스크랩 루게릭병에 대한 유스솔루션의 치료효과

[대구근장협]

 "천연약재인 웅담은 물에 녹지 않기 때문에 간에서만 효능을 발휘합니다. 웅담을 물에 녹일 수 있다면 새로운 약을 만들 수 있을 것으로 판단했습니다." 바이오벤처인 프라임팜텍 유서홍 대표(55)는 곰 웅담성분인 우르소 데속시 콜린산(UDCA)을 원료로 한 루게릭병 치료제 '유스솔루션'을 개발한 배경을 이같이 털어놨다.

 지난 3천여년간 사용돼 온 한약성분을 루게릭병 치료제 원료로 개발한 것이다. 유 대표는 "UDCA는 미토콘드리아 막을 안정적으로 유지시켜 세포의 죽음을 억제하는 작용이 있다"며 "독성이 없기 때문에 뇌에 전달된다면 뇌세포가 죽는 것을 막을 수 있을 것으로 생각했다"고 설명했다.

 "다른 약재는 성분이 수십에서 수백가지에 달하기 때문에 어떤 성분이 약효를 내는지 판단하기가 어렵습니다. 하지만 웅담은 UDCA 단일 성분에 가깝기 때문에 이를 연구하면 신약을 개발할 수 있을 것으로 확신했지요." 유 대표는 1982년 미국으로 건너가 뉴욕대에서 화학을 공부한 후 미국 제약회사인 인터켐에서 연구소장으로 일하면서 본격적으로 UDCA 연구에 나섰다. 낮에는 회사에서 일하고 밤에는 대학 연구실을 빌려 UDCA를 물에 녹이는 방법을 연구했습니다.

 대학과 회사에서 화학을 연구했기 때문에 성공을 자신할 수 있었습니다." 유 대표는 결국 UDCA에 수용성 탄수화물을 결합시켜 용해도를 5만배 이상 높이는 데 성공,1998년 미국에서 특허를 따냈다. 임도원 기자 van7691@hankyung.com [한국경제]

# 아래는 유스솔루션을 발명한 유서홍 박사님의 글입니다.

  일반적으로 침대에 한정된 장기 요양, 사지 부동 혹은 무중력 등의 결과로써 골격근 위축, 근 긴장도 상실, 그리고 근력 장애 등이 유발되지만 5 에서 7 개월 동안 겨울 잠(hibernation)을 자는 동안 곰들의 체온은 정상보다 약 4°C 낮고, 맥박은 분당 40-50회의 정상 상태에서 8-12회로 떨어지고 또한 이들은 겨울 잠 동안 먹지도 마시지도 대소변도 보지 않을 뿐 만 아니라 감지될 수 있는 어떠한 움직임도 없음에도 불구하고 곰에서는 이와 같은 근육의 퇴행성 변화가 일어나지 않는다.

  실제로 2001년 Nature지에 의하면, 겨울잠을 잔 곰들은 130일 동안에 단지 23%만의 근력만을 잃었지만 사람의 경우에는 동일한 조건 하에서 같은 기간 동안 90%의 근력을 잃는 것으로 연구되었다.

 이처럼 곰의 겨울잠과 같은 극한적인 여건하에서의 생체 보호 현상은 겨울잠 동안 곰의 혈액, 담즙 등 체내에서 UDCA의 양이 현저히 증가하는 것과 연관이 되어있는 것으로 여겨진다. 왜냐하면 곰의 겨울잠과 활동기 간의 거의 유일한 괄목할만한 생리적 현상의 차이는 겨울잠 동안 담즙산들에서의 우루소데스옥시콜린산(UDCA)의 비율이 여름 동안 활동하는 곰들보다 현저히 높아 있음이 관찰 되었기 때문이다(31%versus 22.2%). 

  이처럼 UDCA는 곰의 오랜 겨울 잠 동안 물과 음식이 공급되지 않고 충분치 못한 산소가 공급되는 상태에서 생체 보호효과를 전반적으로 발휘할 뿐 만 아니라, gut atrophy, lithogenesis, 그리고 bacterial overgrowth를 억제 혹은 조절한다. 더욱이 UDCA는 5내지 7개월 동안의 겨울 잠 동안 놀랍게도 skeletal muscles 과 cardiac function을 유지케 한다. 그러므로 potent intracellular signaling molecules이 기도한 UDCA는 루게릭 병과 같은 운동성 퇴행성 신경질환, 심장질환, 뇌졸중, 퇴행성 망막 질환, 그리고 척추 손상의 치료에 필수적인 것으로 인식되고 있다.

