Re: 어찌해야 할지 답답합니다.(T세포 림프모구성 림프종)

[steller]

https://www.exphem.org/article/S0301-472X(17)30134-0/fulltext (2017,프랑스연구진) 

T-LBL(T세포 림프모구성 림프종) 치료에 소아치료법 기반 ALL(급성 림프모구성 백혈병) 프로코톨 사용 

T-LBL 대부분 진행병기에서 발견: 대부분 종격동 부피 큰 종양과 흉막 및 심낭 삼출 동반. 종격동 침윤과 함께 고환도 자주 침윤. 진단시 CNS(중추신경계) 침윤 5~10% 

T-LBL은 빠르게 진행될 수 있어 신속한 진단과 즉각 치료가 필요.  T-LBL에서 증식하는 림프모세포는 점차적으로 림프절 및 림프절 외 구조, 그리고 결국 CNS에 침투함. 이는 상대 대정맥 및 기관지계 압박을 유발할 수 있는 총 림프절병증을 유발할 수 있음. 

부피 큰 종격동 종양과 거대 림프절 비대는 T-LBL 뿐만 아니라  흉선종, 호지킨, 종격동원발B세포림프종, B세포 LBL 에서도 나타날 수 있어 치료법이 각각 다른 관계로 정확한 감별적 진단이 필요. 

LBL이 ALL과 다른 점은 골수 침윤 없거나 20~25%의 미만의 침투성 아세포(blast cells)가 부분적으로만 침윤 

ALL 치료요법은 LBL 치료에 더 성공적인 결과를 낳음. 이러한 요법에는 일반적으로 집중적인 다제 화학요법과 (종종 안트라사이클린, 시클로포스파미드, 빈크리스틴 및 스테로이드 포함)와 CNS 예방을 통한 고용량 강화 단계가 포함되며, 이 단계에는 때때로 최대 2년 동안의 유지 화학요법이 포함됨. 종격동 방사선 요법은 일부 ALL 유형 프로토콜에서도 사용됨. ALL 치료요법은 소아의 경우 73~90%, 성인의 경우 약 60%의 무병 생존율(DFS)을 나타냄. 

중추신경계 예방항암 : CNS 침윤은 T-LBL 환자들에게 있어 재발시 잘 일어남. 두 연구에서 CNS 예방항암은 CNS 재발율이 예방항암 조기 그룹에서 3%, 지연 그룹에서 31%를 보임. 중추신경계 예방항암은 LBL 치료에 있어 필수적인 전처치임. 

종격동 방사선치료: 대부분의 종격동 종양이 집중 항암치료로 인해 대부분 소멸되지만 재발시 자주 침윤되는 부위. 그러한 이유로 T-LBL의 여러 항암프로토콜은 고위험 환자에게 종격동 방사선 치료를 포함함. 종격동 방사선 치료는 효과적인 국소 치료법이지만 장기 생존율을 늘리는 데 효과적인지는 의문. 한 후향연구에 따르면 성인 T-LBL 환우그룹에 종격동 방사선 치료는 병기진행율이나 생존율에 영향을 미치지 않았지만 종격동 재발율을 현저히 낮춤. hyper-CVAD로 치료 후 30~39Gy로 종격동 방사선 치료 받은 그룹이 종격동 재발율 받지 않은 그룹보다 낮았음. 반면 또 다른 연구에서는 종격동 방사선 치료 받은 T-LBL 환자 50%가 종격동 재발함. 이 연구에서는 다른 연구에 비해 낮은 조사량이긴 했음(24GY). 종격동 방사선 치료의 잇점은 항암요법에 따라 조사량에 따라 다를 수 있음. 종격동 방사선 치료가 잇점이 있을 수 있지만 항암을 지연시키고 심장에 손상, 방사선 유발 폐렴, 갑상선 기능장애 & 2차암 등을 유발할 수 있음. 특히 소아와 젊은 성년들에게 있어 큰 문제가 될 수 있음. 이러한 위험성의 우려로 종격동 방사선 치료는 소아 LBL 프로토콜에는 빠져있음. 

