Nitroglycerin and Nitric Oxide — 2015 NEJM 논문!!

[문형철]

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Nitroglycerin and Nitric Oxide — A Rondo of Themes in Cardiovascular Therapeutics

Authors: Benjamin S. Steinhorn, S.B., Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D., and Thomas Michel, M.D., Ph.D.Author Info & Affiliations

Published July 16, 2015

N Engl J Med 2015;373:277-280

DOI: 10.1056/NEJMsr1503311

VOL. 373 NO. 3

Copyright © 2015

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The rondo is a musical form in which a single recurrent theme alternates with different melodic motifs that are each distinct from one another. The recurrent theme is typically repeated multiple times, providing both the overall unity for the musical movement and a familiar musical destination to which the piece returns after the presentation of distinct interspersed themes. The parallels between the rondo form and the cyclic temporal pattern of experimental therapeutics are uncanny. Clinical observation is a recurring theme in drug development, in which the effects of treatment observed in patients may suggest novel therapeutic indications (or unanticipated side effects) that lead to the identification of new molecular targets and pathways. These observations in patients are typically interspersed with increasingly sophisticated analyses in novel experimental models, yielding a kind of “drug-development rondo.” The rondo being reviewed in this article takes place in the key of E — for endothelium. The drug in question is nitroglycerin, and its major active principal is nitric oxide, a gaseous molecule made in the vascular endothelium (and in other tissues) that is essential for vascular homeostasis.

론도는 하나의 반복되는 주제가

서로 다른 멜로디 모티프와 번갈아 가며 나타나는 음악 형식입니다.

반복 주제는

일반적으로 여러 번 반복되어 음악적 움직임에 전체적인 통일성을 부여하고,

산재되어 있는 뚜렷한 주제가 제시된 후

곡이 돌아오는 친숙한 음악적 목적지를 제공합니다.

론도 형식과 실험적 치료법의 주기적 시간 패턴 사이의 유사점은 기묘합니다.

임상 관찰은

신약 개발에서 반복되는 주제로,

환자에서 관찰된 치료 효과가 새로운 치료 적응증(또는 예상치 못한 부작용)을 제시하여

새로운 분자 표적과 경로를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.

환자에서 관찰된 이러한 결과는

일반적으로 새로운 실험 모델에서 점점 더 정교한 분석과 함께 산재되어

일종의 “약물 개발 론도”를 형성합니다.

drug-development rondo

이 글에서 검토하고 있는 론도는

내피의 E라는 열쇠에서 이루어집니다.

문제의 약물은

니트로글리세린이며,

주요 활성 주성분은 혈관 내피(및 다른 조직)에서 만들어지는 기체 분자로서

혈관 항상성 유지에 필수적인 산화질소(nitric oxide)입니다.

The opening theme of our drug-development rondo can be traced back at least to the year 1768, when William Heberden coined the term “angina pectoris” and then published an evocative description of the symptoms of angina, which concluded with this discouraging admission: “With respect to the treatment of this complaint, I have little or nothing to advance.” Just 6 years later, the English chemist and theologian Joseph Priestley discovered nitric oxide. However, these two coincidental discoveries would remain isolated, and a century would pass before nitroglycerin and related organic nitrate drugs would be applied to the effective treatment of angina. Yet another century would go by before the connections among nitric oxide, nitroglycerin, and angina pectoris were revealed — both in the laboratory and in the clinic. Discoveries with regard to the physical properties of gases moved forward apace, while the clinical characteristics of angina pectoris were being systematically explored, with no notion that these seemingly distinct spheres of inquiry would ever intersect.

약물 개발 론도의 첫 주제는

적어도 1768년 윌리엄 헤버든이 '협심증'이라는 용어를 만든 후

협심증 증상에 대한 연상적인 설명을 발표하면서

다음과 같은 낙담적인 말로 결론을 맺은 것으로 거슬러 올라갈 수 있습니다:

“이 불만 사항의 치료와 관련하여 저는 더 이상 진전할 수 있는 것이 거의 없습니다.”

그로부터 불과 6년 후,

영국의 화학자이자 신학자인 조셉 프리스틀리는

산화질소를 발견했습니다.

