최신 뇌과학 탐구!! 기억력 장애(치매) -성상교세포의 synaptogenesis, synaptic pruning

[문형철]

기억, 학습에

시냅스를 연결하는 것( synaptogenesis)뿐만 아니라

시냅스 가지치기(synaptic pruning)도 중요하다

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12292185/#fn-group1

1. 성상세포(Astrocytes)란?

• 뇌에서 가장 많은 교세포(glial cells)입니다. (신경세포보다 숫자가 훨씬 많음)
• 과거에는 단순한 '지지세포'로 생각되었으나, 지금은 신경회로의 적극적 조절자로 인식되고 있습니다.

주요 정상 기능 (논문 Abstract에서 강조):

• 시냅스 형성 및 기능 유지
• 신경전달물질(글루타메이트 등)의 방출과 재흡수 조절
• 영양인자(trophic factors) 생산 → 신경세포 생존 지원
• 에너지 공급 (락테이트 등 대사물질 제공)
• 아밀로이드-β(Aβ) 분해 효소 생산
• 다양한 수용체, 수송체, 글리오전달물질(gliotransmitters) 발현 → 외부 신호 감지 및 반응
• 아밀로이드-β 청소에도 중요한 역할

이 그림은
알츠하이머병 연구에서 매우 중요한 성상세포의 이질성(heterogeneity)을 보여줍니다.

뇌에서 성상세포는
위치와 기능에 따라 크게 두 가지로 나뉩니다.

A. Fibrous Astrocyte (섬유성 성상세포)

• 주로 위치: 백질(white matter)에 많음
• 형태: 길고 직선적이며, 분지가 거의 없는(long, straight, non-branched processes) 가느다란 돌기
• 주요 고발현 유전자:
  • GFAP (glial fibrillary acidic protein) — 반응성 성상세포의 대표 마커
  • Cx43 (Connexin 43)
  • CD44, Vimentin
• 형태 조절 단백질:
  • GFAP, Vimentin, CD44, Notch1
  • Integrins (ITGA6, ITGB1), Cx43, Laminin, Hyaluronan
• 아밀로이드-β(Aβ)에 대한 반응:
  • Reactive 상태가 됨
  • GFAP를 대폭 upregulation
  • 만성 gliosis(교증)을 촉진하고 long-term gliosis 유지
  • 돌기가 less-branched (분지가 적어지고) 단순해짐

B. Protoplasmic Astrocyte (원형질성 성상세포)

• 주로 위치: 회백질(grey matter)에 많음
• 형태: bushy or spongiform (수풀 모양, 스폰지 같은) 모습
  • 세포체(soma)에서 5~10개의 큰 primary processes가 방사상으로 뻗어나감
• 주요 고발현 유전자:
  • EAAT2 (글루타메이트 수송체 — 매우 중요)
  • Cx30, GS (Glutamine synthetase), AQP4 (수분 통로)
  • S100B, Neurexin-1
• 형태 조절 단백질:
  • ERM proteins (Ezrin, Radixin, Moesin)
  • F-actin, Cx30, EphA4, Notch1, Tenascin-C, AQP4
• 아밀로이드-β(Aβ)에 대한 반응:
  • Hypertrophic (비대해지고) + reactive 상태
  • GFAP, S100B upregulation
  • AQP4를 잃어버림 (중요: glymphatic system 청소 기능 저하)
  • fine processes를 잃고
  • neuroinflammation(신경염증)을 촉진

핵심 비교 및 알츠하이머병에서의 의미

2. 알츠하이머병(AD)에서 일어나는 변화

알츠하이머병의 핵심 병리 중 하나인

아밀로이드-β 과다 축적이

성상세포에 큰 문제를 일으킵니다.

