알츠하이머 치매 '호전' 얼마나 지속되는가? 7케이스 논문 '데일 브레드슨'

[문형철]

https://cafe.daum.net/panicbird/S3RO/184

Re: 시티콜린의 인지개선 효과에 대한 논문

https://cafe.daum.net/panicbird/S3O6/37

3~6개월만에 알츠하이머를 완치 가능한 경우...

https://blog.naver.com/julyhoho/224019748453

바코파 :: 꽃씨앗 파종부터 성장, 개화까지

연구 목적

알츠하이머병으로 인한 치매(경도·중등도·중증) 또는 경도인지장애(MCI) 환자에게

Bacopa monnieri(브라흐미)가 임상적으로 효과적이고 안전한지 체계적으로 평가한 연구입니다.

연구 방법

• 주요 데이터베이스(PubMed, Embase, Cochrane 등)와 임상시험 등록 사이트 검색
• 무작위 대조 시험(RCT)만 포함
• 최종적으로 5개 연구 선정

주요 결과

• 3개 연구는 Bacopa를 다른 허브 추출물과 함께 사용, 2개 연구는 Bacopa 단독 사용
• 2개 연구는 도네페질(donepezil)과 비교, 나머지는 위약과 비교
• 용량: 125~500 mg을 하루 2회 (연구마다 차이 큼)
• 모든 연구에서 최소 한 가지 결과에서 Bacopa가 통계적으로 유의미한 차이를 보였다고 보고
• 그러나 모든 연구가 높은 비뚤림 위험(high risk of bias)으로 평가됨
• 근거 수준: 매우 낮음(very low certainty) (비뚤림 위험 + 표본 크기 작음 + 신뢰구간이 넓음)

알츠하이머병(AD) 관련 인지 저하 치료에서 가장 중요한 지표는

개선이 얼마나 오래 지속되는가입니다.

기존 단일 치료(도네페질, 메만틴 등)나 항아밀로이드 항체 치료는

장기적으로 효과가 제한적이거나, 오히려 뇌 위축을 가속화하는 결과가 보고된 바 있습니다.

도네피질, 메만틴 등 치매약 설명

1. 도네페질

도네피질은 아세틸콜린에스테라아제 억제제(Acetylcholinesterase Inhibitor, AChEI) 계열의 약물입니다.

• 작용 기전: 기억과 학습에 중요한 역할을 하는 신경전달물질인 아세틸콜린(Acetylcholine)의 분해를 막는 역할을 합니다. 알츠하이머 환자의 뇌에서는 아세틸콜린을 분해하는 효소(아세틸콜린에스테라아제)가 과도하게 작용해 아세틸콜린 농도가 급격히 떨어지는데, 이 효소를 억제하여 시냅스 내 아세틸콜린 농도를 높여줍니다.

--> 시티콜린 

2. 메만틴 (Memantine)

메만틴은 NMDA 수용체 길항제(NMDA Receptor Antagonist) 계열의 약물입니다.

• 작용 기전: 뇌 속 흥분성 신경전달물질인 글루탐산(Glutamate)의 작용을 조절합니다. 알츠하이머병 환자의 뇌에는 글루탐산이 비정상적으로 과도하게 흘러나와 NMDA 수용체를 지속적으로 자극하고, 이로 인해 칼슘 이온이 세포 내로 과도하게 유입되어 신경세포가 손상되거나 파괴되는 흥분독성(Excitotoxicity)이 발생합니다. 메만틴은 이 수용체에 적절히 결합해 비정상적인 글루탐산의 과도한 자극은 차단하면서도, 정상적인 신경 신호 전달은 유지할 수 있도록 돕습니다

--> 글루탐산 흥분독성 조절 ... 알비지아 레벡(루테올린) --> 합환피, 천마, 황금, 단삼 등

https://cafe.daum.net/panicbird/QlLR/164

3. 항아밀로이드 항체 치료제 (Apo-amyloid Therapies)

알츠하이머병의 핵심 원인 물질 중 하나인 아밀로이드-베타(Amyloid-beta) 단백질의 응집체와 플라크를 제거하여 뇌 신경세포의 손상을 막고 질병의 진행 속도를 늦추는 표적 치료제입니다.