그러나

이 두 가지 우연한 발견은 고립된 채로 남아 있었고,

니트로글리세린과 관련 유기 질산염 약물이 협심증의 효과적인 치료에 적용되기까지는

한 세기가 지나야 했습니다.

산화질소, 니트로글리세린, 협심증 사이의 연관성이

실험실과 임상에서 모두 밝혀지기까지는

또 한 세기가 더 지나야 했습니다.

가스의 물리적 특성에 관한 발견은 빠르게 진전되었고,

협심증의 임상적 특성은 체계적으로 탐구되었지만,

겉보기에 별개의 영역으로 보이는 이 세 가지가 서로 교차할 것이라는 생각은 전혀 하지 못했습니다.

The next new theme has its origins in organic chemistry. In 1846, the Italian chemist Ascanio Sobrero became the first person to synthesize nitroglycerin, the explosive properties of which were immediately appreciated. Like most good chemists of this bygone era, Sobrero then tasted his newly synthesized compound and noted the profound headache that ensued, a phenomenon quickly attributed to cerebral vasodilation. This simple clinical observation — that nitroglycerin dilates the vasculature — sparked a century-long dialogue between clinical pharmacologists and basic vascular physiologists, a dialogue that enabled many of the discoveries that are essential to our current understanding of the biologic functions of nitric oxide. This basic scientific advance led quickly to a return to the theme of clinical observation, and within just two decades of Sobrero’s discovery, the vasodilatory effects of nitroglycerin and the related compound amyl nitrate were exploited for therapeutic effect. By the 1860s, the British pharmacologists and physicians

다음 새로운 주제는 유기 화학에서 그 기원을 찾을 수 있습니다.

1846년

이탈리아의 화학자 아스카니오 소브레로는

니트로글리세린을 최초로 합성한 사람이 되었고,

그 폭발적인 성질은 즉시 주목받았습니다.

그 시대의 대부분의 훌륭한 화학자들과 마찬가지로 소브레로는

새로 합성한 화합물을 맛본 후 극심한 두통을 느꼈고,

이 현상은 뇌 혈관 확장에 기인하는 것으로 빠르게 밝혀졌습니다.

니트로글리세린이 혈관을 확장한다는

이 간단한 임상 관찰은 임상 약리학자와 기초 혈관 생리학자 사이에 한 세기에 걸친 대화를 촉발시켰고,

이 대화는 산화질소의 생물학적 기능에 대한 현재의 이해에 필수적인 많은 발견을 가능하게 했습니다.

이러한 기초 과학의 발전은 곧 임상 관찰이라는 주제로 돌아왔고,

소브레로가 발견한 지 불과 20년 만에

니트로글리세린과 관련 화합물인

아밀 질산염의 혈관 확장 효과가 치료 효과에 활용되기 시작했습니다.

amyl 아질산염은 질산염 의약품과 관련이 있으며 협심증 발작의 통증을 완화하기 위해 흡입으로 사용됩니다. 혈관을 이완시키고 심장에 혈액과 산소 공급을 증가시키면서 심장의 업무량을 줄이는 방식으로 작용합니다. amyl 아밀산염은 의사의 판단에 따라 다른 질환에도 사용할 수 있습니다. 이 약은 보호 천으로 덮인 유리 캡슐에 들어 있습니다. 천으로 덮여 있어 손가락을 베지 않고도 유리 캡슐을 손가락 사이로 부술 수 있습니다. 길거리에서는 이 약과 이와 유사한 약을 “포퍼”라고 부르기도 합니다. 일부 사람들은 “하이”를 유발하거나 성관계를 개선하기 위해 사용했습니다. 이런 식으로 사용하는 것은 권장하지 않습니다. 아질산아밀산염을 너무 많이 흡입하면 심각한 해로운 영향을 미칠 수 있습니다.

