스크랩 항암치료를 위한 케톤 형성 식이(Ketogenic diet)란 무엇인가?

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항암치료를 위한 케톤 형성 식이(Ketogenic diet)란 무엇인가?  

항암치료를 위한 케톤 형성 식이 Ketogenic diet란 무엇인가?

Ketogenic diet가 비만 치료의 새로운 식이 요법 같은 건 아니구요.암의 대사적 치료법 중 하나인대요.그간 암의 원인을 유전자 변이로 인해 발생된 돌연변이 세포가 과증식되는 것으로 생각했었죠.유전자 변이는 선천적인 문제도 있었고 흡연이나 활성산소, 바이러스 등의 다양한 원인에 의해 DNA가 손상되면서 발생하죠.

후생 유전학을 통해 DNA에 메틸기의 탈부착을 통해 특정 물질의 발현에 영향을 주어서 암의 발병에 영향을 준다는 것도 밝혀졌구요.

대부분의 암이 유전자 변이가 오기 전에 세포의 호흡 부전(Respiratory insufficiency)이 선행된다는 것도  알려지죠

유산소 발효(Aerobic fermentation)나 Warburg 효과가 고형암이나 혈액암에 상관없이 대부분의 암에서 나타나는 대사적 특징이란 건대요.유산소 발효는 산소가 있음에도 불구하고 포도당 섭취와 젖산 생산이 증가하는 현상을 말합니다 통상의 발효는 산소가 부족할 때 진행되죠.

모든 암에서 공통적으로 발생하는 특이한 돌연변이나 염색체 이상은 없지만 조직이나 세포의 기원에 상관없이 대부분의 암에서 발효가 활발히 일어나는데 Warburg는 이를 암세포의 생리에서 호흡손상이라는 근본적인 문제의 부수적 현상이라고 설명했습니다.왜 산소가 있음에도 에너지를 만들기 위해 산소가 부족할 때처럼 발효가 필요할까요?

이는 암세포의 미토콘드리아에 구조적, 기능적 문제들이 선행되기 때문입니다.에너지 공장인 미토콘드리아가 손상되면 세포 호흡을 위한 산소가 있음에도 써 먹질 못합니다.그러면 치명적인 에너지 결핍 상태에 빠지게 되고, 이 상황을 극복하고 살아남은 세포들만 암세포로 발전할 수 있게 되는거죠.이제 에너지 대사의 흐름을 살짝 봅시다

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?상기 표는 에너지 대사의 흐름을 하나로 집약한 거니까 참고하시구요

세포 호흡은 TCA cycle을 통해서 만들어진 NADH, FADH2가 미토콘드리아의 전자전달계를 거쳐서 ATP란 에너지를 만드는 것을 칭합니다.이때 산소가 소비되기 때문에 유산소 호흡으로 구분하는거죠.그럼 세포가 호흡 부전이 왔다면 미토콘드리아 내 전자전달계에 이상이 생겨서 산소를 이용한 에너지 생산이 잘 안된다는 걸 뜻하겠죠?

사람이 숨을 못 쉬면 결국 죽잖아요? 세포들이 그럼 넉놓고 가만히 있느냐?

아니죠...세포들은 젖산 발효 뿐만 아니라 기질 수준 인산화(substrabe level phosphorylation) 과정을 거치면서 산소 없이도 에너지를 만들어서 버팁니다.결국, 산소 여부를 떠나 에너지의 상징인 ATP만 잘 만들어주면 되는대요.문제는 산소있고 없고에 따라 에너지 생산량 차이가 너무 많이 난다는 거죠 결국 숨 안쉬고 잠깐은 버텨도 쭉~그렇게 살 수는 없습니다

포도당(Glucose)이 해당 과정을 거쳐서 pyruvate까지 되는 과정 중에 2개의 ATP가 만들어지구요.TCA(=Krebs) cycle 과정 중에

succinyl CoA가 succinate가 될 때 GTP(ATP로 변경 가능)가 생기는데...이 두 과정을 기질 수준 인산화라고 합니다.물론 산소없이 ATP를 직접 만들죠

전자전달계에서는 NADH나 FADH2가 전자를 전달해주는 과정 중에 ATP를 만드는 것이지 NADH나 FADH2 자체가 에너지는 아니거든요 그런 즉 미토콘드리아의 전자전달계가 손상받으면 최종 산물인 ATP를 적절히 만들 수 없습니다

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포도당 한분자가 세포 내에 들어갈 때 기질 수준 인산화에서 ATP 4개 전자전달계를 통해 34개를 만들어서 (2FADH2 + 10NADH = ATP 34개) 기질 수준 인산화 즉, 산소없이 만든 ATP가 4개로 효율은 10%쯤 되죠. Pyruvate에서 산소가 부족하니 TCA cycle로 안 들어가고 젖산으로 우회로로 가 봐야 ATP는 2개 더 만들 뿐입니다

상황이 이러하니 암세포는 포도당을 일반적인 세포에 비해 엄청나게 빨아들여야 그나마 생존할 수있는 에너지를 만들 수 있습니다

이렇게 포도당을 빨아들이는 것을 이용해서 암세포를 찾는 검사가 PET CT죠~

암세포는 망가진 미토콘드리아를 갖고 있고, 살아남기 위해 젖산 발효가 증가되고 기질 수준 인산화를 마구 돌린다는 점을 이용해서~

암세포가 선택적으로 필요로 하는 포도당을 극단적으로 줄이고 기질 수준 인산화의 주재료인 글루타민을 비롯한 아미노산 섭취를

줄이는 것이 Ketogenic diet의 핵심입니다

많은 아미노산들이 TCA cycle의 기질로 이용될 수는 있습니다 .그럼에도 글루타민 (Gln)이 중요한 이유는 중성 아미노산인 글루타민은 단일운반기(uniporter)를 통해 세포 내로 쉽게 유입될 수 있고~

