감기 38도 발열.. 해열제 사용이 유리한가? 손해인가? 2024

[문형철]

Cureus

. 2024 Jan 9;16(1):e51943. doi: 10.7759/cureus.51943

Antipyretic Use in Noncritically Ill Patients With Fever: A Review

Khawar Tariq Mehmood 1,✉, Shahad Al-Baldawi 2, Gabriel Zúñiga Salazar 3, Diego Zúñiga 3, Sneha Balasubramanian 4

Editors: Alexander Muacevic, John R Adler

• Author information
• Article notes
• Copyright and License information

PMCID: PMC10851038  PMID: 38333494

Abstract

Antipyretics are one of the most frequently used agents in medicine. Numerous pharmacological agents, such as acetaminophen, non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs), salicylates, and selective cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitors, and nonpharmacological treatment modalities, such as tepid sponging and cooling blankets, are available for temperature reduction. There is a scarcity of definitive clinical guidelines on the choice of various agents in noncritically ill febrile patients. Our review examined the various modalities available for antipyresis and compared their safety and efficacy. The rationale for the choice of a particular pharmacological agent and route of administration were scrutinized. Our review also envisaged the perceived beneficial effects of antipyretics against the harmful side effects, including the eval‎uation of morbidity or mortality advantage conferred by antipyretics. The various toxicities associated with these agents were also highlighted.

초록
해열제는 의학에서 가장 자주 사용되는 약물 중 하나입니다. 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs), 살리실산염, 선택적 사이클로옥시게나제 2(COX-2) 억제제 등 다양한 약리학적 제제와 미온적 스폰지링, 냉각 담요 등 비약리학적 치료 방법이 체온 감소에 사용됩니다. 

비중증 발열 환자에게 

다양한 약물을 선택하는 데 대한 명확한 임상 지침이 부족합니다. 

본 검토는 

해열을 위한 다양한 치료 방법을 검토하고 

그 안전성과 유효성을 비교했습니다. 

특정 약리학적 약물과 투여 경로의 선택 근거도 면밀히 검토되었습니다. 본 검토는 해열제의 유익한 효과와 유해한 부작용을 비교했으며, 해열제가 제공하는 morbidities 또는 사망률의 이점을 평가했습니다. 이러한 약물과 관련된 다양한 독성도 강조되었습니다.

Keywords: noncritical, toxicity, nsaids, acetaminophen, antipyretics, pyrexia, fever

Introduction and background

Fever or pyrexia is caused by an increased hypothalamic thermoregulatory setpoint due to several infectious and non-infectious causes. The various inciting agents cause a release of endogenous or exogenous pyrogens (fever-producing agents) that act on the neurological system to instigate a prostaglandin-mediated alteration in the temperature setpoint [1]. An increase in body temperature offers numerous physiological advantages in times of stress or infection possibly due to changes in the host immune system [2]. The same adaptive response can also prove detrimental by increasing the body’s metabolic demand, oxygen consumption, minute ventilation, and contributing to adverse neurological outcomes [3-5]. Several pharmacological and non-pharmacological treatment modalities are available for mitigating fever.

Drugs, such as paracetamol, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), and cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitors, and physical therapies, such as cooling blankets and immersion, are commonly used in febrile individuals to achieve temperature reduction [6-8]. Despite fever being a ubiquitous symptom, the evidence surrounding the selection of an appropriate antipyretic regimen, dosing, route of administration, and drug choice is limited [9]. Some studies even suggest that antipyretic use in infectious etiologies has detrimental outcomes. This may be due to the loss of microbial suppressive effects of fever [10,11]. This premise is supported by the theoretical risk of relative immunosuppression caused by normothermia [12]. Furthermore, antipyretics can also have prominent hemodynamic side effects and can contribute to renal and hepatic dysfunction [13-15]. Selective toxicities of the available antipyretics may limit their use in specific patients. The data on the usage of antipyretics for controlling temperature are limited when considering noncritical patients. There are no clear-cut guidelines or recommendations specifying the choice of a particular agent, the route of administration, or data on comparative safety and efficacy.

This literature review aimed to analyze the various available modalities of temperature control and their relative safety and efficacy. The review also investigated factors that may help direct the selection of a particular agent. Finally, the advantages and disadvantages of fever control and toxicities of the antipyretics were eval‎uated.

소개 및 배경

발열 또는 피레시아는

감염성 및 비감염성 원인에 의해

뇌하수체 온도 조절 중추의 온도 설정점이 상승함으로써 발생합니다.

hypothalamic thermoregulatory setpoint

다양한 유발 인자는

내인성 또는 외인성 피로겐(발열 유발 물질)을 방출하여

신경계에 작용해 프로스타글란딘 매개 온도 설정점 변화를 유발합니다 [1].

에너지 소비와 에너지 섭취는 적절한 에너지 균형을 유지하기 위해 균형을 이루어야 합니다. 에너지 균형은 중추 신경계에 의해 엄격히 조절되며, 시상하부는 에너지 균형 조절의 주요 중심입니다. 시상하부는 체액성 및 신경성 메커니즘을 통해 그 효과를 발휘하며, 각 시상하부 영역은 에너지 소비 조절에 독특한 역할을 합니다. 최근 연구들은 마우스 유전체와 신경 기능의 표적 조작 기술을 통해 시상하부에서의 에너지 소비와 열생성 분자 조절에 대한 이해를 진전시켰습니다. 이 리뷰에서는 시상하부가 기초 대사, 신체 활동 조절, 환경 온도 및 식이 섭취 변화에 적응하는 메커니즘을 이해하는 데 대한 최근 진전을 설명합니다.

체온 상승은

스트레스나 감염 시 호스트 면역 체계의 변화로 인해

다양한 생리적 이점을 제공할 수 있습니다[2].

동일한 적응 반응은

신체의 대사 요구량, 산소 소비량, 분당 호흡량 증가 및 신경학적 악영향을 초래할 수 있어

유해할 수 있습니다[3-5].

피로겐은 발열을 유발하는 물질입니다. 이들은 내인성(체내에서 생성되는) 또는 외인성(체외에서 유래하는)으로 분류됩니다. 내인성 피로겐은 인터루킨-1(IL-1)과 종양 괴사 인자(TNF)와 같이 감염이나 염증에 반응하여 체내에서 생성됩니다. 외인성 피로겐은 세균의 엔도톡신과 같은 외부에서 체내로 들어와 내인성 피로겐의 생성을 유발하는 물질입니다.

내인성 피로겐:

• 정의: 체내에서 생성되어 발열을 유발하는 물질.
• 예시: 인터루킨(IL-1, IL-6, IL-12), TNF-α, 프로스타글란딘.
• 역할: 감염이나 염증에 반응하여 면역 세포(예: 대식세포)에 의해 생성됩니다. 이들은 시상하부에 작용하여 체온을 재설정합니다.
• 기전: 외인성 발열원은 면역 세포를 자극하여 내인성 발열원의 분비를 유발하며, 이는 발열을 유발합니다.