  웅담의 주 성분인 UDCA의 과학적 개발은 1902년에 Hammarsten에 의해 북극곰의 담즙에서 처음으로 UDCA가 확인됨으로써 시작되었다. 그 후 1961년, Ichida는 UDCA가 만성 간염에 대한 치료 효능이 있음을 제안하였고 이때부터 많은 연구자와 의사들이 이 UDCA와 만성 간염 포함 다양한 간 질환의 관계에 비상한 관심을 갖기 시작하였다.

 그 후, 담즙울체에서 간 기능을 향상시키고, CDCA, DCA와 같은 소수성 담즙 염들에 의한 독성으로부터 간을 보호함이 밝혀 졌으며 Actigall, Ursofalk, Urso, Urso Forte, Deursil 이름으로 전세계적으로 사용되고 있다.

  세계 최초이자 유일하게 미국 FDA로부터 허가 받아 자가 면역질환(autoimmune disease)의 일종으로 세포자멸 작용(apoptosis)에 의해 점진적으로 간세포들이 죽어가는 치명적인 원발성담즙성간경변(PBC)환자의 치료제로 쓰이고 있으며 치료효과로는 소양증, 간기능 혈청 검사, 그리고 조직학적 관찰에서 뚜렷한 향상이 확인되었다. 또한, 간 조직 이식 없이 오래 생존할 수 있음 역시 확인되고 있다.

  UDCA는 치명적인 독성이 없을 뿐 만 아니라 개와 쥐에서의 LD50(실험동물 50%를 사망시키는 약품의 양)는 10g/kg 이상이며, Rat에서의 LD50 는 5g/kg 이상이고, 햄스터에서의 LD50 는 3.16 g/kg일 만큼 안전한 UDCA는 최근 원발성담즙성간경변이외에 담즙울체성 간질환인 원발성경화성담관염(PSC), 임신성 간내담즙울체 (ICP), 낭포성섬유증(CF)에 관련된 간질환, 소아과 간질환, 그리고 간이식 편 대 숙주질환 등의 질환들에 치료제로 유일하게 쓰이고 있다.

  이와 같은 UDCA의 치료 효과는 세포 및 세포 막 보호 작용, 소염 작용, 독성 담즙산 중화 작용, 항 산화 작용, 면역 조절 작용, 미토콘드리아 보호 작용, 그리고 세포자멸(apoptosis) 조절 작용 등에 의한 것으로 밝혀졌다. 또한 UDCA는 소염작용, 혈중 지방 감소 작용과 cholesterol 용해작용으로 인해 담석 용해제 및 담석 형성 예방제로도 전세계적으로 20년 이상 사용되고 있다. 

  이처럼 뛰어난 약리 및 치료작용을 갖는 담즙산인 UDCA는 전형적인 장-간 순환(enterohepatic circulation)하는 물질로써 담도계, 간 그리고 소장에 주로 분포되어 있으며 UDCA의 불용성(용해도; 4mg/l)으로 인해 아주 늦고, 불완전한 흡수 등으로 인해 경구로 투여된 UDCA의 70%에서 50%가 소, 대장에서 흡수되고 21-50%가 대변을 통하여 결정 상태의 UDCA로 배설되며, 치료에 필요한 높은 농도를 공급하기 위하여 경구 투여 UDCA 양을 증가시켜도 투여된 UDCA양에 비해 흡수율이 현저히 감소되기 때문에 치료에 필요한 UDCA를 효과적으로 신체 각 부위에 공급할 수 없는 치명적인 단점들을 가지고 있다.

 더욱이, 장-간 순환 중 대략 5%만의 담즙산 만이 전신 system인 혈액으로 이동하는 데 이때 UDCA는 담즙산의 2% 정도인 0.001% 만이 혈액으로 이송된다. 그러므로 정상인의 뇌, 말초 혈관, 안구 그리고 뇌 척수에서 UDCA는 검출 조차 되지 않는다. 

  이와 같은 극복할 수 없는 태생적인 UDCA의 생리작용으로 인해 웅담으로부터 분리, 합성된 지 80년이 지났지만 획기적으로 전반적인 세포 보호작용을 발휘하는 UDCA는 아직도 전세계적으로 간이 포함된 담도 계 질환들에 만 한정적으로 쓰이고 있다.

