙어서 세균에 대한 항체역할을 한다

먼저 위장관의 1차 방어막/면역막 역할을 하는 뮤신(당단백)이 정상적으로 만들어져야 합니다. 

( 이 과정이 생명현상을 수행하는 물질/단백질을 만드는 과정, 즉 유전자 발현후 1차 미성숙단백질 생성 이후  번역후변형/posttranslatioonal modification의 일종인 glycosylation(효소적 당화)로 당단백, 당지질, Proteoglycan, 뮤코다당체 등이 만드어지는 과정입니다. 

이 과정이 독소나 염증, 활성산소가 방해하거나 glycan당질영양소가 부족해서  당화가 안되면 뮤신이나 세포의 안테나/수용체 역할을 하는 당단백이 안만들어져서 세포/기관지 및 위장관의 1차 방어막역할과, 세포간 정보전달이 안되게 됩니다)  

2) 물리적 장벽 - 단층의 장점막 상피세포 ; 2차 방어선

위장관 상피는 기능적으로 성숙한 다양한 세포로 구성된다. 이들 세포는 줄기세포에서 유래된다. 성숙한 상피 세포인 위장의 점액 세포, 소장의 흡수 세포는 3~6일 정도의 신속한 교체율을 보인다. 따라서 상피의 통합성을 유지하기 위해서는 세포 증식과 세포사(apoptosis)간의 정밀한 균형이 필수적이다. 위장관 상피 세포의 지속적인 교체를 지원하는 줄기 세포는 위, 소장, 대장 음와(陰窩; gastric pit)의 중간 부위에 위치한다. 줄기 세포가 계속 증식하여 세포를 공급하고 이들 세포가 흡수 세포, 술잔 세포, 장 내분비 세포, 파네트 세포 등으로 분화된다. 파네트 세포를 제외한 다른 세포들은 음와에서 상부로 이동하면서 성숙한 형태로 분화되어 융모 끝에서 수명이 다한 세포를 밀어내고 그 자리를 채운다.

장상피세포들은 물리적 방벽을 형성하여 내강(luminal)에서 항원 및 병원체 세포 간 수송의 예방에 기여한다. 긴밀한 교차점은 다수 기능 복합체로서 상호 연계된 장상피세포 사이의 밀봉을 형성하기 때문에 장벽을 완전하게 유지하는 데에 중요하다. 이 기구는 영양, 이온 및 물의 흡수를 조절하는 반면에 병원체의 숙주 내 침입을 차단한다. 이 기구는 클라우딘, 오크루딘 등 수많은 상호 연결 단백질로 구성되어 있다.

이들 단백질 중에 클라우딘 등은 이웃하는 장상피세포 사이의 세포 간 공간을 밀봉하는 막 투과성 단백질이다. 장 상피조직에는 다양한 형의 클라우딘이 발현되어 있다. ZO 단백질들은 막 투과성 단백질을 연결하는 어댑터(adaptor)들이다. 장상피세포가 만드는 물리적 장벽은 공생 세균과 식재료들이 제공하는 면역학적 자극들에 의해서 조절을 받는다.

유해물질이나 독소, 균의 장의 침투 경로 

1)  장점막세포 투과 경로

2)  세포간 투과 경로

• 대장균 ; occludine을 탈인산화시켜 치밀결합 파괴
• C, difficle은 액틴(actin)을 분해하여 세포형태의 지지 를 방해
• 유익균 ; 액틴과 오크루딘의 인산화 촉진하여 세포간 치밀결합을 강화
• 글루텐(글리아딘)은 조눌린 단백질을 발현시켜 장점막의 치밀결합을 해체시켜 장벽의 투과성을 높여 장누수를 일으킨다

3) 장점막하 면역시스템 ; 3차 방어선

MALT(Mucosa-associated lymphatic tissue)는 위장관, 갑상선, 유방, 폐, 침샘, 눈, 피부 등 신체의 다양한 장소에서 발견되며 소량의 임파조직이 전신에 흩어져 분포하는 시스템이다. 임파 조직, 위장관, 갑상선, 유방, 폐, 타액선, 눈, 피부 등에 분포한다. 이곳에는 T 세포가 밀집되어 있고 장 점막 상피를 통해 진입하는 항원에 맞서 싸운다. B세포, 형질 세포, 활성화된 TH 세포, 대식 세포가 느슨한 덩어리(CLUSTER)를 형성하고 있다.

점막 연관 임파조직(MALT : Mucosa Associated Lymphoid Tissue)은 부위에 따라

1) 장연관 임파 조직(GALT; Gut-associated lymphoid tissue)
2) 기관지 연관 임파 조직(BALT; Bronchial-associated lymphoid tissue)
3) 코 연관 임파조직(NALT; Nose-associated lymphoid tissue)
4) 피부 연관 임파 조직(SALT; Skin-associated lymphoid tissue)
5) 혈관 연관 임파 조직(VALT; Vascular-associated lymphoid tissue) 등으로 나눈다.
파이어판(Peyer’s patches)은 소장 내벽에서 발견되는 GALT의 일부이다. 