1. A1 phenotype으로의 극성화 (Polarization)
   • 정상 성상세포가 A1 반응성 성상세포 (독성 phenotype)으로 바뀜.
   • 이는 신경염증을 촉진하는 상태입니다.
2. 주요 병리적 결과
   • 염증성 사이토카인 과다 방출
   • 미토콘드리아 ROS (활성산소종) 증가 → 산화 스트레스
   • 성상세포 기능 전반의 변화
3. 시냅스 기능에 미치는 구체적 영향
   • 글리오전달물질(gliotransmitters) 방출 장애
   • 글루타메이트 신경전달 이상 (흥분독성 위험 ↑)
   • AMPA 수용체 trafficking 이상 → 시냅스 강도 조절 실패
   • Hebbian plasticity (장기 강화, LTD 등)와 non-Hebbian plasticity 모두 손상
   • 결과적으로 신경구조적 가소성(neural structural plasticity) 저하

A. Early Neuroprotective Phase (초기 신경보호 단계)

정상 뇌 기능과 AD 초기 단계에서 나타나는 긍정적 피드백 루프입니다.

• Resting Astrocyte → A2 Astrocyte (보호형)로 활성화
  • 분비하는 물질: IL-4, IL-10, TGF-β, IGF-1, BDNF, EPO 등 항염증 + 신경영양인자
  • Markers: S100A10, EMP1, CD109, PTX3
• 효과:
  • Synapse formation (시냅스 형성) 촉진
  • Neuronal survival (신경세포 생존) 지원
  • M2 microglia (보호형 미세아교세포)로의 polarization 유도
• M2 Microglia:
  • Aβ와 Tau를 효과적으로 phagocytosis(포식)
  • 추가로 IL-10, TGF-β, GDNF, BDNF 등 분비 → 신경 보호 강화

→ 결과: 신경세포와 시냅스가 잘 보호되는 선순환이 유지됩니다.

B. Late Neurotoxic Phase (후기 신경독성 단계)

AD가 진행되어 Aβ와 Tau가 과다 축적되면 악순환으로 전환됩니다.

• Resting Astrocyte → A1 Astrocyte (독성형)로 전환
  • Markers: C3, SERPING1, Amigo2
  • 분비하는 물질: IL-1β, IL-6, TNF-α, IFN-γ, ROS, C3, HMGB1 등 강력한 염증 및 독성 매개체
• 효과:
  • Neuronal death (신경세포 사멸) 촉진
  • M1 microglia (독성형)로의 polarization 유도
• M1 Microglia:
  • IL-1β, TNF-α, ROS, PGE2, CXCL10 등 염증 폭풍 유발
  • Aβ/Tau 청소 능력은 떨어지고 오히려 신경손상을 가속

→ 악순환: A1 성상세포 ↔ M1 미세아교세포가 서로를 더 독성형으로 만들면서 시냅스 소실, 신경세포 사멸, 기억력 급격 저하가 진행됩니다.

전체적인 핵심 메시지

• 초기에는 성상세포가 A2 phenotype을 통해 미세아교세포를 M2로 유도하며 보호 역할을 합니다.
• 후기에는 과도한 Aβ/Tau로 인해 A1 phenotype으로 바뀌면서 미세아교세포를 M1으로 유도하고, 염증·ROS·신경독성의 악순환을 형성합니다.
• 이 전환이 바로 알츠하이머병의 진행을 결정하는 핵심 분기점입니다

3. 기억력 결손과의 연관성

성상세포는 학습, 기억, 시냅스 가소성에 필수적입니다. 위의 변화들이 누적되면 알츠하이머병의 기억력 장애와 직접적으로 연결됩니다.

논문은 이 과정을 "성상세포 기능 결손 → 시냅스 기능 이상 → 기억력 결손"이라는 연쇄 반응으로 정리하고 있으며, 현재까지의 이해를 종합한 리뷰입니다.

4. 임상적/치유적 함의 

• 미토콘드리아-ROS-염증 축이 핵심 →  미토콘드리아 재생, 멜라토닌, 항산화 전략, 케토제닉/자동포식 등이 성상세포 보호에 매우 유의미할 수 있습니다.
• A1 성상세포 극성화를 막거나 A2(보호형)으로 유도하는 전략이 최근 AD 연구의 중요한 타겟 중 하나입니다.
• 성상세포의 아밀로이드 청소 기능 강화도 중요한 치료 방향입니다.