이식: 이식은 항암에 저항할 수 있는 고위험군이나 재발한 T-LBL 환자에게 적용되어 옴. 원래 연구들은 두 번째 관해시 자가이식을 받은 환우들이 일반 구제항암을 받은 환우들보다 생존율이 높았다고 보고됨. 또한 이식은 첫번 째 완전관해 후 다지기 치료로서 연구되어 옴. 동종이식은 일반적으로 두번 째 이상 치료 후 완전관해시 적용되어 옴. 맞는 공여자와 체력 조건이 되는 환우들에게만 고려됨. 동종이식은 전향적 임상 시험에서 조사되진 않았지만 LBL 환자에 대한 후향적 연구에서는 자가이식을 받은 환자보다 동종이식을 받은 환자에서 재발이 덜 빈번한 것으로 나타남. (34% vs 56%)  하지만 더 높은 이식 관련 사망율. 이식이 T-LBL의 장기 예후를 개선할 수 있지만 혜택을 받을 환자와 이를 식별할 수 있는 예후 지표는 여전히 불분명함. 또한 일부 연구에서 이식을 받은 환자의 장기적인 예후가 개선되었다고 보고했지만 결과는 현대의 ALL 기반 치료 요법으로 얻은 것보다 좋진 않았음. 

재발 T-LBL 

: 재발시에는 더 공격적인 구제항암과 이식이 옵션이지만 이 환우그룹에 예후가 좋지 않은 편임. 장기 생존은 일반적으로 동종이식을 한 일부 그룹에서만 보고됨. 현재 적용되는 구제항암들 보다는 표적면역치료제와 넬라라빈과 같은 새로운 세포억제 치료제가가 더 효과적일 수 있음. 

진단시 임상학적 발현

: 진단시 골수침윤과 중추신경계 침윤 환자들은 그렇지 않은 환자들에 비해 생존율이 좋지 않음. 어떤 연구에 따르면 진단시 높은 LDH 수치가 짧은 생존율과 낮은 완전관해율과 관련 있다고도 함. 

진단시 병기

: 일부 연구는 진단시 3~4기는 치료 프로토콜에 관계없이 더 짧은 생존율을 보였다고 보고된바 있으나 최근 GRAALL-LYSA LL03 임상에 따르면 진단시 병기도 골수침윤도 중추신경계 침윤도 예후를 예측할 수 없다라고 결론지었으며 이는 소아성 ALL 치료법이 T-LBL 확산과 연관된 예후에 끼치는 특징들을 감소시켰음을 시사함. 

유전적 인자

: T-ALL에서 확인된 많은 유전자적 예후인자들이 T-LBL에도 여전히 적용되는 지는 의문. 한 연구에 따르면 TCR-γ 및 TCR-δ 재배열이 있는 TLX1/3 또는 HOXA 발현이 있는 그룹은 예후가 좋음이 확인됨. 분석된 T-LBL 환자 110명 중 52명에서 발견된 CDKN2A/B 유전자 좌의 이형접합성 손실은 또한 더 긴 EFS를 예측할 수 있었음. 대조적으로, 염색체 6의 6q14-q27 영역을 포함하는 결실, 단일 대립형질 FLASH 결실, 이중대립TCR-γ 결실의 부재는 T-LBL에서 불량한 예후와 관련이 있다고 함. 

NOTCH1 및 FBXW7 유전자와 관련된 돌연변이는 T-LBL에 대한 가장 진보된 유전적 예후 지표임. NOTCH1/FBXW7 돌연변이는 성인 T-ALL 환자에서 유리한 결과를 예측하여 T-LBL의 조기 치료 전략에 도움이 될 수 있음.  한 연구에서는 돌연변이가 있어난 NOTCH1/FBXW7이 소아 T-LBL 환자의 55%에 존재하고 EFS 및 OS 개선과 관련이 있음을 발견함. 다른 연구에서는 RAS 또는 PTEN 이상이 없는 NOTCH1/FBXW7 돌연변이는 성인 T-ALL 코호트에서 우수한 예후를 예측했음. 따라서 NOTCH1/FBXW7 돌연변이 결여 또는 RAS 또는 PTEN 변경의 결여는 불량한 예후를 예측. GRAALL-LYSA LL03 연구에 따르면 이 4개의 유전자 분류가 성인 T-LBL의 독립적인 예후 지표이며 따라서 치료 결과를 예측하는 데 유용한 도구라고 함. 이 연구에서 4개 유전자 분류는 EFS, DFS 및 OS에 대한 독립적인 예후 지표였음. 