 이런 UDCA의 태생적인 생리학적 단점들을 극복하기 위하여 여러 관점에서 다양한 UDCA 유도체들이 합성되어 용해도와 흡수가 증가되고, 생체 내 변환은 억제되기도 하나 유익한 각종 생리학적 기능들은 없어지거나 억제되어 결국 치료 제로서의 가치를 상실하게 된다.

 아주 특이한 것은 다른 생체 활성물질과는 달리 아무리 사소한 UDCA 분자의 변경이라 할지라도 구조 변경된 UDCA는 세포내 수용체에 적응치 못하거나, 다른 독성 담즙산에 대한 대체 효과를 상실하므로 intact UDCA가 갖는 각종 생리학적 기능들의 일부 혹은 전부를 잃어버린다.

  그러므로 몇몇 담즙산 연구자들은 이러한 치명적인 난관을 극복하기 위한 유일한 방법으로 불용성의 UDCA대신 UDCA의 수용성 대사물인 TUDCA(tauroursodeoxycholic acid)를 사용한다.

 그러나 이 TUDCA(용해도; 225mg/l)는 UDCA보다 용해도가 높은 장점에 비해, 강한 친수성인 UDCA의 타우린 대사물이기에 세포막 통과가 어려운 문제 점, 강 산성(pH: 1이하)으로 인한 제형의 어려움, UDCA에 비해 고가, 그리고, 독성, 부작용 혹은 작용기전이 밝혀지지 않은 신물질 등의 이유로 제품화하기에는 많은 문제점이 있을 뿐 만 아니라 이를 제품화했을 지라도 UDCA에 비해 큰 장점이 없다.

  그렇기 때문에, 불용성, 장-간 순환, pH에 따른 물성 변화 그리고 낮은 흡수 등 치명적인 단점 등이 극복되어 혈액과 뇌에 치료에 필요한 충분한 고농도의 순수 UDCA를 공급, 유지할 수 있음으로써 인체내 어느 부위에서도 UDCA의 다양하고 뛰어난 약리 및 치료작용이 유감없이 발휘될 수 있을 뿐 만 아니라 특히 혈뇌장벽을 통과 뇌세포를 보호하여 뇌세포의 퇴행과 죽음을 억제할 수 있는 새로운 UDCA의 개발이 절실했다.

  UDCA와 이의 수용성 대사물인 TUDCA는 동물실험에서 신경 세포(neuron), 심근세포(cardiomyocytes), 그리고, 췌장 섬(pancreatic islet) β-세포 등에서 세포자멸(Apoptosis)에 의한 퇴행성 질환들에 획기적인 치료 효과를 보이고 있다. 예를 들면,

● Katare Gopalrao Rajesh(2005)등은 Rat에서 임시 UDCA 용액(40mg/kg)의 정맥 주사는 미토콘드리아 투과성 변이공의 개통 억제에 의해 순간적인 허혈로 인한 급성 저산소와 영양결핍으로부터 심근세포의 손상을 보호함은 물론 재 관류 후에 유발되는 심근경색 크기(infarct size)를 대조 군에 비해 47% 감소되었음을 확인하였다. 

● Oxana Lukivskaya(2004)등은 Alloxan으로 당뇨병을 유발시킨 Rat에 UDCA(위 내 삽관에 의해 UDCA 40 mg /kg 투입)를 투여한 결과 췌장 소도(pancreatic islets)에서 베타-세포(the β-/α-cell ratio)을 증가 시켰고 알파-세포 (α-cells)의 수는 감소시킴이 확인되었음은 UDCA는 인슐린을 분비하는 랑게르한스 세포를 보호함으로써 효과적인 항 당뇨병제로 작용함을 증명하였다. 

● Colak A(2008)등의 동물실험에서 척추를 손상시킨 시험동물(Rat)에 TUDCA (200 mg/kg intraperitoneal)를 투여하면 미토콘드리아 막의 안정화가 유발되고 cytochrome c 방출이 억제되어 이로 인해 caspase C 활성이 저하됨으로써 결국엔 세포자멸사를 억제케 됨으로 척추 손상에 의한 운동신경원과 신경교세포의 손상으로부터 이들을 보호함으로써 신경학적 기능이 현저히 향상됨이 확인되었다.

● Jeffrey H. Boatright등 (2006)은 동물실험에서 웅담 주성분 인 UDCA의 수용성 대사 산물인 TUDCA가 두 종류의 다른 망막퇴화 동물 모델 (LIRD mouse)의 빛 감지 세포에서 유발되는 세포사멸(apoptosis)을 크게 억제했을 뿐 만 아니라 이들 세포의 기능과 형태를 유지케 할 수 있음으로 망막 변성에 의한 각종 퇴행성 안질환을 치료할 수 있음을 확인 했다.