외인성 발열원:

정의:

신체 외부에서 유래하여 발열을 유발할 수 있는 물질입니다.

예시:

세균 내독소(리포폴리사카라이드, LPS), 외독소, 바이러스 성분, 곰팡이 제품, 그리고 비미생물성 물질 등.

발열을 완화하기 위해 약물적 및 비약물적 치료 방법이 여러 가지 있습니다.

파라세타몰, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs), 사이클로옥시게나제 2(COX-2) 억제제와 같은 약물 및

냉각 담요나 침수 요법과 같은 물리적 치료법은

발열 환자의 체온을 낮추기 위해 널리 사용됩니다 [6-8].

발열이 보편적인 증상임에도 불구하고,

적절한 해열제 요법, 용량, 투여 경로, 약물 선택에 대한 증거는 제한적입니다 [9].

일부 연구는

감염성 원인에서 해열제 사용이

유해한 결과를 초래할 수 있다고 제안합니다.

이는

발열의 미생물 억제 효과 상실 때문일 수 있습니다 [10,11].

이 가설은 정상 체온 유지로 인한 상대적 면역 억제 위험이라는 이론적 근거로 뒷받침됩니다 [12].

또한 해열제는

혈역학적 부작용이 두드러질 수 있으며

신장 및 간 기능 장애에 기여할 수 있습니다 [13-15].

사용 가능한 해열제의 선택적 독성은 특정 환자에서의 사용을 제한할 수 있습니다. 비중증 환자에서 체온 조절을 위한 해열제 사용에 대한 데이터는 제한적입니다. 특정 약물의 선택, 투여 경로, 비교 안전성 및 유효성에 대한 명확한 지침이나 권장 사항은 없습니다.

이 문헌 검토는 다양한 체온 조절 방법과 그 상대적 안전성 및 유효성을 분석하는 것을 목표로 했습니다. 검토는 특정 약물 선택을 안내하는 데 도움이 될 수 있는 요인들도 조사했습니다. 마지막으로, 발열 조절의 장단점과 해열제의 독성 효과도 평가되었습니다.

Review

Pathophysiological basis of fever

Fever is an adaptive response that results in increased body temperature secondary to an alteration in the physiological temperature setpoint in the hypothalamus [16]. This alteration is caused by increased prostaglandin synthesis in the organum vasculosum of lamina terminalis by numerous inflammatory mediators. Some of these mediators include cytokines, such as tumor necrosis factor (TNF), interleukin (IL)-6, and IL-1, which can be themselves produced in response to exogenous pyrogens. Furthermore, there is evidence that local cytokine production and other neurohormonal mechanisms may be responsible for alteration in the hypothalamic setpoint [17]. Alteration of the setpoint then leads to bodily responses that raise the core body temperature. These responses, like many other coordinated biological processes, are coordinated in the hypothalamus [18]. The basic steps involved in the generation of febrile response are illustrated below (Figure 1).

검토

발열의 병리생리학적 기전

발열은

뇌하수체에서 생리적 체온 설정점이 변화함에 따라 발생하는 적응 반응으로,

이로 인해 체온이 상승합니다 [16].

이 변화는 종말층의 혈관체(organum vasculosum of lamina terminalis)에서

다양한 염증 매개체에 의해 프로스타글란딘 합성이 증가함에 따라 발생합니다.

이러한 매개체 중 일부는

종양 괴사 인자(TNF), 인터루킨(IL)-6, IL-1과 같은 사이토카인으로,

이들은 외부 발열 인자에 반응하여 자체적으로 생성될 수 있습니다.

또한, 국소적인 사이토카인 생성 및 기타 신경 호르몬 메커니즘이

시상 하부 설정점의 변화에 관여할 수 있다는 증거도 있습니다 [17].

설정점이 변경되면

체온을 상승시키는 신체 반응이 일어납니다.

이러한 반응은

다른 많은 조정된 생물학적 과정과 마찬가지로 시상 하부에서 조정됩니다 [18].

발열 반응의 발생에 관련된 기본 단계는 아래 그림 (그림 1)에 설명되어 있습니다.

Figure 1. Pathophysiology of fever.

Open in a new tab

Image credits: Khawar Tariq Mehmood

Pyrexia has been shown to have an inhibitory effect on microorganism proliferation and amplifies the endogenous immunological response. This amplification is seen throughout the innate and adaptive immune response. Increased neutrophilic recruitment, release, and activity, enhanced natural killer (NK) cell cytolytic activity, stimulation of phagocytic activity of macrophages and dendritic cells, and increased lymphocytic trafficking are some of the ways fever modulates the immune response [2,19]. These pyrexia-induced alterations aid in controlling and eliminating the offending infectious agent. Although seemingly advantageous from an evolutionary point of view, fever has numerous deleterious consequences on the human body. Increased metabolic demand, increased minute ventilation, and cardiovascular and neurological stresses are some of the harmful effects of fever [20,21]. Despite its ubiquitous nature, the management of pyrexia remains controversial. Fever tends to be a source of discomfort both for the patient and the clinician.

발열은

미생물 증식을 억제하는 효과가 있으며

내인성 면역 반응을 강화합니다.

이 강화 현상은 선천적 및 적응성 면역 반응 전반에 걸쳐 관찰됩니다.

중성구 모집, 방출 및 활동 증가,

자연살해(NK) 세포의 세포독성 활동 강화,

대식세포 및 수지상 세포의 식작용 활성화,

림프구 이동 증가 등은

발열이 면역 반응을 조절하는 주요 메커니즘입니다 [2,19].

Increased neutrophilic recruitment, release, and

activity, enhanced natural killer (NK) cell cytolytic activity,

stimulation of phagocytic activity of macrophages and dendritic cells, and

increased lymphocytic trafficking are some of the ways fever modulates the immune response

이 발열에 의한 변화는

감염원을 통제하고 제거하는 데 도움을 줍니다.

진화적 관점에서 보면 유리한 것처럼 보이지만,

발열은 인간 신체에 수많은 유해한 영향을 미칩니다.

대사 요구량 증가, 분당 호흡량 증가, 심혈관 및 신경학적 스트레스는

발열의 유해한 효과 중 일부입니다 [20,21].

그럼에도 불구하고

발열의 관리 방법은 여전히 논란의 여지가 있습니다.

발열은

환자 및 의료진 모두에게 불편의 원인이 됩니다.

Choice of Antipyretic Agent in Febrile Patients

Alleviation of fever has been a common therapeutic target for hundreds of years [22]. The therapeutic rationale behind this is to reduce patient discomfort and mitigate the effects of increased metabolic demand and risk of hypoxic neurological injury that can be caused by fever [3,4]. Numerous pharmacological and non-pharmacological treatment options are available for antipyresis [23]. Common pharmacological agents include acetaminophen and NSAIDs, such as ibuprofen, salicylates, and novel COX-2 inhibitors, such as celecoxib and rofecoxib. The most likely mechanism behind the various antipyretics is the inhibition of prostaglandin E2 synthesis in the hypothalamus [24]. 