T. Lauder Brunton and William Murrell were using nitrate compounds to treat patients with angina and hypertension, and use of the drugs quickly became widespread.1 Indeed, the industrialist (and later philanthropist) Alfred Nobel had debilitating symptoms of angina pectoris that were ameliorated by nitroglycerin. Nobel had made his fortune after inventing a nitroglycerin detonator that permitted control of this highly explosive compound and facilitated the use of nitroglycerin in munitions. Nobel observed that his use of nitroglycerin to treat his own symptoms of angina reflected an “irony of fate.” The huge gulf between the destructive potential of nitroglycerin and its therapeutic applications provides an extreme example of what has now become known in the pharmaceutical industry as “off-target” chemical properties.

1860년대에 영국의 약리학자이자 의사인

T. 로더 브런튼과 윌리엄 머렐은 협심증과 고혈압 환자를 치료하기 위해

질산염 화합물 nitrate compounds 을 사용했고,

이 약물의 사용은 빠르게 확산되었습니다.1

실제로 산업가이자 자선가였던 알프레드 노벨은

협심증으로 쇠약해지는 증상이 있었는데

니트로글리세린으로 개선되어 부자가 되었습니다.

노벨은 이 폭발성이 강한 화합물을 제어하고

군수품에 니트로글리세린을 쉽게 사용할 수 있는 니트로글리세린 기폭장치를 발명하여 부를 쌓았습니다.

노벨은 자신의 협심증 증상을 치료하기 위해

니트로글리세린을 사용한 것이

“운명의 아이러니 irony of fate ”를 반영한다고 생각했습니다.

니트로글리세린의 파괴적인 잠재력과 치료 용도 사이의 엄청난 간극은

현재 제약 업계에서 “표적을 벗어난” 화학적 특성으로 알려진 것의

극단적인 예를 보여줍니다.

The next thematic development involved a return to the laboratory, this time in an attempt to understand how nitroglycerin exerts its effect on blood vessels. During the first half of the 20th century, prompted by the notion that nitroglycerin might mimic an endogenous molecule, pharmacologists devoted considerable effort to the characterization of the physiological responses of various tissues to nitrates.2 They found that nitroglycerin and related chemicals not only promoted the relaxation of vascular tissues but also exerted a relaxing effect on tracheal and gastrointestinal smooth-muscle tissues. Indeed, it seemed as if physiologists could relax virtually any smooth-muscle–bearing tissue simply by pouring on the nitroglycerin. Inspired by these laboratory observations, pharmacologists expanded the clinical applications of nitrates beyond angina to the treatment of reactive airway disease and gastrointestinal sphincter spasms. As nitrates entered more widespread clinical use, a second important clinical phenomenon was observed: patients who received long-term treatment with nitrates began to show tolerance for the drug, requiring larger doses over time to achieve the same therapeutic effect. In addition, there was anecdotal evidence that people who worked with dynamite, which involved handling nitroglycerin during the workweek, were having “Sunday heart attacks.” During the weekend, when workers were not exposed to nitroglycerin, some had rebound arterial vasoconstriction, leading to myocardial infarction. These clinical observations were reminiscent of those regarding drugs such as opiates, which activate physiological signaling systems, and suggested that somehow nitroglycerin was also mimicking the action of an as yet unknown endogenous biomolecule. It was time to return to the bench.

다음 주제 개발은 실험실로 돌아가

니트로글리세린이 혈관에 미치는 영향을 이해하려는 시도였습니다.

20세기 전반기에 니트로글리세린이

내인성 분자를 모방할 수 있다는 생각에 자극을 받은 약리학자들은

질산염에 대한 다양한 조직의 생리적 반응을 특성화하는 데 상당한 노력을 기울였습니다.2

그들은

니트로글리세린과 관련 화학 물질이

혈관 조직의 이완을 촉진할 뿐만 아니라

기관과 위장 평활근 조직에도 이완 효과를 발휘한다는 사실을 발견했습니다.

실제로 생리학자들은

니트로글리세린을 뿌리는 것만으로도

거의 모든 평활근 조직을 이완시킬 수 있는 것처럼 보였습니다.

이러한 실험실 관찰에서 영감을 얻은 약리학자들은

질산염의 임상 적용 범위를 협심증을 넘어

반응성 기도 질환과 위장관 괄약근 경련 치료로 확대했습니다.