Keene CD(2001)등에 의해 UDCA의 수용성 대사물인 TUDCA는 미토콘드리아 막의 완전한 형태를 유지케 하고, 자유기의 생성을 억제하고, 연속되는 세포자멸에 의한 뇌세포의 죽음을 억제할 수 있음으로 3-Nitropropionic acid에 의해 발현된 헌팅톤씨병을 치료할 수 있을 뿐만 아니라, 신경계 손상을 보호할 수 있는 능력으로 인하여 급, 만성 퇴행성 뇌질환들을 치료할 수 있다는 획기적인 사실이 확인되었다.

● Wei-Ming Duan(2002)등에 의해 행해진 세포 이식실험에서 TUDCA로 처리된 도파민 생성 뉴런의 파킨슨씨병 동물모델의 뇌에 이식은 세포자멸에 의한 뉴런의 죽음을 크게 줄였으며 이식된 뉴런의 생존을 크게 높여 주었으므로 해서 이들 파킨슨씨병 동물모델의 행동이 현저히 향상되었음이 확인 되었다.

● Rodrigues CM등(2002, 2003)은 TUDCA는 세포자멸사의 중요한 과정을 억제 내지는 방해함으로써 장기간 계속되는 확실한 뇌세포 보호 작용이 있다. 그러므로, 허혈성과 출혈성 뇌졸중의 동물모델에서 현저한 치료 효과가 있음을 보였을 뿐 만 아니라, 공통적으로 미토콘드리아의 기능 이상을 보이고 있는 프리드리히형 실조증, 윌슨병, 유전성 강직성 대마비, 루게릭병, 알츠하이머병, 그리고 파킨슨병 등과 같은 급, 만성 퇴행성 뇌질환 치료에도 효과가 있을 수 있음을 확인 하였다.

그러나 불행하게도 UDCA는 불용성이고 체내에서 간-장만을 순환하는 생체물질이기 때문에 현재까지 이 순수 UDCA를 뇌조직 및 뇌척수액에 보낼 수 있는 방법이 없어 이 순수 UDCA를 사용한 동물 및 인체 시험 예가 없다.

  순수 UDCA 분자가 수용성 탄수화물과의 물리적인 작용에 의해 수용액에 녹아 있는 유스솔루션의 UDCA는 순수 UDCA 보다 20,000배 더 높은 수용성 (유스솔루션의 UDCA 용해도; 80g/l, 상품화된 UDCA 용해도; 4mg/l)을 가지며, 유스솔루션 내 UDCA는 어떤 pH에서도 용해되어 있는 상태로 존재하기 때문에 경구 투여시 위에서부터 흡수되기 시작하여 대장에서도 흡수가 이루어진다.

 특히 유스솔루션의 UDCA는 양쪽 친매성의 특성을 갖은 비이온성 분자(nonionic)가 수용액에 용해되어 있기 때문에 농도 차이에 의한 빠른 분산속도로 passive mechanism에 의해 gastro-intestine 전역에서 흡수가 일어난다. 그러므로 유스솔루션에 의한 UDCA의 흡수는 500mg의 UDCA를 함유하고 있는 유스솔루션을 경구투여 했을 경우 유스솔루션은 기존의 UDCA제형보다 7배 높은 Cmax. 와 기존 UDCA제형의 1/6의 Tmax. 를 보이는 데 이는 유스솔루션 경구 투여시 15분 만에 혈중 UDCA 양이 기존의 UDCA 제품보다 7배 이상의 양(20.4ug/ml)이 존재함을 말한다(기존의 UDCA제품; Cmax.: 2.9ug/ml, Tmax.; 83min).

  더욱 중요한 것은 거의 100년 동안 생리학적 현상으로 알려져 오는 담즙산의 腸-肝 순환(Enterohepatic circulation)으로 인하여 극히 낮은 혈중 농도를 유지하는 생체물질인 UDCA의 혈중 농도를 획기적으로 증가시킨 유스솔루션은 장-간 순환의 UDCA를 전신순환 (systemic circulation)의 UDCA로 전환시킴으로써 혈액을 통해 뇌와 뇌척수액을 포함한 인체 내 각 조직에 치료에 필요한 충분한 양의 순수 UDCA를 공급할 수 있는 유일한 UDCA-제형이다. 