A comprehensive analysis of data on the relative potencies of various antipyretic drugs is not possible due to differing formulations, routes of administration, and measures of efficacy reported in various studies [21]. Nevertheless, several studies in children have found that oral ibuprofen is a more potent antipyretic than oral acetaminophen though the difference is small [25-27]. Another study also showed that other NSAIDs, such as nimesulide and ketoprofen, were also useful antiinflammatory agents in pediatric patients [28]. In children, therefore, oral ibuprofen can be considered initially for fever control.

NSAIDs can also be used effectively for fever management in adults. A study conducted by Michie et al. demonstrated that pretreatment with ibuprofen blunted the symptoms resulting from an increase in cytokines, such as tumor necrosis alpha in endotoxin-challenged volunteers [29]. Another randomized, double-blind, placebo-controlled trial conducted by Bernard et al. highlighted the effectiveness of ibuprofen in reducing the systemic effects of fever. This study conducted between October 1989 and March 1995 on 455 patients who presented with sepsis compared the effect of intravenous ibuprofen (10 mg/kg per dose, maximum dose 800 mg, given every eight hours for six doses) with that of placebo. The study found a significant reduction in urinary levels of prostacyclin and thromboxane A2, along with reductions in temperature, heart rate, oxygen consumption, and lactate levels in patients treated with ibuprofen. However, no significant reduction in the development of shock, acute respiratory distress syndrome, or mortality was reported [30]. 

Another study conducted by Vargas et al. in endotoxin-challenged volunteers compared the efficacy of oral acetaminophen and intramuscular ketorolac. This double-blind, double-dummy, parallel study showed that increasing doses of ketorolac are associated with a higher antipyretic effect and comparative efficacy was seen between 30 mg intramuscular ketorolac and 650 mg oral acetaminophen [31]. This comparative efficacy of the various antipyretics was further highlighted in the double-blind trial conducted by Reiner et al., which compared the efficacy of nimesulide with that of diclofenac and placebo. It was seen that nimesulide suppositories were as effective as diclofenac suppositories in the reduction of fever and mitigation of objective signs of fever (pulse and blood pressure), and both were superior to placebo [32]. 

The data suggest that various antipyretic agents are effective in temperature reduction, and thus the choice of agent used should be determined by the individual patient profile. The several antipyretic groups have varying toxicity profile that plays a crucial role in the selection of a particular agent. 

Salicylates, such as aspirin, have been linked with the development of Reye’s syndrome in children [33]. This rare but catastrophic childhood disorder results from the inhibition of hepatic mitochondrial oxidative phosphorylation and subsequent development of hepatic failure and encephalopathy [34]. NSAIDs have a myriad of adverse effects involving almost any organ system (Table 1).

발열 환자의 해열제 선택

발열 완화는

수백 년 동안 일반적인 치료 목표였습니다 [22].

이 치료의 근거는 환자의 불편함을 줄이고

발열로 인해 발생할 수 있는 대사 요구량 증가와

저산소성 신경 손상의 위험을 완화하는 것입니다 [3,4].

해열을 위한 약물적 및 비약물적 치료 옵션이 다양하게 존재합니다 [23].

일반적인 약리학적 약물에는

아세트아미노펜과 NSAIDs(이부프로펜, 살리실산염 등) 및 새로운 COX-2 억제제(셀레콕시브, 로페콕시브 등)가 포함됩니다.

다양한 해열제의 주요 작용 메커니즘은

뇌하수체에서 프로스타글란딘 E2 합성을 억제하는 것으로 추정됩니다 [24].

다양한 해열제의 상대적 효능을 비교하는 포괄적인 분석은 다양한 제형, 투여 경로, 효능 평가 방법의 차이로 인해 불가능합니다 [21]. 그럼에도 불구하고 소아 대상 여러 연구에서 경구용 이부프로펜이 경구용 아세트아미노펜보다 더 강력한 해열 효과를 보였으나 차이는 작았습니다 [25-27]. 또 다른 연구에서도 니메술라이드와 케토프로펜과 같은 다른 NSAID가 소아 환자에서 유용한 항염증제로 작용한다는 것이 확인되었습니다 [28]. 따라서 소아에서 발열 조절을 위해 경구용 이부프로펜을 초기 치료제로 고려할 수 있습니다.

NSAID는 성인에서 발열 관리에도 효과적으로 사용될 수 있습니다.

Michie 등[29]의 연구는

엔도톡신에 노출된 자원자에게 이부프로펜 사전 투여가

사이토카인(예: 종양 괴사 인자 알파) 증가로 인한 증상을 완화시켰음을 보여주었습니다.

Bernard 등[30]이 수행한 무작위 이중맹검 위약 대조 임상시험은

이부프로펜이 발열의 전신 효과를 감소시키는 데

효과적임을 강조했습니다.

이 연구는

1989년 10월부터 1995년 3월까지 패혈증으로 입원한 455명을 대상으로

정맥 내 이부프로펜(1회 투여량 10mg/kg, 최대 투여량 800mg, 8시간 간격으로 6회 투여)과 위약의 효과를 비교했습니다.

연구 결과,

이부프로펜을 투여받은 환자에서

프로스타사이클린과 트롬복산 A2의 요중 농도가 유의미하게 감소했으며,

체온, 심박수, 산소 소비량, 젖산 농도도 감소했습니다.

그러나

쇼크, 급성 호흡곤란 증후군,

사망률의 유의미한 감소는 보고되지 않았습니다 [30].

바르가스 등(Vargas et al.)이 엔도톡신에 노출된 자원자를 대상으로 진행한 연구에서는 경구용 아세트아미노펜과 근육주사용 케토롤락의 효능을 비교했습니다. 이 이중맹검, 이중위약, 병행 연구에서 케토롤락의 용량이 증가할수록 해열 효과가 더 높았으며, 30mg 근육주사용 케토롤락과 650mg 경구용 아세트아미노펜 사이에서 비교 가능한 효능이 관찰되었습니다 [31]. 다양한 해열제의 비교 효능은 Reiner 등[32]이 실시한 이중 맹검 시험에서 더욱 강조되었습니다. 이 연구는 니메술라이드와 디클로페낙, 위약의 효능을 비교했으며, 니메술라이드 좌약은 디클로페낙 좌약과 발열 감소 및 객관적 발열 증상(맥박과 혈압) 완화에서 동일한 효능을 보였으며, 두 약물 모두 위약보다 우수했습니다.

데이터는 다양한 해열제가 체온 감소에 효과적임을 시사하며, 따라서 사용되는 약물의 선택은 환자의 개별적 프로필에 따라 결정되어야 합니다. 여러 해열제 그룹은 독성 프로필이 다양하며, 이는 특정 약물 선택에 중요한 역할을 합니다.

살리실산염(예: 아스피린)은

어린이에서 레이 증후군의 발생과 연관되어 있습니다 [33].

이 드물지만 치명적인 소아 질환은

간 미토콘드리아 산화 인산화 억제와 이후

간 기능 장애 및 뇌병증의 발생으로 인해 발생합니다 [34].

NSAID는

거의 모든 장기 시스템에 영향을 미치는 다양한 부작용을 가지고 있습니다(표 1).