질산염이 더 널리 임상적으로 사용됨에 따라

두 번째 중요한 임상 현상이 관찰되었습니다.

질산염으로 장기간 치료를 받은 환자가

약물에 대한 내성을 보이기 시작하여

동일한 치료 효과를 얻기 위해 시간이 지남에 따라

더 많은 용량이 필요하게 되었습니다.

또한

주중에 니트로글리세린을 취급하는 다이너마이트로 작업하는 사람들이

“일요일 심장 마비”를 겪었다는 일화적인 증거도 있었습니다.

Sunday heart attacks.

주말 동안

니트로글리세린에 노출되지 않은 근로자들 중 일부는

동맥 혈관 수축이 반동적으로 일어나 심근경색으로 이어졌습니다.

이러한 임상 관찰은

생리적 신호 체계를 활성화하는 아편과 같은 약물을 연상시키는 것으로,

니트로글리세린도 아직 알려지지 않은 내인성 생체 분자의 작용을 모방하고 있음을 시사했습니다.

이제 벤치로 돌아가야 할 때였습니다.

A century would pass between the first use of nitroglycerin in the treatment of angina pectoris and the discovery of the endogenous vascular signaling system that was the molecular target of this treatment. In 1977, Ferid Murad demonstrated that nitroglycerin and related compounds were in fact prodrugs and that the biologically active molecule released from these compounds was the free-radical gas nitric oxide. Furthermore, Murad and colleagues discovered that the relaxing effect nitric oxide had on vascular smooth muscle was mediated by enzymatic machinery analogous to the recently discovered beta-adrenergic receptor signaling cascade. The difference was that nitroglycerin treatment promoted an increase in the second messenger molecule cyclic guanosine monophosphate (cGMP), in contrast with the increase in the similar but distinct messenger molecule cyclic adenosine monophosphate, which had been previously observed after beta-adrenergic stimulation. Murad’s elucidation of the central role nitric oxide played in the vasodilatory effects of nitrates provided a basic scientific explanation for a long-standing clinical question in pharmacology, but it also raised the question of whether nitric oxide might also have a role in normal vascular physiologic processes. It seemed highly unlikely that nature would engineer such an elegant signaling cascade only for the purpose of its activation by a drug that would not be discovered until the 19th century.

Just a few years after Murad discovered the vasodilatory effect of nitric oxide, Robert Furchgott made the serendipitous observation that intact blood vessels would relax in response to acetylcholine only if they possessed an intact endothelial lining.

협심증 치료에 니트로글리세린이 처음 사용된 후

이 치료의 분자 표적이 되는 내인성 혈관 신호 체계가 발견되기까지

한 세기가 지났습니다.

1977년

페리드 무라드는

니트로글리세린과 관련 화합물이 실제로 전구 약물이며,

이 화합물에서 방출되는 생물학적 활성 분자가

활성 산소 기체인 산화질소라는 사실을 입증했습니다.

또한 Murad와 동료들은

산화질소가 혈관 평활근에 미치는 이완 효과가

최근에 발견된 베타 아드레날린 수용체 신호 전달 캐스케이드와 유사한

효소 메커니즘에 의해 매개된다는 사실을 발견했습니다.

차이점은

니트로글리세린 처리는

베타 아드레날린 자극 후 이전에 관찰되었던 유사하지만

뚜렷한 전달 물질인 사이클릭 아데노신 모노포스페이트의 증가와 달리

두 번째 전달 물질인 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 증가를 촉진한다는 점입니다.

질산염의 혈관 확장 효과에서 산화질소가 하는 중심적인 역할에 대한 Murad의 해명은

약리학의 오랜 임상적 질문에 대한 기본적인 과학적 설명을 제공했지만,

산화질소가 정상적인 혈관 생리 과정에서도 역할을 할 수 있는지에 대한 의문도 제기했습니다.

19세기까지 발견되지 않았던 약물에 의한 활성화만을 목적으로 자연이

이러한 우아한 신호 전달 체계를 설계했을 가능성은

거의 없어 보였습니다.