  최근 미네소타의대에서의 동물실험에 의하면 수용성인 TUDCA 500mg을 정맥 주사하면 뇌 조직에서 단지 0.82nmol에서 1.22nmol/g정도의 UDCA만이 검출되었을 뿐이고, 에모리 의대의 동물실험에서도 500mg의 TUDCA를 주사했을 경우 뇌조직에서 검출된 TUDCA양 또한 미네소타의대 결과와 마찬가지로 0.06 nmol/g의 TUDCA가 검출 되었다.

 이처럼 친수성 담즙산인 TUDCA는 정맥주사이든 혹은 피하주사이든 투여경로에 따른 뇌 조직에서의 담즙산의 검출 양에 큰 차이가 없었을 뿐 만 아니라 극히 일부만이 Blood Brain Barrier(BBB)를 통과할 수 있음을 보여 주었다.

   이에 비해, 400mg의 순수 UDCA를 함유한 Yoo's solution을 Rat에 정맥 주사하면 TUDCA 500mg을 투여한 것보다도 약 14배 이상인 103.6nmol/g이 검출되었다. 이와 같이 유스솔루션의 순수 UDCA는 TUDCA와는 달리 자유롭게 BBB(Blood Brain Barrier)를 통과하여 뇌에서 UDCA가 소유한 모든 약리작용과 치료작용을 충분히 발휘할 수 있다.

 더욱이, 유스솔루션의 경구투여 후 유스솔루션의 UDCA가 혈액-뇌척수액 장벽(blood-cerebrospinal fluid barrier)을 통과하여 뇌척수액에서 전 뇌 조직에 순수 UDCA를 공급할 수 있는지를 확인하고 져 환자들의 뇌척수액에서 UDCA를 검사한 결과 평균 1.1uM의 UDCA가 뇌척수액에서 검출되었다.

  아주대 의대 김승업 교수 등의 연구에 의하면 1,000 mg/L까지의 UDCA를 함유한 유스솔루션은 지각 뉴런(hybrid sensory neuron cell line)에 무독함이 확인 되었으며, 또한 유스솔루션은 과산화수소 같은 강력한 산화제로부터 뉴런을 보호하는 항산화제임이 증명되었다, 또한 cisplatin 실험을 통하여 유스솔루션은 down regulation of p53 signaling pathway에 기초한 세포자멸(apoptosis)의 억제에 의해 뉴런의 보호작용이 있음이 확인 되었다.

  서울대 의대 노재규 교수팀에 의한 허혈성 뇌졸중 동물 모델(Rat)을 사용한 유스솔루션의 뇌졸중 치료효과 실험에서 재관류 2일째 UDCA 100mg을 함유한 유스솔루션 정맥 투여 군의 뇌경색 부피는 대조 군에 비해 54.4% 감소가 관찰되었으며, 7일째에는 대조군에 비해 70% 감소가 관측되었다.

 또한 재관류 2일째 유스솔루션 투여군의 Rotarod performance 실험에서 뇌허혈 유발전 실험결과의 80%에 도달한 데 비해 대조군의 Rotarod performance에서는 단지 뇌허혈 유발전 실험결과의 40%에 불과했다.

 유스솔루션 투여군의TUNEL-positive cells within the penumbra의 수는 대조군의 25%에 불과하고, caspase activity는 대조군의 33%에 불과했다. 이 동물시험에서 유스솔루션은 허혈성 뇌졸중에 의한 apoptosis를 효과적으로 억제함으로써 뉴런의 손상을 최소화함으로써 신체 기능의 회복은 물론 치료 효과가 있음이 증명되었다.

  서울대 의대 이광우 교수팀의 연구에 의해 ALS질환 세포 모델(A4V, G93A)에서 유스솔루션의 처리로 A4V세포군과 G93A 세포군에서 획기적인 세포증식이 있음이 확인되었다. 이처럼 Yoo's solution은 이들 ALS 질환세포들에 독성이 없을 뿐 만 아니라 이들을 보호하여 세포증식을 야기시키는 등 강력한 Yoo's solution의 운동신경세포 보호효과가 확인되었다.

 정상세포, A4V, G93A들에 ALS 발병 요인이며 강산화제인 nitric oxide를 발생시키는 S-nitrosogluathione (GSNO)로 처리하자 세포자멸사(apoptosis)가 유발되어 정상세포에서보다 ALS질환 세포(A4V, G93A)에서 세포생존율이 현저히 감소하였지만 Yoo's solution으로 처리한 결과 ALS질환 세포(A4V, G93A)에서 생존율이 현저히 증가하였으므로 운동신경세포자멸(apoptosis)과정에서 Yoo's solution의 세포자멸사 억제효과가 있음이 확인되었다.