Table 1. Common side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs .

Table credits: Khawar Tariq Mehmood

Organ system affected	Toxicities
Gastrointestinal system	Peptic ulcer, esophagitis, small and large bowel erosions
Renal	Acute renal failure, chronic renal failure, acute interstitial nephritis, nephrotic syndrome, electrolyte abnormalities
Cardiovascular	Worsening of hypertension, angina and exacerbation of heart failure
Hepatic	Hepatic failure
Hematological	Thrombocytopenia, hemolytic anemia, aplastic anemia
Neurological	Headache, drowsiness, confusion, aseptic meningitis
Respiratory	Nasal polyposis, exacerbation of asthma
Integumentary	Rash

Open in a new tab

Renal and gastrointestinal toxicity from NSAIDs results from the inhibition of COX isoforms [35]. Agents with nxxxxonselective inhibition of COX enzymes have been found to cause greater gastrointestinal toxicities than agents that selectively inhibit COX-2 enzyme isoforms [36]. Other important factors, such as age of more than 60 years, presence of previous gastrointestinal disorder, prolonged duration of NSAID use, and concomitant intake of other agents with gastrointestinal toxicity, such as corticosteroids, also increase the risk of gastrointestinal toxicity [37]. Drugs, such as rofecoxib, selectively inhibit COX-2 isoforms, which are associated with a higher likelihood of cardiovascular adverse effects, such as myocardial infarction and stroke possibly by promoting a more thrombogenic environment [38]. NSAIDs are one of the most common agents associated with renal toxicity with effects, ranging from interstitial nephritis to acute or chronic renal failure [39]. Individuals with preexisting renal disease and those using nephrotoxic agents are at an increased risk of developing renal dysfunction [40]. 

Unlike NSAIDs, acetaminophen has little activity against COX enzymes and thus has minimal gastrointestinal and renal toxicity [36]. It is however metabolized to a potentially hepatotoxic intermediate known as N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI) [41]. The risk of toxicity increases in individuals with depleted glutathione reserves, e.g., chronic ethanol ingestion and starvation. [42]. Thus, the choice of antipyretic agent depends on the patient's demographic, preexisting medical conditions, and concurrent medication usage. It is of utmost importance to administer the selected antipyretic for the shortest duration and at the lowest effective dose to limit systemic toxicity.

NSAIDs의 신장 및 위장관 독성은 COX 이소형의 억제에서 기인합니다 [35]. COX 효소를 비선택적으로 억제하는 약물은 COX-2 효소 이소형을 선택적으로 억제하는 약물보다 더 심각한 위장관 독성을 유발하는 것으로 밝혀졌습니다 [36]. 60세 이상의 연령, 과거 위장관 질환의 유무, NSAID 사용 기간의 장기화, 코르티코스테로이드와 같은 위장관 독성을 유발하는 다른 약물의 동시 복용 등 다른 중요한 요인들도 위장관 독성의 위험을 증가시킵니다 [37]. 로페코시브와 같은 약물은 COX-2 이소형을 선택적으로 억제하며, 이는 심근경색 및 뇌졸중과 같은 심혈관 부작용 발생 위험이 높을 수 있으며, 이는 혈전 형성 환경을 촉진하기 때문일 수 있습니다 [38].

NSAID는

간질성 신염에서 급성 또는 만성 신부전까지 다양한 효과를 보이는

신장 독성과 가장 흔히 연관된 약물 중 하나입니다 [39].

기존 신장 질환이 있는 환자나

신독성 약물을 사용하는 환자는

신장 기능 장애 발생 위험이 증가합니다 [40].

NSAID와 달리 아세트아미노펜은 COX 효소에 대한 활성이 거의 없어 위장관 및 신장 독성이 최소화됩니다 [36]. 그러나 이 약물은 간독성 중간 대사산물인 N-아세틸-p-벤조퀴논이미네(NAPQI)로 대사됩니다 [41]. 글루타티온 저장량이 감소한 개인(예: 만성 에탄올 섭취, 영양 결핍)에서는 독성 위험이 증가합니다 [42]. 따라서 해열제 선택은 환자의 인구 통계학적 특성, 기존 질환, 동시 투여 약물 사용 여부에 따라 결정되어야 합니다. 선택된 해열제를 가장 짧은 기간 동안 가장 낮은 유효 용량으로 투여하여 전신 독성을 최소화하는 것이 가장 중요합니다.

Pros and Cons of Fever

Whether control of the body’s physiological response of the body to inflammation offers any quantifiable benefit is debatable. Like any treatment modality, the risks and benefits of fever and its control should be sensibly considered

(Figure 2).

발열의 장단점

신체의 염증에 대한 생리적 반응을 조절하는 것이 정량적인 이점을 제공하는지 여부는 논란의 여지가 있습니다. 어떤 치료 방법과 마찬가지로, 발열 및 그 조절의 위험과 이점은 합리적으로 고려되어야 합니다.

(그림 2).

Figure 2. Weighing the beneficial and harmful effects of pyrexia.

Open in a new tab

Image credits: Khawar Tariq Mehmood

The use of antipyretics for the control of fever has been ongoing for ages [43]. The pros and cons of antipyretic use should also be considered before instituting treatment (Figure 3).

Figure 3. Some of the advantages and disadvantages of antipyretic use for controlling fever.

Open in a new tab

Image credits: Khawar Tariq Mehmood

Suggested Advantages of Fever Control

Pyrexia can cause significant discomfort in a febrile patient and relieving patient discomfort is an important reason for prescribing antipyretics. Improving patient well-being is an important therapeutic rationale in febrile individuals. Children who are irritable and pyretic show prompt improvement after the administration of an antipyretic agent [44]. This effect was demonstrated in a randomized clinical trial conducted by Ipp et al., in which 383 infants aged two to six months and 70 children aged 18 months were studied for frequency and severity of adverse reactions following administration of diphtheria-pertussis-tetanus toxoids-polio vaccine. The study showed that acetaminophen-treated infants between the ages of two to six months had a lower incidence of local and systemic effects, a lower incidence of fever, and a reduction in behavioral changes compared to placebo. However, this effect was not seen in infants aged 18 months. It was concluded that acetaminophen use reduced the frequency of common adverse effects at the time of administration of primary vaccination with diphtheria-pertussis-tetanus toxoids-polio [45] (Table 2).

발열 조절의 권장된 장점

발열은 발열 환자에게 심각한 불편감을 유발할 수 있으며, 환자의 불편감을 완화하는 것은 해열제를 처방하는 중요한 이유입니다. 발열 환자의 건강 상태를 개선하는 것은 발열 환자의 치료적 근거 중 중요한 요소입니다. 발열과 함께 짜증을 보이는 어린이들은 해열제 투여 후 신속한 개선을 보입니다 [44]. 이 효과는 Ipp 등(2006)이 실시한 무작위 임상 시험에서 2~6개월령 영아 383명과 18개월령 어린이 70명을 대상으로 디프테리아-백일해-파상풍 독소-폴리오 백신 투여 후 부작용의 빈도와 심각도를 조사한 결과 확인되었습니다. 연구 결과, 2개월에서 6개월 사이의 아세트아미노펜 투여 영아는 위약군에 비해 국소 및 전신 부작용 발생률, 발열 발생률, 행동 변화가 감소했습니다. 그러나 18개월 영아에서는 이 효과가 관찰되지 않았습니다. 아세트아미노펜 사용은 디프테리아-백일해-파상풍 독소-폴리오 백신 [45]의 기본 접종 시 일반적인 부작용의 발생 빈도를 감소시켰다는 결론이 나왔습니다(표 2).