• 레카네맙 (Lecanemab, 제품명: 레켐비 / Leqembi)
  
  • 작용 기전: 뇌에 쌓이는 아밀로이드-베타 원섬유(protofibril)와 플라크를 선택적으로 인식하고 제거하는 단일클론항체입니다.
  • 특징: 초기 알츠하이머병(경도인지장애 및 경증 치매) 환자들을 대상으로 인지 기능 저하 속도를 약 27% 늦추는 효과를 입증하여 각국의 허가를 받고 임상 현장에 도입되었습니다. 다만, 뇌 부종이나 미세 출혈 같은 부작용(ARIA) 위험이 있어 정기적인 모니터링이 필요합니다.

4. 타우 단백질 표적 치료제 (Tau-targeted Therapies)

알츠하이머병의 또 다른 주요 병리 지표인 타우(Tau) 단백질의 비정상적 과인산화와 신경섬유얽힘(Neurofibrillary tangle)을 막는 연구가 활발히 진행 중입니다.

• 작용 기전: 타우 단백질이 엉겨 붙어 신경세포 사멸을 유발하는 과정을 차단하거나, 이미 형성된 엉킴을 제거하는 항체 및 소분자 약물들이 개발되고 있습니다.

5. 신경염증 및 면역 조절 치료제 (Neuroinflammation & Microglia Targets)

뇌 내의 만성적인 염증 반응이 치매 악화의 주범으로 지목되면서, 면역 세포를 조절하는 약물들이 새로운 대안으로 떠오르고 있습니다.

• 작용 기전: 뇌 속 면역 세포인 미세교세포(Microglia)의 과도한 염증 반응을 억제하고 노폐물 청소 기능을 회복시키는 방식입니다.

--> 발효 항염방, MDB(후두하근), 도리도리, Non-REM수면, 뇌청소 시스템(Glymphatic system), 두개내 약침

시티콜린 보충제 이해

포스파타딜이노시톨, 포스파타딜콜린, 포스파타딜에탄올아민

레시틴 등

세포 내(주로 소포체 막)에서는

이 성분들이 공통 출발 물질인 인산화된 글리세롤(포스파티드산, PA)을 바탕으로 합성되며,

필요에 따라 서로 머리 부분(Head group)을 교환하며 대사됩니다.

[ 공통 출발 물질: 포스파티드산 (PA) / DAG ]
                                  │
         ┌────────────────────────┼────────────────────────┐
         ▼                        ▼                        ▼
 [포스파티딜이노시톨 (PI)]    [포스파티딜콜린 (PC)]   [포스파티딜에탄올아민 (PE)]
   (이노시톨 결합)           (콜린 결합 / 레시틴 주성분)            │
                                  │                                │ (세린 교환)
                                  └───────────────┬────────────────┘
                                                  ▼
                                       [포스파티딜세린 (PS)]
                                           (세린 결합)

성분

대사적 위치

핵심 주요 기능

이에 비해

정밀의료(Precision Medicine) 프로토콜(대표적으로 Bredesen의 ReCODE 프로토콜)을 적용하면,

환자마다 인지 저하의 다양한 원인(염증, 독소, 감염, 대사 문제, 호르몬 저하, 수면무호흡 등)을 개별적으로 찾아 다각도로 교정할 수 있고, 그 결과 수년~10년 이상 인지 기능이 개선된 상태가 유지될 수 있다는 점을 7명의 사례로 보고했습니다.