향후 치료 

비호지킨 항암요법에서 ALL을 기반으로 한 항암요법으로의 변화는 T-LBL 성인의 CR(완전관해)율과 생존율을 크게 개선함. 소아치료법에서 유도된 GRAALL-LYSA LL03 요법과 같은 ALL 유형 요법의 수정 버전은 현재 사용되는 요법을 대체할 수 있지만 최적화가 필요함.  더욱이, 소아 ALL 요법으로 성인 T-LBL을 치료하기 위한 상한 연령 제한이 설정되어야 함. 고령의 성인 환자는 이러한 길고 강도 높은 요법을 견디지 못하는 것으로 나타남.  어떤 경우에는 45세 이상의 환자에게 소아 ALL 요법 대신 표준 성인 ALL 요법이 권장됨. 고령 환자에게 적합한 요법은 아직 확인되지 않음. 

소아 ALL 요법의 탁월한 결과는 의료진이 다른 T-LBL 치료법, 특히 종격동 방사선 치료를 재고하도록 이끔.  이러한 강화된 요법을 썼을 때 환자는 종격동 방사선을 사용하지 않더라도 종격동 재발의 위험이 더 낮은 것으로 보임. 종격동 재발은 성인 ALL 기반 요법과  종격동 방사선 조사를 받은 환자의 거의 절반에서 발생했지만, 소아 ALL 요법 + 종격동 방사선 조사가 없는GRAALL-LYSA LL03 프로토콜을 따른 환자그룹에선 11%에서만 발생함.  향후 소아 치료법 기반  ALL 요법을 사용할 때 대부분의 T-LBL 환자에게 종격동 방사선이 사용되지 않을 수 있음. 

소아 치료법 기반 ALL 요법을 사용하는 경우 T-LBL 환자에게 이식이 필요하지 않을 수도 있음. 동종이식은 GRAALL-LYSA LL03 프로토콜에 따라 치료된 T-LBL 환자의 결과에 영향을 미치지 않는 것으로 보이지만 더 큰 집단 임상에서 확인되야 함. 

재발 위험이 높은 T-LBL 환자를 식별하는 것은 향후 연구의 또 다른 중요한 초점임.  4개의 유전자 NOTCH1/FBXW7/RAS/PTEN 종양유전학적 분류기, PET 및 최소 잔류 질병 상태와 같은 새로운 예후 지표는 재발 위험이 있는 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있지만 더 많은 데이터와 진단이 필요함.

현재 임상 시험에서 평가 중인 새로운 치료법 중 일부는 결국 성인 T-LBL에 대한 표준 치료법이 될 수 있음. T-LBL 치료에 대한 가능성을 보여준 저명한 신약에는 프로테아좀 억제제 보르테조밉과 퓨린 유사체 넬라라빈이 포함되지만, 이러한 최신 치료제의 대부분은 지금까지 불응성 또는 재발성 질환에 대해서만 검사되거나 승인되었음. 

https://www.researchgate.net/publication/341703672_Biology_and_Treatment_Paradigms_in_T_Cell_Acute_Lymphoblastic_Leukemia_in_Older_Adolescents_and_Adults (2020 미국연구진: T-ALL에 대한 논문. T-LBL에도 적용 가능) 

https://www.nature.com/articles/s41598-020-78334-x#MOESM1 (2020 일본연구진 논문. ALL 타입 유도항암에 시대에 T-LBL 치료에 있어 1차 관해 후 이식의 효과) 