Table 2. Hypothesized beneficial effects of antipyretic agents.

References	Design	Population	Selection criteria	Sample size	Conclusion
Chiappini et al. (2023) [46]	Single-center prospective observational study	Children	Febrile children admitted to a pediatric emergency department	172	Paracetamol is associated with a reduction in body temperature and discomfort relief.
Oborilová et al. (2002) [47]	Non-randomized open-label pilot study	-	Predominantly hemato-oncological patients with axillary temperature at least 38°C	-	Antipyretics provide a useful therapeutic option for the alleviation of discomfort.
Reichenberg et al. (2001) [48]	Double-blind, crossover study	Healthy male volunteers	-	20	Endotoxin exposure is associated with a rise in core body temperature (0.5°C) depressed verbal and non-verbal memory functions, increased anxiety, and depressed mood.
Bernard et al. (1997) [30]	Randomized, double-blind, placebo-controlled trial	-	Patients with sepsis	455	Ibuprofen does not reduce mortality or decrease the development of shock or respiratory distress.
Manthous et al. (1995) [3]	-	-	Febrile, critically ill, mechanically ventilated patients	12	Cooling patients is associated with a reduction in oxygen consumption, carbon dioxide production, and caloric expenditure.
Ipp et al. (1987) [45]	Randomized clinical trial	Children	Children aged 2-6 months and 18 months receiving diphtheria-pertussis-tetanus toxoids-polio vaccine	519	Acetaminophen administered at the time of primary vaccination with diphtheria-pertussis-tetanus toxoids-polio reduces the frequency and severity of common adverse reactions.
Beisel et al. (1974) [49]	-	-	Volunteers with experimentally induced sandfly fever	-	Reduction in work performance did not occur in individuals who received symptomatic therapy.

Open in a new tab

Another single-center prospective observational study conducted by Chiappini et al. in 172 febrile children who were admitted to a pediatric emergency department showed the beneficial effects of acetaminophen in alleviating fever and discomfort. This study analyzed the effect of acetaminophen on fever and discomfort (defined using a semiquantitative Likert scale) and found significant reductions in both body temperature and levels of discomfort at 60 minutes when compared to baseline in children treated with oral paracetamol [46] (Table 2). 

This beneficial effect on discomfort relief was also reported by Oborilová et al. in their non-randomized open-label pilot study comparing the effects of three antipyretics agents in various mainly hemato-oncological patients. A total of 254 episodes of fever (axillary temperature of at least 38°C) were treated with either diclofenac (75 mg, brief intravenous (IV) infusion) or metamizol (2500 mg or 1000 mg, brief IV infusion) or propacetamol (2000 mg or 1000 mg, slow IV injection or brief IV infusion). Changes in axillary temperature, improvement in discomfort, and adverse effects were recorded. It was observed that all antipyretics were associated with a reduction in temperature and improvement in patient discomfort (87% of patients declared improvement in comfort). However, efficacy, tolerability, and occurrences of adverse events differed between the groups. It was concluded that antipyretics provide a useful therapeutic option for the alleviation of discomfort [47] (Table 2).

Pyrexia is associated with increased metabolic strain on the body via increased cardio-respiratory rate and oxygen consumption. Lowering temperature has been suggested as an important therapeutic target to counteract the metabolic strain on the body. This effect was highlighted in a study conducted by Manthous et al., which analyzed the effect of cooling on oxygen consumption in febrile critically ill patients. This study showed that cooling resulted in a statistically significant reduction in oxygen consumption, carbon dioxide production, and energy expenditure in 12 febrile, mechanically ventilated patients when the temperature was reduced from 39.4 +/- 0.8°C to 37.0 +/- 0.5°C [3] (Table 2).

High fever has been linked to cognitive dysfunction and brain damage. This adverse effect on neurological function was demonstrated in a double-blind, crossover study conducted by Reichenberg et al. in 20 healthy male volunteers exposed to intravenous injection of Salmonella abortus equi endotoxin (0.8 ng/kg) while compared to saline. The study showed that endotoxin exposure was associated with a rise in core body temperature (0.5°C) and depressed verbal and non-verbal memory functions. Endotoxin exposure was also associated with a transient but significant increase in anxiety levels and depressed mood [48] (Table 2). Unfortunately, this study did not examine the ability of antipyretics to prevent these neuropsychological disturbances. Another study conducted by Beisel et al. did show a reduction in illness-related decrements in work performance in volunteers with experimentally induced sandfly fever. The beneficial effect was even observed when fever and other symptoms were not completely relieved [49] (Table 2). The effect of fever in patients with neurological conditions, such as stroke, is more well-studied. A meta-analysis conducted by Hajat et al. suggested that pyrexia is associated with increased morbidity and mortality in patients with acute stroke [50]. When considering the numerous above-mentioned benefits, it has been postulated that fever reduction may provide some degree of survival benefit. This hypothesis was tested by Bernard et al. in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial conducted in 455 septic patients between October 1989 to March 1995 comparing the effects of ibuprofen to that of placebo. The research concluded that ibuprofen administration was associated with a reduction of prostaglandin and thromboxane synthesis and subsequently with reduced fever, oxygen consumption, and lactate production. However, it did not prevent the development of shock or respiratory distress or offer any mortality benefit [30] (Table 2).

Chiappini 등 연구진이 소아 응급실에 입원한 발열 환자 172명을 대상으로 진행한 단일 기관 전향적 관찰 연구에서 아세트아미노펜이 발열과 불편감을 완화하는 데 유익한 효과가 있음을 보여주었습니다. 이 연구는 아세트아미노펜이 발열과 불편감(반정량적 리커트 척도로 정의됨)에 미치는 영향을 분석했으며, 경구용 파라세타몰을 투여받은 어린이에서 기저치와 비교해 60분 후 체온과 불편감 수준 모두에서 유의미한 감소가 관찰되었습니다[46] (표 2).

이 불편감 완화 효과는 Oborilová 등도 비무작위 개방형 시범 연구에서 주로 혈액종양 환자를 대상으로 세 가지 해열제 효과를 비교한 연구에서 보고되었습니다. 총 254건의 발열 사례(겨드랑이 체온 38°C 이상)가 디클로페낙(75mg, 짧은 정맥 내(IV) 주입), 메타미졸(2500mg 또는 1000mg, 짧은 IV 주입), 또는 프로파세타몰(2000mg 또는 1000mg, 천천한 IV 주입 또는 짧은 IV 주입)로 치료되었습니다. 겨드랑이 체온 변화, 불편감 개선, 부작용이 기록되었습니다. 모든 해열제가 체온 감소와 환자 불편감 개선과 연관되었으며(환자의 87%가 불편감 개선을 보고함), 그러나 효능, 내약성, 부작용 발생률은 그룹 간 차이가 있었습니다. 해열제가 불편감 완화를 위한 유용한 치료 옵션임을 결론지었습니다 [47] (표 2).