  70일 령의 ALS 질환 동물 모델(마우스)에 240mg/kg의 UDCA를 함유한 유스솔루션을 주 2회 경구투여 한 후 생존일을 측정한 결과 대조군의 134.8일 수명에 비해 유스솔루션 투여군에서는 146.6일로 9%의 증가를 보였다. 또한 유스솔루션 투여와 함께 ALS 질환 모델 동물의 운동성 변화를 관찰하기 위해서 주 1회 rotarod test를 시행한 결과 16주(p=0.01), 17주(p=0.001), 18주(p=0.01), 19주(p=0.001), 20주(p=0.043)에서 유스솔루션 투여군의 운동성이 현저하게 증가하였다. 유스솔루션의 투여가 시작된 70일령은 ALS 질환 동물 모델인 마우스의 세포 내에서 병리적인 변화가 본격적으로 시작되는 시기로 흔히 질환의 발병시기로 알려져 있다. 70일 이 후의 투여에서도 질환 동물의 생존일과 운동성이 증가하였다는 것은 유스솔루션이 ALS 발병이 이미 진행된 환자에서도 치료제로써 사용될 수 있다는 것을 의미한다.

  UDCA와 이의 수용성 대사물인 TUDCA는 퇴행성 질환인 심근경색증 (Acute Myocardial Infarction) 척수손상(spinal cord injury), 망막의 황반변성(Macular Degeneration of Retina), 당뇨병(Diabetes Mellitus), 파킨슨병(Parkinson disease), 헌팅톤병(Huntington disease), 뇌졸중(stroke), 루게릭병(ALS)등의 동물시험에서 이들 질환들의 퇴행성 진행에서 공통의 주요인인 apoptosis를 현저히 억제하는 등 뉴런 보호 능력을 발휘하여 질환들의 진행을 지연시키거나 운동성을 회복시키는 치료 효과를 보였다. 

  세계적으로 30 만 명 이상의 환자가 있고 국내에도 1,200명 정도의 환자수를 갖는 Amyotrophic lateral sclerosis(ALS 혹은 루게릭 병)은 오늘 날까지 전혀 치료제가 개발되어 있지 않기 때문에 이 질환에로의 진단은 환자나 가족에게 사형선고이며 불치의 퇴행성 뇌 질환의 일종으로 대표적인 희귀질환 이다.

 이 불치의 퇴행성 뇌 질환은 뇌, 뇌 줄기 그리고 척수의 운동 신경원이 죽어감으로써 각종 근육조직이 점차적으로 그러나 빠르게 마비됨으로써 숨쉬기, 말하기, 먹기, 움직임 등에 큰 장애와 호홉 곤란으로 결국엔 진단 받은 지 18개월 만에 환자의 50%가 사망한다. 일반적으로는 5년 이내에 약 80%의 환자가 사망하며 오직 10%만이 10년 가량을 생존해 있는 것으로 알려져 있다.

  그러나 우리나라 경우 환자들이 처음 증상이 발생하면 대개 종합병원을 먼저 방문하였으나 한방이나 기타 민간요법을 찾는 경우도 19.3%나 되었으며 병원 방문 시에는 신경과를 먼저 방문하는 경우가 가장 많았지만 신경외과(25.3%)와 정형외과(20.5%)를 방문하는 경우도 상당수에 달했으며, 이비인후과를 처음 방문한 경우도 8.4%였다. 그러므로 증상 발생 후 신경과 진료까지 걸린 시간은 평균 10개월이었다.

 이러한 국내적 환경으로 인해 국내 ALS환자의 진단부터 사망 일까지 생존 일은 국제적으로 알려져 있는 생존기간보다도 상당히 짧은 것으로 밝혀졌다. 또한 국내에는 약 1,200명 가량이 있는 것으로 추정되지만 한국 ALS 협회, 각 병원, 그리고 관계기관에서 환자 상황의 파악이 미비하여 이를 근거로 임상시험에 필요한 큰 규모의 피험자 모집은 불가능하다.

더욱이, 임상기간(8 개월) 중 어느 한 군 만이 임상 약을 복용하게 되거나. 임상기간이 길거나, 많은 환자를 필요로 하거나, 임상시험을 위한 번거로운 검사 혹은 복잡한 절차, 그리고 자주 임상 장소(병원)를 방문하여야 한다면 이 병의 치료제 개발을 위한 임상 시험은 거의 불가능한 것으로 알려져 있다.  