요약 (한 줄)

알츠하이머병에서 아밀로이드-β가 성상세포를 독성 A1 상태로 바꾸고, 이로 인해 시냅스 가소성과 글루타메이트 조절이 깨지면서 기억력이 떨어진다는 메커니즘을 체계적으로 정리한 리뷰

성상세포가 Glutamatergic & GABAergic 신경전달을 어떻게 조절하는가 (매우 중요한 메커니즘 도식)

이 그림은
tripartite synapse (신경세포-신경세포-성상세포로 이루어진 3자 시냅스)의 구체적인 작동 원리를 보여줍니다.

AD에서
성상세포 기능이 깨지면
시냅스 가소성과 기억력이 어떻게 손상되는지 이해하는 핵심입니다.


주요 메커니즘 요약

1. 성상세포의 Ca²⁺ 신호 (중심 역할)

• Presynaptic neuron에서 glutamate(Glu)가 나오면
• 성상세포의 mGluR5 (metabotropic glutamate receptor 5)와 P2Y1 (purinergic receptor)가 활성화
• PLC/IP3 pathway를 통해 세포 내 Ca²⁺ 농도 급증
• 이 Ca²⁺ 증가가 gliotransmitter 방출을 트리거

2. 성상세포가 방출하는 Gliotransmitters

• D-serine (NMDAR의 co-agonist): NMDA 수용체를 완전히 활성화하는 데 필수. 성상세포에서 glucose → L-serine → D-serine으로 합성
• Glutamine (Gln): Glutamate-glutamine cycle의 핵심. Neuron에 공급되어 glutamate로 재합성
• GABA (억제성 전달물질)
• ATP, glutamate 등

3. Glutamatergic (흥분성) 신경전달 조절

• Postsynaptic neuron:
  • AMPAR (Na⁺ 유입 → 빠른 흥분)
  • NMDAR (Ca²⁺ 유입 → LTP, 학습·기억 핵심)
• 성상세포의 EAATs (Excitatory Amino Acid Transporters): synapse에서 glutamate를 빠르게 제거 → 흥분독성 방지
• D-serine 공급으로 NMDAR 기능 최적화

4. GABAergic (억제성) 신경전달 조절

• 성상세포가 GABA를 직접 방출하거나, glutamine을 통해 GABA 합성을 지원
• Best1 채널 등을 통해 Cl⁻, GABA 방출

5. 기타 중요한 수송체·채널

• SNAT (glutamine transporter)
• P2X7R, VRAC, TREK-1 등
• Na⁺/K⁺-ATPase : 이온 항상성 유지
• Kir4.1 (K⁺ buffering)

알츠하이머병에서의 함의 (이전 Figure들과 연결)

• A1 성상세포로 전환되면:
  • Ca²⁺ 신호 이상
  • D-serine 합성·방출 감소 → NMDAR 기능 저하 → LTP(장기강화) 장애 → 기억력 결손
  • EAAT2 (GLT-1) 기능 저하 → glutamate 축적 → 흥분독성
  • Gliotransmitter 균형 붕괴 → E/I balance (흥분-억제 균형) 깨짐
• AQP4 기능 저하 (Figure 1)와 함께 glymphatic clearance도 악화

이 그림은 Abstract에서 언급된 "glutamate neurotransmission, AMPA receptor trafficking, synaptic plasticity"의 분자·세포 수준 메커니즘을 정확히 보여줍니다.

Normal (정상) 상태

• Presynaptic neuron → Glutamate (Glu) 방출
• 성상세포(Astrocyte)가 Hevin (SPARC-like protein 1, SPARCL1) 분비
• Hevin은 Neuroligin-1 (NL1B) 과 Neurexin-1 (Nrx1.A) 를 연결(bridge)하는 역할을 함
• 이 bridging을 통해 postsynaptic neuron에서:
  • NMDAR (NMDA 수용체) 모집 ↑
  • AMPAR (AMPA 수용체) 모집 ↑
• 결과: Hebbian synaptic plasticity (LTP: long-term potentiation) 정상적으로 일어나 학습과 기억이 잘 형성됨