발열은 심폐 속도 및 산소 소비량 증가를 통해 신체에 대사적 부담을 증가시킵니다. 체온을 낮추는 것은 신체에 가해지는 대사적 부담을 완화하기 위한 중요한 치료 목표로서 제안되어 왔습니다. 이 효과는 Manthous 등[47]의 연구에서 발열성 중증 환자의 산소 소비량에 대한 냉각의 효과를 분석한 연구에서 강조되었습니다. 이 연구는 발열성 기계적 인공호흡을 받는 12명의 환자에게 체온을 39.4 ± 0.8°C에서 37.0 ± 0.5°C로 낮췄을 때 산소 소비량, 이산화탄소 생산량, 에너지 소비량이 통계적으로 유의미하게 감소했음을 보여주었습니다 [3] (표 2).

고열은 인지 기능 장애와 뇌 손상과 연관되어 있습니다. 이 신경학적 기능에 대한 부정적 영향은 Reichenberg 등[48]이 20명의 건강한 남성 자원자에게 Salmonella abortus equi 내독소(0.8 ng/kg) 정맥 주사를 투여한 후 생리식염수와 비교한 이중 맹검 교차 연구에서 입증되었습니다. 연구 결과, 내독소 노출은 체온 상승(0.5°C)과 언어적 및 비언어적 기억 기능 저하와 연관되었습니다. 내독소 노출은 일시적이지만 유의미한 불안 수준 증가와 우울한 기분과도 연관되었습니다 [48] (표 2). 불행히도 이 연구는 해열제가 이러한 신경심리학적 장애를 예방하는 능력을 조사하지 않았습니다. Beisel 등(et al.)이 실시한 다른 연구에서는 실험적으로 유발된 모기열을 가진 자원자에서 질병 관련 작업 성능 저하가 감소한 것으로 나타났습니다. 이 유익한 효과는 발열과 다른 증상이 완전히 완화되지 않았을 때도 관찰되었습니다 [49] (표 2). 신경학적 질환을 가진 환자, 예를 들어 뇌졸중 환자의 발열 효과는 더 잘 연구되었습니다. Hajat 등[50]의 메타분석은 급성 뇌졸중 환자에서 발열이 사망률과 morbidities 증가와 연관되어 있음을 제시했습니다.

위에서 언급된 다양한 이점을 고려할 때, 발열 감소가 일정 수준의 생존 이점을 제공할 수 있다는 가설이 제기되었습니다. 이 가설은 Bernard 등[50]이 1989년 10월부터 1995년 3월까지 455명의 패혈증 환자를 대상으로 이부프로펜과 위약을 비교한 무작위 이중맹검 위약 대조 임상시험에서 검증되었습니다. 연구 결과, 이부프로펜 투여는 프로스타글란딘과 트롬복산 합성 감소와 연관되어 발열, 산소 소비량, 젖산 생산량이 감소했습니다. 그러나 쇼크나 호흡 곤란의 발생을 예방하거나 사망률 개선 효과를 제공하지 않았습니다 [30] (표 2).

Suggested Disadvantages of Fever Reduction

Antipyretics like any other treatment are not completely free from adverse effects. Apart from the myriad of adverse effects mentioned above fever reduction can result in the production of certain less than favorable effects. An example is the interruption of constitutively produced prostaglandins by NSAIDs. This blockade in the production of endogenous mediators can have detrimental effects on various organ systems. In a study done by Friedman et al., indomethacin administration to patients with coronary artery disease was associated with an increase in coronary vascular resistance and a decrease in coronary blood flow. This effect was likely related to the decreased synthesis of vasodilatory prostaglandins [51] (Table 3). Hence, a cautious approach is needed when prescribing these agents in patients with underlying coronary artery disease. One major drawback of fever reduction is the theoretical risk of blunting an organism's natural immune response. Mitigation of this protective, natural response thus has been postulated to prolong illness. Evidence supporting this was seen in the randomized, double-blind, placebo-controlled trial conducted by Doran et al., which studied the effects of acetaminophen on childhood varicella. The study enrolled children between the ages of one and 12 years who had chickenpox and randomized them to receive either acetaminophen (n = 37) or placebo (n = 31), and symptoms, such as pruritis, appetite, activity, and overall condition were measured along with time to eruption of last vesicle, time to scabbing of all lesions, and time to total healing. One child was withdrawn and three did not complete the study. It was seen that the time to total scabbing and pruritis were better in placebo when compared with the active treatment. Thus, it was concluded that acetaminophen plays no significant role in the alleviation of symptoms in children with varicella and may prolong illness duration [52] (Table 3).

발열 감소의 제안된 단점

해열제는 다른 치료법과 마찬가지로 완전히 부작용이 없는 것은 아닙니다. 위에서 언급된 다양한 부작용 외에도 발열 감소는 특정 불리한 효과를 유발할 수 있습니다. 예를 들어, NSAIDs는 체내에서 지속적으로 생성되는 프로스타글란딘의 생성을 차단합니다. 이 내인성 매개체의 생성이 차단되면 다양한 장기 시스템에 해로운 영향을 미칠 수 있습니다.

Friedman 등(et al.)의 연구에서 관상동맥 질환 환자에게 인도메타신을 투여한 결과, 관상동맥 혈관 저항 증가와 관상동맥 혈류 감소가 관찰되었습니다. 이 효과는 혈관 확장성 프로스타글란딘의 합성 감소와 관련이 있을 가능성이 높습니다[51] (표 3).

따라서 관상동맥 질환을 동반한 환자에게 이러한 약물을 처방할 때는 신중한 접근이 필요합니다. 발열 감소의 주요 단점은 유기체의 자연 면역 반응을 약화시킬 수 있는 이론적 위험입니다. 이 보호적 자연 반응을 완화하는 것이 질병 지속 기간을 연장시킬 수 있다는 가설이 제기되었습니다. 이 가설을 뒷받침하는 증거는 Doran 등[52]이 실시한 무작위 이중 맹검 위약 대조 시험에서 관찰되었습니다. 이 연구는 소아 수두에 대한 아세트아미노펜의 효과를 조사했습니다. 이 연구는 1세에서 12세 사이의 수두 환아를 대상으로 아세트아미노펜(n = 37) 또는 위약(n = 31)을 투여하도록 무작위 배정했으며, 가려움증, 식욕, 활동량, 전반적인 상태를 측정하고 마지막 수포 발현 시간, 모든 병변의 딱지 형성 시간, 완전 치유 시간을 기록했습니다. 1명의 어린이가 연구에서 제외되었고 3명은 연구를 완료하지 못했습니다. 위약 그룹에서 아세트아미노펜 치료 그룹에 비해 전체 딱지 형성 시간과 가려움증이 더 우수했습니다.

