장-뇌 축: 우울증의 잃어버린 고리

[엔젤나무]

장-뇌 축: 우울증의 잃어버린 고리
알퍼 에브렌셀, 메흐메트 에민 세일란
터키 이스탄불 우스퀴다르 대학교 정신과
대응 대상: Alper Evrensel, MD, Nispetiye cad. no:19 Beşiktaş, Istanbul 34330, Turkey, 전화: +90-2122701292, 팩스: +90-2122701719, 이메일: alperevrensel@gmail.com
접수일 : 2015년 3월 1일; 수정일 : 2015년 4월 1일; 승인일 : 2015년 6월 29일; 온라인 게시일 : 2015년 12월 31일.
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추상적인
장내 미생물총은 인체 건강과 면역 체계에 필수적이며, 장과 뇌 사이의 양방향 소통에 중요한 역할을 합니다. 장내 미생물총은 비만, 당뇨병과 같은 대사 장애 및 조현병, 자폐증, 불안 장애, 주요 우울 장애와 같은 신경정신 질환과 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다. 지난 몇 년간 신경과학 연구를 통해 뇌 발달에 있어 미생물총의 중요성이 입증되었습니다. 최근 연구에 따르면 미생물총은 위장관 내 공생 및 병원성 미생물을 포함한 면역계와 중추신경계를 활성화할 수 있는 것으로 나타났습니다. 장내 미생물은 세로토닌과 감마아미노부티르산과 같은 신경 활성 물질을 생성하고 전달할 수 있으며, 이러한 물질은 장-뇌 축에 작용합니다. 설치류를 대상으로 한 전임상 연구에서는 특정 프로바이오틱스가 항우울 및 항불안 작용을 하는 것으로 나타났습니다. 이러한 효과는 면역계 또는 신경내분비계를 통해 매개될 수 있습니다. 이 글에서는 장내 미생물이 우울증에 미치는 영향을 조사한 최신 문헌을 소개합니다.

키워드 : 우울증, 프로바이오틱스, 미생물군

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소개
최근 몇 년 동안 장내 미생물총이 면역 체계, 뇌 발달, 그리고 행동에 미치는 영향이 주목을 받고 있습니다. 지난 5년간 미생물총에 관한 4,000편 이상의 논문 중 90% 이상이 PubMed에 게재되었습니다. 1) 장내 미생물은 장 상피 세포 및 면역 체계 세포와 접촉하며, 이러한 접촉을 통해 여러 신경정신질환 및 대사 질환, 특히 자가면역 질환의 발병에 관여하는 것으로 추정됩니다. 임상 관찰과 동물 실험을 통해 장과 뇌 사이에 강력한 연관성이 있다는 많은 증거가 밝혀졌으며, 이러한 연관성은 자궁 내 기간 동안 확립되어 평생 동안 지속됩니다. 2)

마이크로바이옴(microbiome)은 체내에 서식하는 모든 미생물과 그 유전 물질을 지칭하며, 마이크로바이오타(microbiota)는 체내 다양한 ​​생태계에 존재하는 미생물 집단(예: 장내 미생물총과 피부 미생물총)을 의미합니다. 1) 장에는 10⁻¹⁻개의 미생물이 존재하며 , 이는 인간 세포 수의 10배에 달합니다. 또한 이 미생물들은 인간 유전체보다 150배 더 ​​많은 유전자를 보유하고 있습니다. 3 , 4)

인간 게놈 프로젝트와 유사하게, 또 다른 연구인 인간 마이크로바이옴 프로젝트(HMP)가 진행 중입니다. 5) 이 프로젝트의 목적은 다양한 해부학적 부위의 마이크로바이옴과 미생물군집의 다양성을 이해하고, 건강과 질병에서 미생물의 역할을 규명하는 것입니다. HMP는 미국 국립보건원(NIH)의 지원을 받고 있으며, 2014년에는 100만 달러(USD) 이상의 자금이 이 프로젝트에 투자되었습니다. 6)