  그러므로, 우리는 여러 환경 요인들이 동일한 환자가 주약과 위약을 복용함으로써 위약과 주약의 임상학적 차이를 평가할 수 있는 임상시험의 한 종류로 Sensitivity는 높고 variability는 작아서 임상적 차이를 감지하는데 필요한 환자의 수가 작아도 되며, 임상 기간이 짧아도 되는, 또한 neurodegenerative diseases와 같은 만성질환의 임상시험에 쓰이는 교차임상시험(Crossover trial)을 다양한 시험 약의 치료효과를 검정하기 위해 행한 세계각국의 임상시험 예를 바탕으로 하여 우리도 이 교차임상시험 방법을 채택했다. 총 국내 총 추정 환자수의 6.67%에 해당하는 상당한 규모인 80명의 피험자를 대상으로 임상시험을 서울대 의대 병원에서만 진행했다. 

  ALS질환에서 가장 많이 사용되는 병 진행 및 임상 상태에 관한 종합지수(composite index)인 Total AALS score의 기울기(Slope) 변화의 차이를 본 임상시험에서는 일차 유효성 평가 결과(primary outcome)로 정했다.

 더욱이 AALS scale과 그 변화(기울기)를 기초로 ALS질환의 자연적인 진행과 임상상태 등이 잘 파악되어 있는 충분한 규모의 데이터가 있으므로 적은 수의 피험자들로부터 얻어진 측정치로 병의 진행상황과 임상적 상태를 파악하는데 아주 유용하다.

 AALS는 ALS 환자의 병의 진행과 임상적 상태에 대해 전문의들에 의해 검사되어 얻어진 환자 개개인들의 subscore들을 취합하여 환자들의 질환의 진행과 임상적 상태를 정량적으로 평가할 수 있는 방법이다. AALS는 운동기능과 호홉기능으로 분류하여 이들 각각에 대한 평가를 기초로 하고 그리고, 이에 대한 정량적인 요소와 기능적 요소 모두에 대한 평가를 포함한다.

 이 AALS는 6(정상)에서 30-36(완전 기능 상실)로 분류된 5개의 subscores로 이루어 져 있다. 이 subscores는 (I) 근력(muscle strength); 6-36 점, (II) 구기능(bulbar function); 6-30 점, (III) 호홉기능(respiratory function); 6-30 점, (IV) 하지 근기능(leg function); 6-35 점, and (V)상지 근기능(arm function); 6-33 점 등에 대한 정량적 측정치이다. 정상인 경우는 total score of AALS가 30 점이며, 164점인 경우는 최악의 기능 장애를 의미한다.

  본 임상시험은 8개월간의 무작위, 위약대조, 이중맹검, 교차임상시험으로 근위축성측삭경화증환자를 대상으로 실시한 치료적 확증 임상시험(제3상)이다. 이 임상시험에 의한 유효성 및 안정성 검증은 임상시험 계획서의 Inclusion, Exclusion criteria를 만족시킨 피험자를 대상으로 하였다. 본 연구에서 고려하는 일차적인 효과 평가 변수는 AALS score이고, 이차적인 효과 변수는 ALSFRS-R 그리고 FVC%로 구성되어 있으며, 통계 방법은 본 임상시험의 임상계획서에 따라 우선적으로 임상시험 계획서의 Inclusion, Exclusion criteria를 만족시킨 피험자를 대상으로 PP분석을 하였다.

 그러나 희귀질병인 ALS 질병의 특성과 질병의 위중도, 그리고 측정 방법으로 인하여 모든 대상자들이 모든 유효성 측정을 완료하는 경우가 쉽지 않았으므로 유효성 평가를 위한 대상자 선정에서 제기되는 문제점들에 대해 전부를 임상시험 위반으로 정의하는 엄격한 방법보다 사용할 수 있는 최대한 자료를 이용하여 Intention-to-treat (ITT) 분석을 시행한 것은 엄격한 규정에 따른 적은 수의 피험자들을 대상으로 한 PP분석에 의한 통계적 오류를 최소화 하기 위해서다. 