따라서 아세트아미노펜은 수두를 앓는 어린이의 증상 완화에 유의미한 역할을 하지 않으며 질병 지속 기간을 연장할 수 있다는 결론이 나왔습니다 [52] (표 3).

Table 3. Disadvantages of fever control.

References	Design	Population	Selection criteria	Sample size	Conclusion
Friedman et al. (1981) [51]	-	-	Patients with coronary artery disease	9	Indomethacin infusion was associated with increased coronary vascular resistance and decreased coronary blood flow.
Doran et al. (1989) [52]	Randomized, double-blind, placebo-controlled trial	Children	Children between the ages of one and 12 years who had chickenpox	72	Acetaminophen plays no significant role in the alleviation of symptoms in children with varicella and may prolong illness duration.
Graham et al. (1990) [53]	Double-blind, placebo-controlled trial	-	Healthy volunteers challenged intranasally with rhinovirus type 2	60	Aspirin and acetaminophen were associated with statistically significant suppression of serum-neutralizing immunoglobulins and non-statistically significant trend toward longer illness.
Plaisance et al. (2000) [54]	Retrospective observational study	Volunteers	Volunteers with experimentally induced influenza A, S. sonnei, R. rickettsii infections	120	Prolongation of illness with use of antipyretics in Influenza A and Shigella sonnei infections but not with R. rickettsiiinfections.
Lee et al. (2012) [55]	Prospective observational study	Adult	Adult critically ill patients (without neurological injury) requiring >48 hours intensive care	1425	Non-steroidal anti-inflammatory or acetaminophen use was independently associated with increased 28-day mortality in septic patients but not in non-septic patients.
Ye et al. (2017) [56]	-	-	Critically ill patients with sepsis requiring mechanical ventilation	8,711	Antipyretic therapy is associated with increased risk of mortality in septic patients requiring mechanical ventilation.

Open in a new tab

This tendency of fever control in prolonging the duration of self-limited illness is also seen in other studies. In a double-blind, placebo-controlled trial conducted by Graham et al., the effect of commonly used over-the-counter analgesic/antipyretics on virus shedding, immunological response, and clinical status of 60 healthy volunteers challenged intranasally with rhinovirus type 2. The participants were randomized to receive aspirin, acetaminophen, ibuprofen, or placebo. Fifty-six were infected and showed evidence of viral shedding. Subsequently, viral shedding, immunoglobulin levels, symptoms and signs, and white blood cell counts were carefully monitored. It was surprisingly seen that aspirin and acetaminophen were associated with statistically significant suppression of serum-neutralizing immunoglobulins and increased nasal signs and symptoms. No statistically significant difference was seen in viral shedding among the groups, but there was a trend toward longer viral shedding with acetaminophen and aspirin use [53] (Table 3). 

A similar prolongation of illness associated with the use of antipyretics was also seen in a retrospective observational study conducted by Plaisance et al., which eval‎uated the effects of antipyretics on experimental influenza A, Shigella sonnei, and Rickettsia rickettsii infections. The participants comprised of individuals with experimentally induced influenza A (n = 54), S. sonnei (n = 45), and R. rickettsii (n=21) infections. Acetaminophen or aspirin was offered for symptomatic relief. Multivariate analysis revealed prolongation of illness associated with the use of antipyretics in individuals with influenza A and S. sonnei infections but not with R. rickettsii infections [54] (Table 3).

Some studies even suggest that antipyretics may be harmful in select groups of patients and may be related to increased mortality. A multi-center, prospective observational study conducted by Lee et al. studied the effect of fever and antipyretics on mortality in 1,425 adult critically ill patients (without neurological injury) with and without sepsis. Individuals who required intensive care of at least 48 hours were included in the study. It was found that NSAID or acetaminophen use was independently associated with increased 28-day mortality in septic patients but not in non-septic patients [55] (Table 3).

A similar increase in mortality in septic patients treated with antipyretics was also seen by Ye et al. in critically ill patients with sepsis and requiring mechanical ventilation (n = 8711) [56] (Table 3).

Limitations

Our review was limited to the studies indexed in the PubMed database. Another limitation was the lack of recent randomized controlled trials eval‎uating the efficacy of antipyretics in noncritically ill patients. These shortcomings are in addition to the inherent limitations of narrative review, such as lack of completeness of literature review, potential bias in interpretation, and objectivity.

이 발열 조절 경향이 자한성 질환의 지속 기간을 연장시키는 현상은 다른 연구에서도 관찰되었습니다. Graham 등(Graham et al.)이 실시한 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험에서, 60명의 건강한 자원자에게 코를 통해 rhinovirus type 2를 투여한 후, 일반적으로 사용되는 일반 의약품 진통제/해열제가 바이러스 배출, 면역 반응, 임상적 상태에 미치는 영향을 조사했습니다. 참가자들은 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 또는 위약 중 하나를 무작위로 투여받았습니다. 56명이 감염되어 바이러스 배출 증거를 보였습니다. 이후 바이러스 배출, 면역글로불린 수치, 증상 및 징후, 백혈구 수치가 세심하게 모니터링되었습니다. 놀랍게도 아스피린과 아세트아미노펜은 혈청 중화 면역글로불린의 통계적으로 유의미한 억제와 비강 증상 및 징후의 증가와 연관되었습니다. 그룹 간 바이러스 배출에 통계적으로 유의미한 차이는 없었지만, 아세트아미노펜과 아스피린 사용 시 바이러스 배출 기간이 길어지는 경향이 있었습니다 [53] (표 3).

Plaisance 등[53]이 실험적 인플루엔자 A, 시게라 소네이, 리케치아 리케치이 감염에 대한 해열제의 영향을 평가한 회고적 관찰 연구에서도 해열제 사용과 관련된 질병 지속 기간의 연장이 유사하게 관찰되었습니다. 참가자는 실험적으로 유도된 인플루엔자 A 감염자(n = 54), S. sonnei 감염자(n = 45), R. rickettsii 감염자(n = 21)로 구성되었습니다. 증상 완화를 위해 아세트아미노펜 또는 아스피린이 투여되었습니다. 다변량 분석 결과, 인플루엔자 A 및 S. sonnei 감염 환자에서 해열제 사용과 질병 지속 기간 연장 사이의 연관성이 관찰되었지만, R. rickettsii 감염 환자에서는 그렇지 않았습니다 [54] (표 3).

일부 연구는 해열제가 특정 환자 집단에서 유해할 수 있으며 사망률 증가와 관련될 수 있음을 제안합니다. Lee 등[55]이 수행한 다기관 전향적 관찰 연구는 신경학적 손상이 없는 중증 성인 환자 1,425명을 대상으로 발열과 해열제의 사망률에 대한 영향을 조사했습니다. 연구에는 최소 48시간의 집중 치료가 필요한 환자가 포함되었습니다. NSAID 또는 아세트아미노펜 사용은 패혈증 환자에서 28일 사망률 증가와 독립적으로 연관되었지만, 비패혈증 환자에서는 그렇지 않았습니다 [55] (표 3).