연구 대상 및 결과

• 대상: Mild Cognitive Impairment (MCI, 경도인지장애) 단계의 알츠하이머 관련 환자 7명
• 관찰 기간: 최대 11년
• 공통 결과:
  • 인지 기능 검사에서 뚜렷한 개선 (예: 35→98 percentile 등)
  • 증상이 호전되고 일상생활 능력이 회복
  • 일부 환자에서 일시적 재악화(secondary decline)가 있었으나, 프로토콜을 재조정하면 다시 개선되는 양상

표로 정리된 주요 사례 요약 (논문 Table 1 기준):

환자주요 증상진단개선 지속 기간재악화 여부주요 관련 요인

75세 여	언어오류, 기억력	MCI (AD), ApoE4+, PET+	7년+	있음 → 재개선	OSA, 크립토, 마이코톡신
69세 남	기억력, 안면인식	MCI (AD), ApoE4+, PET+	10년+	없음	-
44세 남	기억력, 길찾기	MCI (AD), ApoE4/4	6년	있음 → 재개선	순응도 문제
61세 여	기억력, 안면인식, 길찾기	MCI (AD), ApoE4/4	11년+	2회 → 재개선	바베시아, 마이코톡신
67세 여	기억력, 길찾기	MCI (AD)	11년+	3회 → 재개선	순응도 문제
71세 남	기억력, 단어찾기	MCI (AD), PET+	7년+	있음 → 재개선	순응도 문제
82세 여	기억력	MCI (AD), PET+, pTau181+	7년+	있음 → 재개선	에를리히아, 보렐리아

프로토콜의 핵심 접근 (ReCODE 계열)

환자마다 검사로 원인을 찾아 개인 맞춤형 다중 개입을 시행합니다.

• 케톤 생성 식단 + 인슐린 감수성 개선
• 염증·감염(진균, 세균, 기생충 등)·독소(마이코톡신 등) 제거
• 호르몬·영양·미토콘드리아 기능 최적화
• 수면무호흡 치료, 운동, 인지훈련 등

논문의 의와 한계

의의

• 기존 치료에서 거의 보고되지 않았던 장기(5~11년) 인지 개선 유지 사례를 체계적으로 정리
• 정밀의료 접근이 AD를 “단일 병인”이 아닌 “여러 요인이 복합된 만성 상태”로 보고, 원인 교정이 가능하다는 점을 시사

한계

• Case series이므로 대조군이 없고, 개선이 얼마나 자주 일어나는지(성공률)를 알 수 없음
• 이전 소규모 파일럿 연구(예: 2022년 Toups 등)에서는 약 84%에서 단기 개선이 관찰되었으나, 장기 데이터는 아직 부족
• 순응도(compliance)가 결과에 큰 영향을 미침

임상적 시사점

이 논문은 “알츠하이머 관련 인지 저하는 조기에 원인 기반 정밀의료로 접근하면 장기적으로 개선·유지가 가능하다”는 가능성을 강하게 제시합니다. 다만 아직 대규모 장기 전향적 연구가 필요한 단계입니다.

Abstract

Arguably, the most important parameter in treating cognitive decline associated with Alzheimer’s disease is the length of time in which improvement, if achieved at all, is sustained. However, monotherapies such as donepezil and memantine are associated with a more rapid decline than no treatment in patients over multi-year follow-ups. Furthermore, anti-amyloid antibody treatment, which at best simply slows decline, is associated with accelerated cerebral atrophy, resulting in earlier dementia-associated brain volumes for those treated at the MCI stage than untreated patients. In contrast, a precision medicine approach, in which the multiple potential drivers of cognitive decline are identified for each patient and then targeted with a personalized protocol (such as ReCODE), has led to documented improvements in patients with cognitive decline, but long-term follow-up (>5 years) has not been reported previously. Therefore, here, we report sustained cognitive improvement, in some cases for over a decade, in patients treated with a precision medicine protocol—something that has not been reported in patients treated with anti-cholinesterase, glutamate receptor inhibitory, anti-amyloid, or other therapeutic methods. These case studies warrant long-term cohort studies to determine how frequently such sustained cognitive improvements occur in patients treated with precision medicine protocols.

알츠하이머병과 관련된 인지 저하 치료에서 아마도 가장 중요한 지표는,

개선이 이루어진 경우 그 개선 상태가 얼마나 오랫동안 유지되는가 하는 점입니다.