일본 11곳의 센터에서 21명의 T-LBL 환자들 등록. 모든 환자들 hyper-CVAD 치료법 받음. 11명의 환자 1차 완전관해/부분관해시 이식 받고 10명의 환자들은 이후에 받거나 비관해시 받음. 이식 후 전체 생존율은 1차 항암 후 이식그룹이 2차 항암 후 이식그룹 보다 더 높았음. (5년 기준 79.5% vs 30%). 5년차 재발율은 27.3% vs 60%. 이 임상에서는 동종과 자가이식의 예후적 차이 발견 안 됨. 우리 연구는 ALL 타입에 기반한 유도항암 요법을  T-LBL에 쓰고 있지만 여전히 1차 관해 후 이식은 효과적이고 실현 가능한 치료법임을 시사함. 

21명의 환자 특징: 중위 연령 34세(17~54세). 18명(85.7%)의 환자들 진단시 병기 3~4기. 13명(61.9%) 종격동 종양. 골수침윤 9명(42.9%). 활동지수(PS)sms 13명(61.9%) 1 혹은 이하. IPI 스코어는 10명(47.6%)이 3 혹은 그 이상(고위험).  21명 이식 환자 중 16명이 동종이식 받음. (76.2%, 11명 골수 혹은 말초혈액 이식, 5명 제대혈 이식). 5명(23.8%) 공여자 적시에 없어 자가이식 받음. 중위 8.8년차 팔로우업에서 9명 재발. 비재발 사망 2명. 

이식은 T-LBL 환자 가능군에 모두 고려되어야 함. 하지만 이식의 타이밍은 논란의 여지가 있음. 재발 후 완전관해 유도가 더 어려운 점을 감안했을 때 1차 치료 후 이식이 더 합리적인 선택임. B-ALL과 비교, 재발 T-LBL에 투여 가능한 유망한 치료제들이 있음. 넬라라빈과 클로파라빈은 FDA에 승인된 T-LBL 구제치료법 후보임. 하지만 지금까지는 제한적인 효과만을 보임. 이러한 구제항암제가 관해 도달을 보장할 수 없음을 고려했을 때, 1차 치료 후 이식은 이식 가능군에게 있어 실행가능한 옵션임. 이러한 우리의 제안은 다른 여러 연구들에 의해서도 증명됨. hyper-CVAD로 치료 받은 LBL 환자 49명을 대상으로 한 후향연구에서 이식 받은 24명은 비이식군과 비교했을 때 3년차 생존율 76%, 3년차 PFS 78%로 더 나은 예후 보임. 

https://journals.lww.com/jpho-online/Citation/2021/10000/Venetoclax_and_Decitabine_in_Pediatric_Refractory.25.aspx (2021, 케이스 스터디) 

T-LBL 19세 환자,  병기 3기, 이전 3번의 항암에 불응/재발함. Venetoclax(베네토클락스)와 Decitabine 으로 드라마틱한 반응 보임. 다른 여러 임상 케이스 연구에서 베네토클라스 + Decitabine 투여로 관해 유도 후 성공적인 동종이식 사례 있음. 다른 연구에서는 Venetoclax 와 Bortezomib의 조합이 불응/재발 T-ALL/T-LBL에 효과가 있음을 입증. Venetoclax는 불응/재발 T-ALL/T-LBL에 다른 항암제들과의 병합요법으로도 효과를 보임. 

28개 미국 암센터에서 불응/재발 T-ALL/T-LBL에 추천 치료제에 대한 투표 결과 

1) 불응/재발 T-ALL/T-LBL에 단독 넬라라빈 혹은 넬라라빈 + 에토포사이드 + 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide) 투여 (찬성 22, 반대 0) 

2) Bortezomib + 항암 (찬성 19, 반대 2, 기권1) 

3) 고용량 시타라빈 (찬성 19, 반대 2, 기권 1) 

4) Mitoxantrone + etoposide + 시타라빈 (찬성 19, 반대 2, 기권1) 

5) 베네토클락스 + 항암 (예: decitabine, hyper-CVAD, 넬라라빈, 미니-hyper-CVD): 찬성 15, 반대 6, 기권 1