Furchgott’s observation led to his proposal that the endothelium produced an unknown substance that induced relaxation of the underlying smooth muscle, and he called the substance endothelium-derived relaxing factor (EDRF). Soon after Furchgott made this observation, the field returned to the rondo of clinical observation, as the connection was made between EDRF and human disease: coronary atherosclerosis. Normal human coronary arteries dilate in response to acetylcholine (as Furchgott had shown in ex vivo arterial preparations), but, paradoxically, atherosclerotic vessels constrict.3 The discovery of a connection between coronary atherosclerosis and abnormal vasomotion fueled the already feverish hunt for the identity of EDRF. In 1987, Salvador Moncada and Louis Ignarro independently discovered that EDRF was in fact nitric oxide — the same molecule that had been unwittingly exploited as a therapeutic agent during the previous century. Given the realization that the endothelium could synthesize the nitric oxide, scientists in the subsequent decade witnessed the discovery of the enzymatic machinery responsible for its in vivo synthesis. The endothelial isoform of nitric oxide synthase was discovered and cloned in 1992. Thus, there was now a complete physiological context for the function of the archetypal drug nitroglycerin and related organic nitrate vasodilators. Nitroglycerin and its relatives are metabolized to yield nitric oxide, an endogenous endothelium-derived molecule that is normally synthesized in the vascular wall by endothelial nitric oxide synthase and is a critical determinant of vascular tone. The discovery of endothelial nitric oxide synthase in other tissues,4 notably cardiac myocytes,5 helped to establish broad physiological roles for endothelial nitric oxide synthase and nitric oxide that extended well beyond the vascular wall. With its importance in physiology now established, nitric oxide was named “Molecule of the Year” by the journal Science in 1992,6 and shortly thereafter, endogenous enzymatic pathways that convert nitroglycerin to nitric oxide were elucidated.7 For their seminal work “concerning nitric oxide as a signaling molecule in the cardiovascular system,” Furchgott, Ignarro, and Murad were awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1998.

Murad가 산화질소의 혈관 확장 효과를 발견한 지 불과 몇 년 후,

로버트 퍼흐고트는

온전한 혈관이 내피 내벽이 온전한 경우에만

아세틸콜린에 반응하여 이완된다는 우연한 관찰을 했습니다.

퍼흐고트의 관찰은

내피가 기저 평활근의 이완을 유도하는 미지의 물질을 생성한다는 제안으로 이어졌고,

그는 이 물질을 내피 유래 이완 인자(EDRF)라고 불렀습니다.

내피 유래 이완 인자 (EDRF)는 심장 내피 세포가 높은 수준의 ADP 축적이나 저산소증과 같은 스트레스 신호에 반응하여 생성하는 강력한 혈관 확장제입니다.[1] 이 발견으로 널리 알려진 로버트 F. 퍼치갓은 1998년 노벨 의학상 공동 수상자인 루이스 J. 이그나로 및 페리다 무라드와 함께 노벨상을 수상하기까지 했습니다. 산화질소 (NO)는 모든 EDRF의 핵심 성분으로, 이러한 화합물은 NO를 포함하거나 구조적으로 NO 형태이기 때문입니다[2][3]. EDRF는 다양한 기능을 수행하며, 그 중 가장 일반적이고 국소적인 기능은 혈관 확장과 혈소판 부착 방지 입니다. EDRF는 또한 순환성 GMP 생산에도 중요한 역할을 합니다[인용 필요]. EDRF는 심장 내피에서 칼슘 칼모둘린과 NADPH에 의존하는 효소(내피 산화질소 합성 효소)에 의해 L-아르기닌으로부터 생성되며, 이는 심장 내피에서발생합니다. 그런 다음 EDRF는 혈관 조직의 평활근으로 확산되어(혈관은 크거나 작을 수 있음), 여기에서 내인성 혈관 확장을 일으킵니다. 또한 위험하다고 인식되는 상황에 반응하는 교감 신경계가 혈관 수축을 통해 혈압을 높이려고 할 때 교감 혈관 수축을 예방하는 기능을합니다.[인용 필요] NO 화합물은 또한 혈소판 부착 및 응집을 방지하는 능력으로 인해 혈류의 응고를 감소시킬 수 있습니다.