항균 치료, 예방 접종, 소독 및 세척 제품의 과다 사용, 그리고 식단 변화와 같은 현대 생활의 발전은 미생물군에 깊고 지속적인 영향을 미칩니다. 7) 장내 미생물군의 변화는 클로스트리디움 디피실리 감염, 8) 과민성 대장 증후군(IBS), 9) 병원균 군집화(예: 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 ), 10) 자가면역 및 알레르기 질환, 11) 비만 및 대사 장애, 12) 자폐증과 같은 신경정신 질환을 유발할 수 있습니다. 13)

이 리뷰에서는 장-뇌 축의 병태생리학적 메커니즘을 설명하고, 장내 미생물이 우울증에 미치는 영향을 보여주며, 이 분야의 최신 과학 발전 사항을 임상의에게 알려드립니다.


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주요 과목
위생, 면역 및 장내 미생물군
위생 가설은 1989년에 시작되었습니다. 이 가설에 따르면, 특히 어린 시절 미생물과의 접촉 감소, 자연에서 벗어난 생활 방식, 그리고 주로 대도시에 정착하는 것이 알레르기 질환의 유병률 증가를 초래했습니다.14 ) Rook et al.15 )은 이 가설을 약간 확장하여 "오랜 친구" 가설을 제시했습니다. 이 가설에 따르면, 호모 사피엔스는 수천 년 동안 체내의 우호적인 미생물들과 함께 진화하고 상호작용해 왔습니다. 구체적으로, 장내 미생물이 생성하는 대사산물과 핵산은 인체의 체순환계로 이동하고, 후성유전학적 메커니즘을 통해 비활성 유전자를 활성화시켜 건강에 도움이 되고, 다양한 질병의 발생과 진화를 유도할 수 있습니다.16 , 17 ) (오랜 친구 가설에 따르면, 호모 사피엔스는 수천 년 동안 체내의 우호적인 미생물들과 함께 진화하고 상호작용해 왔습니다.)

더욱 위생적인 ​​환경에서 성장하고 식단이 변화하는 효과는 주로 선진국에서 관찰되는데, 이들 국가에서는 알레르기 질환과 자폐증의 발생률이 증가하고 있다. 13) 위생 가설이나 '오랜 친구' 가설이 이러한 현상을 설명할 수 있다.

영어: 다양한 박테리아 계열(예: firmicutes, bacteroidetes, actinobacteria 및 proteobacteria)이 인간의 장에 서식합니다.1 ) 인간의 장내 미생물은 1,000개 이상의 종과 7,000개 이상의 아종을 포함합니다.4 ) 장내 박테리아는 인간의 장기 시스템을 위한 활성 대사산물을 생성할 수 있습니다.예를 들어, Lactobacillus 와 Bifidobacterium은 글루탐산나트륨에서 감마-아미노부티르산(GABA)을 합성합니다.18 ) Escherichia coli , Bacillus 및 Saccharomyces는 노르에피네프린을 생성합니다.Candida , Streptococcus , Escherichia 및 Enterococcus는 세로토닌을 생성하고 Bacillus 및 Serratia는 도파민을 생성합니다.19 ) 쥐에게 Bifidobacterium infantis를 경구로 투여했을 때 혈장 트립토판 수치가 증가하는 것이 관찰되었습니다. 20) 락토바실러스 아시도필루스는 뇌간의 카나비노이드 수용체 발현을 증가시킵니다. 21) 반대로, 무균(GF) 쥐는 혈장 세로토닌 수치가 높았습니다. 22)

장내 미생물총의 다양성은 약물, 식이, 스트레스의 영향으로 변화할 수 있습니다. 설치류에 올란자핀을 21일간 투여한 결과, 프로테오박테리아와 악티노박테리아 수치가 감소하고 피르미쿠테스 수치가 증가하는 것으로 관찰되었습니다. 23) 어미와 레서스원숭이를 분리하여 발생한 출생 후 스트레스는 미생물총을 변화시키고 비피 도박 테리움 과 락토바실러스 수치를 감소시켰습니다. 24) 어미와 분리된 쥐는 3일째에 분변 내 락토 바실러스 수치가 감소했으며, 이러한 효과는 장기간 지속되었습니다. 25)