6) 불응/재발 PH-음성 ALL 에 쓰는 항암요법을 불응/재발 T-ALL에 고려 (찬성 21, 반대1) 

7) daratumumab (찬성 12, 반대 8, 기권 2) 

https://ashpublications.org/blood/article/127/15/1863/34809/Early-T-cell-precursor-acute-lymphoblastic

2016년 WHO에서 T-ALL/T-LBL를 몇 개의 하위그룹을 나눴는데 그 중 ETP(Early T-cell Precursor)-ALL/LBL이 가장 고위험군으로 구분됨. 2000~2014년 사이 미국앤더슨암센터에서 치료 받은 T-ALL/LBL 환자 111명의 중 19명(17%) ETP-ALL/LBL이었음.  이 그룹에서 불완전한 혈소판 복귀를 동반한 완전관해율이 현저히 낮았음. (73% vs 91%). 이 그룹에 새로운 치료 전략이 필요함. 

https://www.dovepress.com/a-new-treatment-strategy-for-early-tcell-precursor-acute-lymphoblastic-peer-reviewed-fulltext-article-OTT (2021, ETP-ALL의 새로운 치료법/케이스 스터디) 

1차 치료 hyper-CVAD 불응 후 2차 치료 FLAG-IDA 요법으로 완전관해 후 동종이식 받음. 

[steller]

안녕하세요, 매우 복잡하고 이해하기 힘든 아형입니다. T-ALL과 같은 질병으로 간주되면서도 임상적 발현이 다르고 치료의 예후가 다릅니다. 최대한 제가 찾아본 결과 진단시 흉막과 심낭삼출, 거대 종격동 종양은 매우 흔한 T-LBL의 증상입니다. 문제는 1차 유도항암에서 종격동 종양이 줄어들지 않고(아마도 혈액수치도 함께) 불응판정을 받은 건데요 종격동 종양 때문에 2차 유도항암은 넬라라빈 + 1차 때 쓰지 않은 다른 기저의 구제항암을 하지 않을까 생각합니다. 아무리 케이스 스터디를 찾아도 아드님 같은 그런 무증상의 임상적 발현이 없네요.(제가 보는 자료들은 한계가 있습니다) 확실히 T-LBL이 맞는 건지.. 종격동 종양을 동반한 다른 림프종들이 많은데 각각 치료제들이 다르기 때문에요. 2016년 WHO에서 세분화된 T-LBL의 아형 중 ETP 아형이 가장 고위험이라 하며 관해율이 다른 세부 아형들에 비해 떨어진다고 하지만 종격동 종양이 전혀 줄어들지 않을 정도로 반응하지 않는 경우는 극히 드뭅니다.

[steller]

그리고 T-LBL에 적용할 수 있는 항암 프로코톨이 나라별로 다소 다르고 투여 방법/용량도 모두 조금씩 차이가 있네요. 위에 프랑스와 미국의 프로토콜을 예로 첨부했습니다(도표1과 도표2). T-LBL에 쓰는 다양한 항암요법과 예후 결과는 도표 3에 나와 있습니다. T-LBL의 예후인자는 도표 4에 있고요. 김일철 교수님도 댓글에서 언급하신 유전자 예후 인자인데 매우 좋은 예후인자를 가진 환우그룹의 경우 이식을 바로 하지 않을 수도 있다고 하셨습니다. 도표 5에 나온 일본의 T-LBL 21명 환자의 이식 결과에 따르면 1차 관해 후 이식을 하는 것이 훨씬 좋다고는 했지만요. 이식의 타이밍에 대해선 학계에서 의견 일치가 안 되는 것 같습니다. 도표 6에는 T-LBL 치료에 개발 중인 신 치료제들인데 재발/불응시 넬라라빈이 가장 적용 우선 순위에 있습니다. 몇 임상에서는 베네토클라스와 다른 항암제 혹은 보르테조밉과 같은 표적/면역치료제들과의 조합이 불응/재발 T-LBL에 효과를 보였고요. 28개 미국 암센터에서 불응/재발 T-LBL에 적용할 수 있는 치료제들에 대한 의견을 투표한 결과도 참고하십시오.