퍼흐고트가 이 관찰을 한 직후,

EDRF와 관상동맥 경화증이라는 인간 질병 사이의 연관성이 밝혀지면서

이 분야는 다시 임상 관찰의 본론으로 돌아갔습니다.

정상적인 사람의 관상동맥은

아세틸콜린에 반응하여 확장되지만(퍼흐고트가 생체 외 동맥 제제에서 보여준 것처럼)

역설적으로 죽상경화성 혈관은 수축합니다.3

관상동맥경화증과 비정상적인 혈관 운동 사이의 연관성을 발견한 것은

이미 열광적인 EDRF의 정체 규명을 위한 탐구에 불을 지폈습니다.

1987년

살바도르 몬카다와 루이스 이그나로는

EDRF가 사실 지난 세기 동안 무의식적으로 치료제로 악용되었던 것과 동일한 분자인

산화질소라는 사실을

독자적으로 발견했습니다.

내피가 산화질소를 합성할 수 있다는 사실을 깨달은 이후 10년 동안

과학자들은 생체 내 합성을 담당하는

효소 메커니즘의 발견을 목격했습니다.

산화질소 합성 효소의 내피 동형체는 1992년에 발견되어 복제되었습니다.

따라서

이제 전형적인 약물인

니트로글리세린과 관련 유기 질산염 혈관 확장제의 기능에 대한

완전한 생리적 맥락이 밝혀졌습니다.

니트로글리세린과 그 친척은

대사되어 혈관 내피 산화질소 합성효소에 의해

혈관벽에서 정상적으로 합성되는 내피 유래 분자인 산화질소를 생성하며

혈관 긴장도를 결정하는 중요한 인자입니다.

다른 조직,

특히 심장 근육세포에서

내피 산화질소 합성효소가 발견되면서5

혈관벽을 훨씬 넘어서는 내피 산화질소 합성효소와 산화질소의 광범위한 생리적 역할이 밝혀졌습니다.

생리학에서 산화질소의 중요성이 확립되면서

산화질소는

1992년 Science 저널에서 “올해의 분자”로 선정되었고,6

얼마 지나지 않아

니트로글리세린을 산화질소로 전환하는 내인성 효소 경로가

밝혀졌습니다.7

“심혈관계 신호 분자로서 산화질소에 관한” 중요한 연구로

Furchgott, Ignarro, Murad는

1998년 노벨 생리의학상 또는 의학상을 수상하게 되었습니다.

Coming full circle to the theme of clinical observation and basic discovery that marked the beginning of the centuries-long, interwoven stories of angina, nitroglycerin, and nitric oxide, the understanding of the cellular and biochemical role of nitric oxide in regulating vascular tone fueled a new burst of drug development. For example, inhaled nitric oxide has proved to be highly effective in treating pulmonary hypertension. By delivering nitric oxide directly to the desired site of action (i.e., the pulmonary arterioles), inhaled nitric oxide can preferentially dilate the pulmonary vasculature while minimizing the effects on systemic arterial tone.8 The discovery that nitroglycerin (by means of its nitric oxide content) increases intracellular cGMP levels led to efforts to formulate novel antianginal agents that enhance cGMP-modulated signaling pathways. Cyclic nucleotides are degraded by a family of phosphodiesterases that can attenuate the signaling cascade activated by nitric oxide by catabolizing cGMP. The archetypal cGMP phosphodiesterase inhibitor sildenafil was originally designed as an antianginal drug and was then found to be an effective treatment for erectile dysfunction. The path from laboratory to clinic has been characterized as “bench to bedside,” but the development of sildenafil as an antianginal agent on the basis of its biochemical properties may represent the first route to drug discovery that can be described as “bench to bedside to bedroom.” Since deranged intracellular nitric oxide signaling plays a central role in the pathophysiological features of many other disease states, phosphodiesterase type 5 inhibitors continue to be explored as novel therapeutic agents for heart failure and pulmonary hypertension, among many other diseases. Other novel aspects of the chemistry of nitric oxide, such as its ability to modify cysteinyl groups post-translationally to form S-nitrosothiols,9 are being applied and exploited in new therapeutic contexts ranging from neurodegeneration to cardioprotection. During this explosion of therapeutic agents based on nitric oxide, basic laboratory investigation has also flourished, finding a key role for nitric oxide in the modulation of mitochondrial function.10 Similarly, basic investigation has continued to push the frontiers of the physiologic role of nitric oxide by revealing new endogenous sources, such as its formation by the chemical reduction of nitrite.11