장내 미생물총은 선천 면역과 후천 면역에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다.12 , 26 ) Science 에 게재된 한 논문에 따르면 , 주산기 동안 발달하는 미생물총의 다양성은 자연살해 T 림프구에 평생 영향을 미칠 수 있습니다.27 ) 미생물총과 장 점막의 상호작용은 인터루킨(IL)-8, IL-1, IL-10, 성장 인자 β (TGF- β ) 와 같은 여러 염증성 사이토카인과 케모카인의 생성을 조절합니다 .28)

장내 박테리아는 인간 세포와 상호작용합니다. 29) 이러한 상호작용은 패턴 인식 수용체(PRR) 중 하나인 톨유사수용체(TLR)를 통해 발생합니다. 30 , 31) 면역 체계에서 10개의 TLR이 확인되었습니다. 32) 이러한 수용체는 사이토카인 생성 경로의 첫 번째 단계이며 뉴런에서 널리 발현됩니다. 33 , 34)

인터페론 알파와 같은 염증성 사이토카인은 우울증을 유발하는 것으로 알려져 있으며, 항우울제에 의해 차단됩니다. 35 , 36) 아데노신 삼인산(ATP)에 민감한 P2X7 수용체(P2X7R)는 염증으로 인한 미세아교세포 활성화에 중요한 역할을 합니다. P2X7R 길항제인 브릴리언트 블루 G는 마우스에서 항염증 및 항우울 효과를 나타냅니다. 37)

항우울제는 모노아민에 대한 효과 외에도 강력한 면역 조절 사이토카인인 IL-10을 통해 염증을 억제하는 효과를 발휘합니다. 38) 흥미롭게도, 프로바이오틱스는 IL-10 수치도 증가시킵니다. 39) GF 쥐에게 경구 공생균을 투여했을 때, IL-10 합성과 수치가 증가했습니다. 40) 실험 동물의 새끼에게 락토바실러스 람노수스 GG를 투여했을 때, 혈장 IL-10 수치가 증가했습니다 . 41) 신생아 발달 과정에서 발생하는 미생물총의 급격한 변화는 장기적인 영향을 미칠 수 있습니다. 42)

장 상피는 신체에서 가장 큰 점막 표면입니다. 건강한 상태에서는 장 상피의 밀착 연접(오클루딘, 접착 분자, 폐쇄띠)과 점액층이 박테리아와 이물질 항원에 대한 물리적 장벽을 형성합니다. 2) 미생물총의 변화와 장 상피의 투과성 증가로 인한 장 상피 벽의 미세 손상으로 인해 미생물이 생성하는 유해 물질이 체순환계로 유입됩니다. 13) 신경활성 특성을 가진 박테리아 단백질(p-크레졸 및 4-메틸페놀)은 장 상피 벽의 온전성을 파괴하여 체순환계로 유입될 수 있습니다. 13) 병원성 항원이 체순환계로 흡수되면 면역 반응을 유발할 수 있습니다. 43) 설치류를 대상으로 한 연구에 따르면 박테리아 지질다당류가 체순환계로 유입되고 TLR4와 다른 TLR이 자극됨에 따라 장 투과성 저하와 함께 염증성 사이토카인 생성이 증가합니다. 44)

장내 미생물총은 면역 이외의 다른 시스템과도 관계를 맺고 있습니다. 장 면역계의 기본 세포 중 하나인 상피하 수지상 세포는 상피 세포를 통해 장 내강으로 수지상 돌기를 뻗어 장 내강 내 세균과 그 대사산물을 수집합니다. 이러한 물질은 단백질, 핵산, 당, 지질을 포함하는 지단백질 소포인 엑소좀에 담겨 운반됩니다. 이 내용물은 수지상 세포에서 림프절의 T 세포로 전달됩니다. 엑소좀은 림프계와 혈액을 통해 체순환계로 유입되어 혈액-뇌 장벽을 통과하여 뇌에 도달할 수 있습니다. 이 과정은 신경 세포막의 전기적 배치에 변화를 일으킵니다. 45)