산화인산화 기능부전 시 글루타민이 기질 수준 인산화를 통해 ATP를 만드는 주된 연료로 사용되는 것을 입증한 여러 논문들을 참조할 수도 있습니다 뿐만 아니라 글루타민은 면역세포들의 주요 에너지원으로서 골수성세포들의 융합 교잡 (Fusion Hybridization)을 통해 암세포가 전이 능력을 획득하는데에도 영향을 줄 것으로 생각되고 있구요

더구나 종양세포들 연구를 보면 포도당 단독이나 글루타민 단독 배지보다 포도당과 글루타민이 함께 있는 경우 젖산이 다량 생산되는 것이 밝혀졌죠. 암세포는 에너지 대사 효율을 위해 포도당 뿐만 아니라 글루타민이 절실하겠죠? Glutamine은 Glutamate로 전환되고 그것이 a-Ketoglutarate로 TCA cycle로 들어가서 succinyl CoA와 succinate를 거치면서 에너지를 만들테구요~
 

Glutamine과 관련된 Glutamate 대사를 잠깐 보세요. ST, ALT가 간수치로 유명하죠 .이 놈들 역할이 Glutamate를 a-Ketoglutarate로 바뀔 때 효소로 작용합니다 그러면서 Glutamate에 있는 아미노기 (암모니아죠~)를 Alanine이나 Aspartate로 옮겨주죠 그것을 transamination이라 합니다

바로 소변으로 질소 물질을 버리는 urea cycle의 핵심 기전의 시작이죠 .조직에서 Glutamate가 암모니아를 받아서 Glutamine이 되고 간에서 암모니아를 하나 버리고 Glutamate가 되고 다시 Aspartate로 변신하구요.  혈액 내 떠돌던 암모니아가 결합한 Carbamoyl phsphate(CO2+ATP+NH3)가 Ornitine에 붙으면 citrulline이 되는데 여기에 Aspartate가 붙고 나중에 Arginine에서 질소 2개가 떨어져서 urea로 버려지는 것이 바로 BUN(Blood urea nitrogen)이 되겠습니다 Urea로 나오는 질소는 조직에서 Glutamine이 갖고 온 것과 Carbamoyl phosphate가 조직에서 받은 것으로 Arginine의 질소와는 아무런 상관이 없습니다~

Glutamine은 무독성 수용성인 놈이라 조직에서 버려진 암모니아를 치우기 딱 좋은 녀석이었던거죠.Glutamine, Glutamate가 뭐하는 놈인지 궁금하신 분들께 urea cycle과 관련해서 사족을 좀 붙였는데 Glutamate 사족 하나만 더 붙이자면~~

Glutamate는 흥분성 신경전달물질인데 신경 세포의 흥분 독성을 막기 위해 시냅스 방출 후 빠르게 제거되야 하는데 이 과정이 Glutamate-glutamine cycle을 통해 이루어지는데 암세포에서 이 회로가 붕괴되면 뇌종양 세포들은 Glutamine을 먹이로 쉽게 이용할 수 있게 됩니다

사람이나 동물 모두 혈당이 낮을 때보다 높은 경우에 뇌종양의 성장이 훨씬 빠르고 예후도 나쁜 편이구요.Ketogenic diet가 교모세포종의 경우에도 환자 생존률 증대에 도움이 된 사례 보고도 있구요

결국 종양세포의 에너지 대사인데 포도당이 내려와도 TCA cycle을 순차적으로 못 돌고 젖산(Lactate)과 succinate 쪽으로 방향이 흘러가게 되네요. 그 외 튀어나온 Acetyl CoA는 케톤도 만들게 되겠죠.포도당이 없으면 뇌는 케톤을 대체식으로 먹기도 하거든요

Ketogenic diet는 혈당을 55-65mg/dl 정도로 무지하게 낮춥니다?

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?혈당이 보통 70-80mg/dl만 되도  저혈당을 느끼는 분들이 많은데.고통을 적게 느끼기 위해서는 케톤이 3~5mM 정도로 올라가 주어야 합니다.대게 3일 정도 굶거나 Ketogenic diet를 시작하면 케톤이 올라가기 시작하죠. Ketogenic diet는 이뇨 효과가 있어서 이뇨제는 피하는 것이 좋습니다

탄수화물은 1일 12g 이하 단백질은 1.2~1.8g/kg 이하 에너지 요구량을 맞추기 위해 지방 섭취는 늘립니다. 통상 기초 대사량보다 30% 정도 낮은 칼로리를 섭취하게 되니. 단적인 다이어트라고 생각하심 됩니다

스테로이드가 혈당을 높이는 효과가 있죠 뇌부종 등을 개선하기 위해 스테로이드를 같이 처방받는 경우 혈당 강하가 잘 안 되는 편입니다.오늘의 주제는 Ketogenic diet의 핵심 기전을 알아보는 시간이었구요.소아 간질 치료식으로 시작했던 Ketogenic diet가 점차 항암 치료를 위한 방침으로 발전하고 있습니다.그 외에서는 많이 알려져있지만 국내에서는 이 분야에 대해 좀 더 경험과 많은 임상 선생님들의 참여가 필요할 것 같습니다

새의연에서 번역한 '암은 대사질환이다'을 리뷰했고, 그 외 그림은 리핀코트 생화학에서 따왔습니다. 암이 왜 대사적 질환인지 자세한 설명이 나와있는 책입니다.생화학적 지식이나 기초지식이 없는 일반인은 읽기 버거울 것 같구요.관심있는 의사 샘들은 읽어보세요

동네명의 박춘묵 원장은 앞으로도 좋은 정보와 진료로 섬기도록 하겠습니다