협심증, 니트로글리세린, 산화질소에 대한

수 세기에 걸친 얽히고설킨 이야기의 시작을 알린 임상 관찰과 기초 발견이라는 주제로 다시 돌아와서,

혈관 긴장도를 조절하는 산화질소의 세포 및 생화학적인 역할에 대한 이해는

새로운 약물 개발의 동력을 제공했습니다.

예를 들어,

흡입 산화질소는

폐고혈압 치료에 매우 효과적인 것으로 입증되었습니다.

산화질소를 원하는 작용 부위(즉, 폐 세동맥)에 직접 전달함으로써

흡입된 산화질소는 전신 동맥긴장에 미치는 영향을 최소화하면서

폐 혈관을 우선적으로 확장할 수 있습니다.8

니트로글리세린(산화질소 함량을 통해)이

세포 내 cGMP 수준을 증가시킨다는 발견으로 인해 c

GMP 조절 신호 경로를 강화하는

새로운 항고혈압제를 제조하려는 노력이 이어졌습니다.

순환 뉴클레오타이드는

포스포디에스테라아제 계열에 의해 분해되며,

이 효소는 cGMP를 이화시켜 산화질소에 의해 활성화되는 신호 전달을 약화시킬 수 있습니다.

전형적인 cGMP 포스포디에스테라제 억제제인

실데나필은

원래 항동맥 약물로 설계되었으나

발기부전에 효과적인 치료제로 밝혀진 후

발기부전 치료제로 개발되었습니다.

실험실에서 임상에 이르는 과정은

“연구실에서 침대 옆으로”라고 표현할 수 있지만,

실데나필의 생화학적 특성에 기반한 항발기부전제 개발은

“연구실에서 침대 옆으로 침실로”라고 표현할 수 있는 신약 발견의 첫 번째 경로가 될 수 있습니다.

세포 내 산화질소 신호는

다른 많은 질병 상태의 병리 생리학적 특징에서 중심적인 역할을 하기 때문에

포스포디에스테라아제 5형 억제제는

다른 많은 질병 중에서도 심부전 및 폐고혈압의 새로운 치료제로서 계속 연구되고 있습니다.

자가 중간엽 줄기세포(MSC)를 이용한 세포 치료는 다양한 질병을 치료하기 위해 임상적으로 허용되는 전략입니다. 안타깝게도 치료 효과는 환자로부터 채취한 MSC의 낮은 품질에 크게 영향을 받습니다. 본 연구에서는 당뇨병 환자에서 채취한 MSC의 유전자 발현이 건강한 대조군에서 채취한 MSC와 비교하여 다르게 조절된다는 것을 보여주었습니다. 그런 다음 MSC가 NO 전구체를 촉매하여 세포 내로 NO를 방출하도록 유전적으로 조작했습니다. 세포 외 NO 전환과 비교하여 세포 내 NO 전달은 시험관 및 생체 내 분석에서 입증된 바와 같이 생존을 효과적으로 연장하고 MSC의 파라크린 기능을 향상시켰습니다. 세포 내 NO 전달과 결합된 엔지니어링 MSC의 향상된 치료 효능은 심근경색 마우스 및 쥐 모델에서 추가로 확인되었으며, 이차 개흉술을 통한 임상 관련 세포 투여 패러다임이 시도되고 있습니다.

산화질소 화학의 다른 새로운 측면,

즉 시스테인기를 번역 후 변형하여

S-니트로소티올을 형성하는능력9은

신경 퇴화에서 심장 보호에 이르는 새로운 치료 맥락에서 적용되고 활용되고 있습니다.