  일차 유효성 평가 결과의 검증에서 평가하기 위한 변수는 Appel ALS (AALS) total score의 한 달간의 변화량(기울기)이고. 유스솔루션 투여군과 위약 투여군과의 기울기의 차이가 본 임상시험의 일차 유효성 평가 결과다. 본 임상시험 계획서에 따른 PP집단에서의 개월당 변화 정도인 기울기로 환산할 경우 보정 기울기는 시험군에서는 2.24±0.34 point/month로 진행되고 있음이 나타났으며, 위약군에서는 3.88±0.34 point/month로 두군간에 유의한 차이(p=0.0046)가 나타났다,

 이 결과는 위약대비 유스솔루션의 효과가 ALS질환의 진행에 극명하게 나타남을 보여주고 있으며, 그 정도는 유스솔루션 투여시 위약 투여시 질환의 악화 속도보다 42% 더 천천히 진행되는 것으로 나타났다.

  또한 ITT 집단에서 개월당 변화 정도인 보정 기울기는 시험 군에서는 2.30±0.41 point/month로 나타났으며, 위약군에서는 3.47±0.30 point/month로 두군간의 유의한 차이 (p=0.0368)가 나타났음은, 유스솔루션의 ALS 질환에 대한 치료 효과가 ALS 질환 악화 정도에 있어서 위약투여시의 질환 진행 속도보다 34% 더 천천히 진행되는 것으로 나타남을 의미한다. 

  이차 유효성 평가 결과(secondary outcome)인 군간의 AALS total score의 3개월 간의 변화량 차이, 각군의 AALS total score가 20점이 되는 시간에서 Yoo's solution군과 위약군의 차이가 통계학적으로 유의함이 검증되었다.

또 다른 이차 유효성 평가 결과인 ALSFRS-R의 기울기 및 ALSFRS total score의 3개월 간격의 변화량도 유스솔루션을 투여 받은 피험자군이 위약군에 비해 Per-protocol (PP)군간에 상대적으로 각각 46.7%, 34.5% 정도 느리게 악화되었고, FVC%의 두 군간의 기울기 차이 검정에서 유스솔루션군이 위약군보다도 59.4%정도 느리게 악화되었다. 그러나 이 큰 차이는 피험자간의 큰 차이를 상쇄할 수 있는 유효한 피험자 부족으로 유의한 차이를 보이지 못했다.

  이처럼 본 임상시험 결과로써 ALS에 대한 유스솔루션의 치료효과는 질환의 진행을 억제하고, 임상적 상태를 개선시킴으로써 환자들의 생명이 연장되었고, 삶의 질의 향상되었다. 또한 식품의약품안정청(의약품안전과-7316)으로부터 임상시험용 의약품 유스솔루션을 근위축성 측삭경화증 환자 8명에게 응급 사용토록 허가받아 당해 년 4월 24일부터 복용을 시작해 당해 년도 10월 말까지 복용케 했다. 유스솔루션의 복용에 따라 일부 환자들은 근육 떨림이 없어지고, 팔다리 근육에 탄력이 생기고, 고개를 세울 수 있게 되고, 입을 벌릴 수 있는 등과 같이 퇴화된 신체기능 일부의 회복이 나타났으며 또한 수년 동안 지속돼온 변비와 수면장애 등에 의한 고통 등이 현저히 개선되었다. 유스솔루션 복용이 끝난 후 몇 개월 후에는 개선되었던 신체적 기능과 삶의 질이 시간이 지날수록 점점 악화되고 있음이 확인되고 있다.

  유스솔루션(UDCA 25g/l)은 고농도의 UDCA를 함유한 75% 수용성 전분 시럽이기 때문에 몇몇의 피험자들이 위장장애를 호소하였을 뿐, 치료제로 시판되고 있는 UDCA정제와 별 차이 없이 피험자들이 잘 견뎠으며 고농도의 UDCA를 함유한 유스솔루션에서만 발현되는 신경계 질환을 포함한 특별한 부작용은 없었다.

Historic patients에서는 진단일로부터 18개월간의 생존율이 단지 50%임에 비해 유스솔루션 복용환자의 18개월간의 생존율은 95.08%다. 또한, 사망률은 50%인데 비해 유스솔루션 복용환자는 단지 4.92%이고 2005년 3월 이후 유스솔루션을 3개월 복용한 환자들은 2007년 7월 현재 피험자들의 평균 생존기간은 31.4개월이며 임상기간 중 사망한 환자는 단 한 명도 없었고 총체적인 임상기간(2005.03부터 2007.07; 총 28개월)동안 사망한 피험자는 5명, 8.2% 였다.

  희망이 보입니다. 제가 보고 있는 이 희망을 루게릭병을 앓고 있는 환자, 가족 모두 함께 보고 느낄 수 있도록 그 어느 분에게 간절히 기원하고 있습니다.

2008년 10월 3일