뇌 기능에서 장내 미생물의 역할
위장관계(GIS)는 가장 큰 면역 기관입니다. GIS 관련 생성물은 신경병성을 나타낼 수 있습니다. 46) 중추신경계의 미생물총에 영향을 미치는 잠재적 메커니즘에는 미생물 함량의 변화, 22) 면역 자극, 신경 경로(미주신경을 통해), 트립토판 대사, 47) 장 호르몬 반응, 48) 그리고 박테리아 대사산물이 포함됩니다. 2) 탄수화물 발효는 단쇄 지방산을 생성하며, 이는 체순환계로 유입되어 뇌 기능에 영향을 미칩니다. 49-51 ) 미주신경은 뇌와 위를 직접 연결합니다. 장에서 발생하는 호르몬, 신경 세포 및 박테리아 변화 는 미주신경을 통해 뇌로 전달됩니다. 52-54 ) 장내 미생물총은 뇌유래 신경영양인자(BDNF), 시냅토피신, 시냅스후밀도(PSD)-95와 같은 다양한 신경영양인자와 단백질을 분비하여 뇌 발달과 가소성 에 영향을 미칩니다. 55 , 56)

우울증에서 미생물군의 역할
미생물총과 불안/우울증의 관계는 주로 동물 모델을 사용하여 연구되었습니다. 캄필로박터 제주니 (Campylobacter jejuni )를 쥐에게 무증상 용량으로 경구 투여했을 때 면역 반응 없이 불안 유사 행동이 나타났습니다. 57) GF 쥐에서 실험적으로 증가된 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 반응과 우울증은 신생아 장관에서 주로 발견되는 단일 박테리아인 비피도박테리움 인판티스( Bifidobacterium infantis ) 58) 와 프로바이오틱스 약물을 투여함으로써 회복될 수 있습니다. 이 박테리아는 항우울 효과로 인해 "정신생물학적(psychobiotic)"으로 정의됩니다. 59)

Desbonnet 등의 연구에서 ( 58) 어미로부터 분리된 쥐 새끼를 두 개의 다른 그룹으로 나누어 비피도박테리움 인판티스 와 시탈로프람(음용수에 30mg/kg)을 투여했습니다. 혈장 사이토카인 수치, 뇌 모노아민 수치, 중추 및 말초 HPA 호르몬 수치를 측정하고 강제 수영 시험을 사용하여 우울 행동을 측정했습니다. 어미와 분리하자 강제 수영 시험에서 수영이 감소하고 부동 행동이 증가했으며 뇌의 노르에피네프린 수치가 감소했고 편도체에서 말초 염증성 IL-6 분비와 코르티코트로핀 방출 인자 mRNA 수치가 증가했습니다. 프로바이오틱스 치료는 행동 문제를 역전시키고 뇌의 면역 반응과 노르에피네프린 수치를 정상화했습니다. 이러한 결과를 바탕으로 비피도박테리움 인판티스 투여가 신경 과정의 이완으로 이어진다는 것이 제안되었습니다. 시탈로프람이나 비피도박테리아를 투여한 쥐에서는 강제 수영 시험에서 등반 행동에 유의미한 영향이 관찰되지 않았으며, 두 군 간에 코르티코스테론과 사이토카인 농도의 차이도 관찰되지 않았습니다 .58)

쥐의 미생물총과 불안 관련 행동 사이의 연관성은 많은 연구에서 밝혀졌습니다.55 , 60 , 61) 락토바실러스 헬베티쿠스 와 비피 도박테리움 롱검을 14일 동안 투여한 쥐는 불안 검사에서 낮은 점수를 보였습니다.62 ) 같은 연구진이 건강한 지원자를 대상으로 실시한 이중맹검 위약대조 및 무작위 병행군 연구에서, 피험자들은 락토바실러스 헬베티쿠스 R0052와 비피도박테리움 롱검 또는 위약을 30일 동안 복용했습니다. 정신과적 지표는 다양한 검사(홉킨스 증상 체크리스트, 병원 불안 및 우울 척도, 인지 스트레스 척도, 대처 체크리스트)를 사용하여 평가했습니다. 그 결과, 프로바이오틱스를 규칙적으로 복용한 피험자들의 심리적 스트레스 수준과 소변 유리 코르티솔 수치가 감소했습니다 .63)