Alzheimer’s Disease (알츠하이머병) 상태

• 성상세포에서 SPARC (Hevin과 다른 단백질)가 과다 분비
• SPARC가 Hevin의 기능을 방해:
  • Hevin ↔ Nrx1.A / NL1B 상호작용 저해
  • → NMDAR recruitment (모집) 크게 감소
• 반면 AMPAR은 postsynaptic membrane에 안정적으로 과다 고정됨
• 결과:
  • Hebbian plasticity 장애 (NMDAR 의존적 LTP 저하)
  • Homeostatic synaptic upscaling (항상성 시냅스 스케일링) → 시냅스 강도가 비정상적으로 증가하지만, 정확한 학습은 불가능
  • 전체적으로 시냅스 기능 이상과 기억력 결손 악화

주요 분자 플레이어

• Hevin (SPARCL1): 정상 시냅스 성숙·가소성 촉진
• SPARC: AD에서 증가 → Hevin 기능 억제 (antagonistic 역할)
• Neurexin-Neuroligin 복합체: 시냅스 접착·안정화 핵심
• PSD95: postsynaptic density의 scaffold 단백질
• NMDAR vs AMPAR 불균형: AD의 전형적인 pathology

5.2.1 Synaptogenesis (시냅스 생성)

성상세포는 새로운 시냅스 형성에 핵심 역할을 합니다.

• 주요 분비 물질: Glypicans, Hevin, Thrombospondin (TSP1, TSP2)
• TSP1/TSP2는 voltage-dependent Ca²⁺ channel (α2δ-1 subunit)에 결합해 시냅스 형성을 촉진
• 알츠하이머병에서 문제: 아밀로이드-β(Aβ)가 TSP1 방출을 억제 → TSP1 수준 감소 → 시냅스 형성 장애
• 치료적 가능성: TSP1 수준을 증가시키면 AD 동물 모델에서 시냅스 병리 예방 효과가 확인됨 (강력한 neuroprotective potential)

5.2.2 Synaptic Pruning (시냅스 가지치기)

불필요하거나 손상된 시냅스를 제거하는 과정입니다.

• 성상세포는 engulfing & degrading (삼키고 분해) 방식으로 pruning에 참여
• 주요 매개체:
  • MERTK (MER tyrosine kinase)
  • MEGF10 (multiple EGF-like domains 10) 수용체
• 이들은 phosphatidylserine 등 손상 신호를 인식해 phagocytic activity(포식 작용) 수행
• AD에서의 문제:
  • MEGF10과 MERTK가 downregulation (감소)
  • → Excitatory synapse 제거 장애 → 불필요한 시냅스가 과다 축적
  • → 시냅스 전달 불균형 + 장기 가소성 저하 + 기억 형성 장애
• 성상세포는 미세아교세포와 협력: 성상세포가 IL-33을 분비 → 미세아교세포의 pruning 능력 강화

정상 vs AD에서의 주요 변화

1. Ca²⁺ 신호 과활성화 (Spontaneous Calcium Signals ↑)

• AD에서 성상세포의 P2Y1 receptor, nicotinic acetylcholine α7 receptor, mGluR5 등이 upregulation
• → 세포 내 Ca²⁺ 수준 비정상적 증가
• → Gliotransmitter 과다 방출:
  • Glutamate (Glu)
  • ATP
  • D-serine
  • GABA

2. Glutamate 청소 기능 저하

• EAAT1/2 (Glutamate Transporter) 발현 감소
• → 시냅스 cleft에 Glutamate 축적 (흥분독성의 직접적 원인)

3. Pruning 기능 저하 (이전 Section과 연결)

• MERTK와 MEGF10 발현 ↓
• → 손상된 excitatory synapse를 제대로 제거하지 못함
• → 불필요한 시냅스가 축적되어 신경전달 불균형 악화

결과: 악순환 형성

1. 과도한 Glu + D-serine + ATP → NMDAR, AMPAR 과자극
2. 지속적인 Ca²⁺ 유입 → 흥분독성 (Excitotoxicity)
3. 신경세포 사멸 (Neuronal death) 촉진
4. A1 성상세포 phenotype 강화 → 더 많은 염증/ROS 방출