Ye 등도 패혈증으로 기계적 환기가 필요한 중증 환자(n = 8,711)에서 해열제를 투여받은 환자에서 유사한 사망률 증가를 관찰했습니다 [56] (표 3).

한계

본 검토는 PubMed 데이터베이스에 등록된 연구에 한정되었습니다. 또 다른 한계는 중증 환자가 아닌 환자에서 해열제의 효능을 평가한 최근 무작위 대조 시험의 부족입니다. 이러한 한계는 서술적 검토의 내재적 한계(문헌 검토의 완전성 부족, 해석의 편향 가능성, 객관성 부족 등)에 추가됩니다.

Conclusions

Several pharmacological and nonpharmacological agents are available to combat fever. The numerous pharmacological agents usually have comparative efficacy and tolerability, and the choice of agent usually depends on the patient profile. When oral tolerability is poor or rapid relief is required, parenteral formulation of antipyretic agents should be considered. The patient’s age, comorbid conditions, nutritional status, and concurrent medication use must be considered when prescribing antipyretics. The selective toxicity profile of various pharmacological agents can also guide prescription.

Whether any meaningful benefit is gained from the administration of antipyretics is still questionable. Prompt alleviation of patient discomfort may be an important therapeutic target for both clinicians and patients. Whether pursuing this therapeutic target comes at the cost of relative immunosuppression and prolongation of illness is not known. Antipyretic administration has not been shown to provide any major morbidity or mortality benefit and may cause more harm than good in septic patients. Stroke is an area where temperature control is has shown to produce favorable outcomes. Whether this neuroprotection translates to noncritical patients is an area that needs further clarification. Finally, no agent is universally free from adverse events. All antipyretics can cause serious toxicities though the spectrum of organ involvement varies according to the class of antipyretics used.

Our review shows that the perceived beneficial effects of antipyretics may be overstated and their use excessive. Unnecessary drug administration may be causing more harm than good and restrictive use may reduce healthcare costs and decrease the risk of complications. Antipyretic administration like all medical interventions should be carefully weighted. Their risks and benefits are considered. Further studies are needed to determine if no intervention is an acceptable option for noncritically ill febrile patients.

결론

발열을 치료하기 위해 여러 약물적 및 비약물적 치료제가 사용 가능합니다. 다양한 약리학적 약물은 일반적으로 비교 가능한 효능과 내약성을 보이며, 약물 선택은 환자의 특성에 따라 결정됩니다. 경구 투여가 어려우거나 빠른 완화가 필요한 경우 해열제의 정맥 내 투여를 고려해야 합니다. 해열제를 처방할 때는 환자의 연령, 동반 질환, 영양 상태, 동시 투여 약물을 반드시 고려해야 합니다. 다양한 약리학적 약물의 선택적 독성 프로파일도 처방에 가이드라인이 될 수 있습니다.

해열제 투여로 의미 있는 이점이 있는지 여부는 여전히 의문입니다. 환자의 불편함을 신속히 완화하는 것은 임상가와 환자 모두에게 중요한 치료 목표일 수 있습니다. 이 치료 목표를 추구하는 것이 상대적 면역 억제와 질병 지속 기간 연장이라는 대가를 치르는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 해열제 투여는 주요 morbidities나 사망률 개선 효과를 보여주지 않았으며, 중증 감염 환자에게는 해로울 수 있습니다. 뇌졸중은 체온 조절이 유리한 결과를 초래하는 분야입니다. 이 신경 보호 효과가 중증도가 낮은 환자에게도 적용되는지는 추가적인 명확화가 필요합니다. 마지막으로, 모든 약물은 부작용으로부터 완전히 자유롭지 않습니다. 모든 해열제는 심각한 독성을 유발할 수 있으며, 이는 사용된 해열제의 종류에 따라 장기 손상의 범위가 다를 수 있습니다.

우리의 검토 결과, 해열제의 유익한 효과가 과대평가되었으며 사용이 과도할 수 있음을 보여줍니다. 불필요한 약물 투여는 해로움이 이로움을 초과할 수 있으며, 제한적 사용은 의료 비용을 절감하고 합병증 위험을 감소시킬 수 있습니다. 해열제 투여는 모든 의료적 개입과 마찬가지로 신중하게 평가되어야 합니다. 그 위험과 이점을 고려해야 하며, 중증도가 낮은 발열 환자에게 개입을 하지 않는 것이 적절한 옵션인지 확인하기 위해 추가 연구가 필요합니다.

The authors have declared that no competing interests exist.

Author Contributions

Concept and design:  Khawar Tariq Mehmood, Sneha Balasubramanian

Acquisition, analysis, or interpretation of data:  Khawar Tariq Mehmood, Shahad Al-Baldawi, Gabriel Zúñiga Salazar, Diego Zúñiga

Drafting of the manuscript:  Khawar Tariq Mehmood, Gabriel Zúñiga Salazar

Critical review of the manuscript for important intellectual content:  Khawar Tariq Mehmood, Shahad Al-Baldawi, Diego Zúñiga, Sneha Balasubramanian

References

• 1.Fever. Bartfai T, Conti B. ScientificWorldJournal. 2010;10:490–503. doi: 10.1100/tsw.2010.50. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 2.The adaptive value of fever. Kluger MJ, Kozak W, Conn CA, Leon LR, Soszynski D. Infect Dis Clin North Am. 1996;10:1–20. doi: 10.1016/s0891-5520(05)70282-8. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 3.Effect of cooling on oxygen consumption in febrile critically ill patients. Manthous CA, Hall JB, Olson D, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1995;151:10–14. doi: 10.1164/ajrccm.151.1.7812538. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 4.Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. N Engl J Med. 2002;346:549–556. doi: 10.1056/NEJMoa012689. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 5.Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. Bernard SA, Gray TW, Buist MD, Jones BM, Silvester W, Gutteridge G, Smith K. N Engl J Med. 2002;346:557–563. doi: 10.1056/NEJMoa003289. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 6.External cooling in the management of fever. Axelrod P. Clin Infect Dis. 2000;31 Suppl 5:0–9. doi: 10.1086/317516. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 7.Which drugs for the control of fever in critical patients. Fumagalli R, Bellani G, Perri A. Curr Drug Targets. 2009;10:881–886. doi: 10.2174/138945009789108828. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 8.Fever and fever management among intensive care patients with known or suspected infection: a multicentre prospective cohort study. Young P, Saxena M, Eastwood GM, Bellomo R, Beasley R. Crit Care Resusc. 2011;13:97–102. [PubMed] [Google Scholar]
• 9.Fever in non-neurological critically ill patients: a systematic review of observational studies. Egi M, Morita K. J Crit Care. 2012;27:428–433. doi: 10.1016/j.jcrc.2011.11.016. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 10.Fever: applying research to bedside practice. Henker R, Carlson KK. AACN Adv Crit Care. 2007;18:76–87. doi: 10.4037/15597768-2007-1008. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]