산화질소를 기반으로 하는 치료제가 폭발적으로 증가하는 동안

실험실 기초 연구도 활발히 진행되어

미토콘드리아 기능 조절에서

산화질소의 핵심 역할을 발견했습니다.10

마찬가지로,

산화질소의 화학적 환원에 의한 생성과 같은 새로운 내인성 원천을 밝혀내면서

산화질소의 생리적 역할에 대한 기초 연구가 계속 발전하고 있습니다.11

As our understanding of the pathways that link the chemical properties of nitroglycerin to its therapeutic roles has evolved, we can discern recurring themes that involve the interplay of basic discovery and clinical observation. Figure 1 shows the interplay between clinical observation and scientific discovery over time as they relate to nitroglycerin, nitric oxide, and endothelial signaling pathways. Today, nitric oxide stands at the center of our understanding of the pathobiology and treatment of many diseases in organ systems ranging from the cardiovascular system to the gastrointestinal tract to the brain. However, had it not been for the fact that each clinical observation spurred new scientific lines of inquiry, our understanding of the physiologic and pathophysiologic roles played by nitric oxide would be far less complete. The development and refinement of organic nitrate-based vasodilators reflects the recurrent interplay between the experimentalist’s bench and the clinician’s search for effective new therapies. This symbiotic exchange between clinical practice and basic science has enabled us to achieve a much richer understanding of the origin and treatment of disease than either field is likely to have allowed in isolation, highlighting the importance of the flow of information from the bedside back to the bench. Scores of clinical trials are currently under way, inspired by new basic knowledge of the pharmacologic properties of nitroglycerin and the chemical properties of nitric oxide, ranging from studies on the use of nitroglycerin to enhance the delivery of drugs to tumors to trials of novel drugs for heart failure that target guanylate cyclase (see several examples at ClinicalTrials.gov [https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=nitroglycerin&recr=Open]). If the past century is any indication, new themes for the rondo of endothelial biology and the therapeutic applications of nitric oxide and nitroglycerin remain to be written.

니트로글리세린의 화학적 특성과 치료적 역할을 연결하는 경로에 대한 이해가 발전함에 따라

기본적인 발견과 임상 관찰의 상호작용을 포함하는 반복되는 주제를 파악할 수 있습니다.

그림 1은

니트로글리세린, 산화질소 및 내피 신호 경로와 관련된

임상 관찰과 과학적 발견의 시간 경과에 따른 상호 작용을 보여줍니다.

오늘날 산화질소는

심혈관계에서 위장관,

뇌에 이르는 다양한 장기 시스템의 병태생리와 질병 치료에 대한 이해의 중심에 서 있습니다.

그러나

각각의 임상 관찰이 새로운 과학적 탐구 분야를 자극하지 않았다면

산화질소의 생리적 및 병태생리학적 역할에 대한 우리의 이해는

훨씬 덜 완전했을 것입니다.

유기 질산염 기반 혈관 확장제의 개발과 개선은

실험자의 연구실과 임상의의 효과적인 새로운 치료법 탐색 사이의 반복적인 상호 작용을 반영합니다.

임상과 기초 과학 간의 이러한 공생적 교류는

어느 한 분야가 고립되어 있을 때보다

질병의 기원과 치료에 대해 훨씬 더 풍부한 이해를 할 수 있게 해주었으며,

병상에서 연구실로 돌아가는 정보 흐름의 중요성을 강조합니다.

현재

니트로글리세린의 약리학적인 특성과 산화질소의 화학적 특성에 대한 새로운 기초 지식을 바탕으로

종양으로의 약물 전달을 향상시키기 위한

니트로글리세린 사용 연구부터 구닐레이트 사이클라제를 표적으로 하는 심부전 신약 시험에 이르기까지

수많은 임상시험이 진행 중입니다(ClinicalTrials.gov[https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=nitroglycerin&recr=Open]에서 여러 사례를 참조하세요).

지난 세기가 시사하는 바가 있다면,

내피 생물학의 론도와 산화질소와 니트로글리세린의 치료적 응용에 대한

새로운 주제가 계속 쓰여질 것입니다.

Figure 1

The Rondo between Clinical Observations and Scientific Discoveries in the Endothelium.

Notes

Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org.

Supplementary Material

Disclosure Forms (nejmsr1503311_disclosures.pdf)

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