[steller]

지금 재입원 하셨는 지 모르겠습니다. 혹시 현재 병원 이외 다른 곳에서는 상담을 받지 않으셨다면 의무기록지 모두 가지고 가셔서 상담을 해보시면 어떨까 합니다. 불응/재발시 표준치료법이 없습니다. 즉 교수님의 판단하에 약이 결정되다는 건데 한 번은 다른 곳에서 1) 아형 재확인 2)치료제 비교 3) 다른 의견을 들어보실 필요는 있지 않을까 합니다. 도움이 되셨기를 바랍니다.

[줌마]

참 상세한 답변입니다
항상 감사드립니다
이글을 보면서 얼마나 찾아보고
수고 하셨는지 ~~~
보호자님도 참고하시어서
좋은 치료 받기를 바랍니다

[steller]

아드님도 같은 아형이시네요. 잘 치료되고 계시길 바랍니다. 가까운 일본의 경우 이 아형에 대한 연구가 많이 되어 있던데 국내 연구 환경이 많이 아쉽습니다. 감사합니다.

[가끔씩은]

Steller 님 참 감사하네요
든든합니다

[노은시나브로]

스텔라님! 너무 감사드립니다. 병원의 그 누구에게도 들을수 없고 일반인들은 찾아볼수도 없는 자료와 고견에 깊이 감사드립니다.
제 아이는 어제 오전에 응급실에 들어가서 현재까지 입원대기중에 있습니다. 어제 오늘 혈액검사 백혈구수치는 전날보다 상승한 128.36, 혈소판은 30입니다. 컨디션은 나쁘지 않다고 하고, 통증이있는것도 아니구요.
전원 문제는 고민중인데 판단이 서질 않습니다. 혈액암치료 최고 병원과 최고 의료진이라고 해서 믿고 치료 중인데 전원을 하게 되면아이가 혼란스러워할것 같고 또 어느병원으로 가야 할지도 고민이 됩니다. 스텔라님 주신 의견 정말 고맙습니다.

[steller]

아직도 기다리신다니 많이 힘드시겠습니다ㅜ 전원은 하지 않으셔도 됩니다. 단 어떤 치료를 다시 시작하건 재발시는 다른 병원의 의견도 들어보시는 것이 아드님의 경우 좋지 않을까 하는 생각입니다. (상담시 보호자만 가셔도 됩니다) 이 아형에서 미국의 유명 암센터들도 재발시 치료제에 대한 의견들이 분분한 걸 보면 혹여 현 병원에서 놓친 걸 다른 병원에서 발견할 수도 있으니까요. T-ALL/T-LBL만을 특화해 연구하시는 분이 계시면 좋겠지만 국내 상황을 볼 땐 찾기는 쉽지 않을 것 같습니다. 미국이나 일본에서는 분명 있을텐데.. 같은 아형의 환우분들이나 보호자분들과도 소통하시면서 치료법 공유하시고 증상에 대해 의견 나눠 보십시오. 저도 다른 정보가 생기면 알려드리겠습니다.

[t셀 림프모구]

스텔라님 자가이식이 다지기 옵션에 있을까요?

[steller]

네~ 위에 언급된 일본 논문에도 나옵니다. 단 고위험군인 경우, 항암으로 완전관해가 되지 않는 경우는 동종을 선호하고요. 제가 이 아형에 대해 최근 논문들을 안 읽어 업데이트할 내용이 있는지 찾아보겠습니다.

[t셀 림프모구]

네 감사합니다 스텔라님. 처음에 동종이식을 해야된다고 들었고
중간검사 때 완전관해가 됐는데 동생과 유전자가 일치하지 않아
타인공여나 자가를 해보자고 하셔서 의아해서 질문드렸었습니다.
여의도성모에 있습니다.

[쯔게루]

T-LBL 보호자인데 여태까지 몰랐던 내용이네요 귀중하고 상세한 자료 감사드립니다

[steller]

완치 기원합니다. 감사합니다.