또 다른 실험에서 락토바실러스 람노수스를 28일 동안 투여한 쥐는 불안과 우울 점수가 모두 감소했습니다. 64) 가장 유의미한 결과는 고지방 식이로 인한 불안 유사 행동이 락토바실러스 헬베티쿠스를 21일 동안 투여했을 때 예방된 실험에서 관찰되었습니다. IL-10 결핍 쥐를 사용하여 실험을 반복했을 때 불안의 변화는 관찰되지 않았습니다. 이러한 결과는 장-뇌 축에서 면역 체계의 역할을 보여줍니다. 65) 락토바실러스 파르시미니스 를 쥐에게 투여했을 때 스트레스에 대한 HPA 축 반응(혈장 부신피질자극호르몬(ACTH), 코르티코스테로이드 수치, 그리고 부신피질자극호르몬 방출호르몬(CRH) 수치)이 감소했습니다. 44)

임상 시험에서 박 테로이데스 (Bacteroides) 군은 우울증과 관련이 있는 것으로 나타났습니다.66 ) 혈청 면역글로불린(Ig)M과 IgA 길항제인 리포폴리사카라이드 수치가 증가했습니다.38 ) 건강한 사람에게서 프로바이오틱스 박테리아로 발효된 우유는 감정 중추에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. Tillisch 외 연구 67) 는 기능적 자기공명영상(fMRI)을 이용하여 프로바이오틱스와 건강한 뇌 기능 간의 관계를 조사했습니다. Berk 외 연구 68 ) 는 우울증에서 만성적이고 저농도의 염증 상태가 존재하며, 이는 장 투과성 장애와 관련이 있을 수 있다고 보고했습니다. 미생물총은 건강에 해로운 식단과 우울증 사이의 연관성에서 핵심 요인으로 제시되었습니다 .69)

장내 미생물군을 조절하는 치료
최근 몇 년 동안 미생물총과 프로바이오틱스 치료에 대한 관심이 증가했지만, 우울증에 대한 최초의 프로바이오틱스 치료는 1910년에 시행되었습니다. 70) 프리바이오틱스는 특정 장내 미생물의 성장이나 생존을 촉진합니다. 프로바이오틱스는 특정 미생물을 경구 또는 직장에 투여하는 것을 의미합니다. 1) 미국에서는 처방전 없이 구입할 수 있는 프로바이오틱스의 연간 시장 규모가 10억 달러로 추산됩니다. 71)

활성탄은 과다 복용 후 발생하는 중독 치료에 사용됩니다. 활성탄은 독소와 결합하여 장에서의 흡수를 억제합니다. 설사, 소화불량, 복부 팽만감 증상을 완화하기 위해 정제와 캡슐을 사용하는데, 이는 미생물총에서 분비되는 독소와 결합하여 위장관(GIS) 회복을 돕습니다. 72)

활성탄은 클로스트리디움 디피실리 감염, 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론병)에 대한 분변 미생물총 이식(FMT)에 성공적으로 사용되고 있습니다. 8) 최근 심장대사 질환 및 자가면역 질환 치료에 있어서 활성탄의 효능에 대한 연구가 증가하고 있습니다. 16 , 73) 프로바이오틱스와 FMT의 부작용은 거의 없습니다. 이상적인 접근법은 FMT 없이 프로바이오틱스를 사용하여 미생물총을 회복하는 것입니다.


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결론
장내 미생물총이 인체 건강에 미치는 영향은 향후 10년 동안 신경과학의 주요 관심 분야가 될 것입니다. 여러 연구자들은 정신 질환 치료를 위한 "정신미생물학(psychomicrobiotics)"이라는 새로운 약물군으로 미생물을 제안합니다. 72) 최근 연구에 따르면 장내 미생물총은 기분에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 열악한 식습관은 우울증의 위험 요인이므로 건강한 식단은 우울증을 예방할 수 있습니다. 식이요법, 프로바이오틱스, 그리고 FMT를 이용한 장내 미생물총 조절은 우울증의 예방 및 치료에 중요한 이점을 제공할 수 있습니다. 장-뇌 축은 신경정신 질환, 특히 우울증을 이해하고 치료하는 데 도움이 될 수 있습니다. 74)