신체 면역계의 약 70% 가 소화 기관에 존재한다. MALT는 몇 개 타입의 임파 조직 (lymphoid tissue)로 이루어져 있고 면역 세포를 생산, 저장하여 병원균을 공격하거나 방어한다.

파이어판은 M 세포라는 특별한 세포를 포함하고 있다. M 세포는 장관 강에서 항원을 직접 샘플링하여 항원 제시 세포(APC)에 전달한다. 파이어판에서항원과 조우하면 B-세포와 기억세포가 자극된다. 이들 세포는 장간막의 임파절을 통과하면서 면역 반응이 증폭된다. 활성화된 임파구는 흉관을 경유, 혈류로 진입하여 장으로 이동, 최종 임무를 수행한다. 파이어판은 면역 반응에 매우 중요한 기능을 하지만 이것이 과다 성장하면 비후되어 본태성장 중첩증을 일으킬 수 있다

파이어 판은 회장 말단부에 위치한다.

 점막의 M 세포가 장관강에 체류한 큰 분자량의 항원을 임파구로 전이시킨다. CD8+ T 세포(CD8+)는 상피 표면에 흩어져 있고 고유판은 CD4+ T 세포와 B 세포를 함유한다.

페이어스 패치 – 무해한 미생물과 음식에 대한 면역관용을 만들어내어 면역을 조절한다

패치 안에는 T, B림프구, 마크로파지, 덴드라이트세포 같은 면역세포가 있어서 M세포를 통해 세균, 음식 항원을 샘플링한다… 그후에 항원을 분해하여 림프구에 항원제시한다..  

.M세포는 장관(intestinal tract)의 점막(mucosal membrane)에 존재하는 점막 상피세포(mucosal epithelial cell)로 소화기를 통해 침투한 외부 항원(external antigen)이 M세포를 통해 점막 상피세포 아래에 존재하는 점막연관 림프조직(mucosa-associated lymphoid tissue)으로 수송된다. 장관으로 침입한 미생물에 대해 점막 면역(mucosal immunity)을 활성화시키는데 매우 중요한 관문(gate)의 역할을 수행한다.

M세포는 파이어스패치(Peyer’s patch)라고 불리우는 점막 면역기관과의 연결 통로로 존재한다.

M세포의 융모는 다른 장상피 세포에 비해 짧은 막모양의 미세융모(micro villi)를 가지고 있다. 또한 M세포는 다수의 주름을 가지고 있으며 매우 납작하다. 장점막의 대다수를 차지하고 있는 장세포(enterocyte)와는 다르게 소화효소 또는 뮤신(mucin)을 분비하지 않는다. 따라서 끈적한 점막을 가지고 있지 않다

장강(gut lumen)에서 점막 상피세포를 통과해서 하부에 존재하는 장연관 림프조직(gut-associated lymphoid tissue)으로 물질을 수송하는데 중요한 역할을 수행한다. 일반적으로 세포와 세포사이의 강한 연접(tight junction)으로 구성되어 있어 장관막을 이루고 있는 것과는 대조적으로 다양한 종류의 미생물이 M세포를 통해 장 점막을 통과할 수 있다. 장관을 통해 침입한 미생물이 생체로 들어올 수 있게 도와주는 통로이자 침입한 미생물의 증식을 억제하는 면역반응을 활성화 시키는 통로도 이용된다. 특히 M세포는 소화관에서 선천 점막면역(innate mucosal immunity)에 직접적으로 관여한다. M세포는 이질균의 침입구(entry port)로 이용되기도 한다. M세포는 장강(gut lumen)에서 라미나프로프리아(lamina propria)로 장관에 침투한 미생물을 수송한다. 면역학적으로는 신체에 산재되어 있는 림프절(lymph node)과 비슷한 기능을 수행하는데 이는 침투한 미생물의 항원을 수지상세포가 직접적으로 포식후 T세포에 제시하는 공간으로 사용된다. 또한 M세포는 엔도사이토시스(endocytosis), 탐식작용(phagocytosis), 트랜스사이토시스(transcytosis)를 통해 물질을 수송하는데 기여하기도 한다. M세포의 주요 기능은 항원의 선택적 세포 내 이입이며 이를 상피 내 대식세포 및 림프구로 운반 한 후 면역반응을 시작할 수있는 림프절로 이동시킨다. M세포는 이질균(Shigella flexneri), 살모넬라균(Salmonella typhimurium), 페스트균(Yersinia pestis) 및 광우병(mad cow disease)을 일으키는 감염성 프리온(prion) 등도 M세포를 통해 장상피를 통과한 후 발병하는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 점막 면역 시스템은 병원균으로부터 점막 표면을 보호하는데 있어서 주요한 역할을 하며, 또한 공생 관계에 있는 미생물총(microflora)과의 동거를 용인한다. 점막 면역반응(mucosal immune response)을 유발하기 위해서, 점막 표면에 놓인 항원은 비투과성 상피세포 장벽(impermeable epithelial barrier)를 통과하여 파이어스패치(Peyer’s patch)와 같은 림프 조직까지 도달해야 한다. 이와 같은 기능은 항원의 세포 전달 작용(antigen transcytosis)로 불리며, 파이어스패치에서 특수한 기능을 수행하는 상피세포인 M세포에 의해서 유도된다.