그러나

도네페질이나 메만틴 같은 단독 요법은

수년에 걸친 추적 관찰 시 치료받지 않은 환자들에 비해 오히려 더 빠른 인지 저하와 연관되어 있습니다.

게다가 기껏해야

저하 속도를 늦출 뿐인 항아밀로이드 항체 치료는

가속화된 뇌 위축을 동반하여,

MCI(경도인지장애) 단계에서 치료받은 환자들의 뇌 부피가 치료받지 않은 환자들보다

치매 관련 뇌 부피에 더 빨리 도달하게 만듭니다.

반면,

인지 저하의 여러 잠재적 요인을 각 환자별로 파악한 뒤

개인 맞춤형 프로토콜(예: ReCODE)로 타깃하는 정밀의료 접근법은

인지 저하 환자들에게서 문서화된 개선을 이끌어냈으나,

5년 이상의 장기 추적 관찰 결과는 지금까지 보고된 바가 없습니다.

따라서

이 연구에서는

항콜린에스테라아제, 글루탐산 수용체 억제제, 항아밀로이드

또는 기타 치료법으로 치료받은 환자들에게서 보고된 적이 없는,

정밀의료 프로토콜로 치료받은 환자들의 장기적인(어떤 경우 10년 이상) 지속적 인지 개선 사례를 보고합니다.

이러한 사례 연구들은

정밀의료 프로토콜로 치료받은 환자들에게서

이러한 지속적인 인지 개선이 얼마나 빈번하게 발생하는지 확인하기 위한 장기 코호트 연구의 필요성을 시사합니다

Keywords: 

mild cognitive impairment; treatment; donepezil; anti-amyloid therapy; personalized medicine

1. Introduction

Most clinical trials of candidate therapeutics for Alzheimer’s disease report outcomes after relatively short or intermediate treatment intervals such as 12 or 18 months, but do not include follow-up after 5–10 years or more. This is particularly important because of the reviews suggesting that the major current treatments, such as donepezil, memantine, and anti-amyloid antibodies, are associated not just with lack of sustained improvement, but unfortunately with long-term outcomes that are worse than the outcomes associated with no treatment [1,2]. One of the implications of these findings is that these standard treatment modalities are somehow failing to address the underlying cause or contributors to the cognitive decline associated with Alzheimer’s disease (AD), or are indeed addressing the underlying cause or contributors but without sufficient efficacy or sustained effects.

Beginning in 2014, reports of the reversal of cognitive decline in patients with AD—at the stages of subjective cognitive impairment, mild cognitive impairment, and dementia—began to appear [3,4,5,6], based on an earlier theoretical publication [7]. These reports included case studies [3,6,8], a pragmatic cohort study [9], and proof-of-concept clinical trials [4,5], with a randomized, controlled trial ongoing (https://www.dementiareversaltrial.com/; https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05894954) (accessed on 20 May 2024). Improvements were documented in cognitive tests such as the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) and an on-line cognitive assessment provided by CNS Vital Signs [10], partner assessments based on the Alzheimer’s Questionnaire (AQ-21) [11], brain training scores, metabolic profiles, and MRI volumetrics.

It has been observed by some of the treating physicians, patients, and the patients’ family members that some of the patients reported in these publications have now sustained their improvement for years, but to date, there have not been published reports of these long-term, sustained improvements. Therefore, here, we report long-term follow-up of seven patients who had documented cognitive improvement that has now been sustained for up to 11 years. These outcomes cannot be compared directly to those arising from clinical trials, since these are anecdotal; however, their documentation suggests that a long-term trial to determine how frequently such outcomes occur is warranted.

알츠하이머병 치료 후보 물질에 대한 대부분의 임상시험은

12개월이나 18개월 같은 비교적 짧거나 중간 정도의 치료 간격 후의 결과를 보고하지만,

5~10년 이상의 추적 관찰은 포함하지 않습니다.

이는 도네페질, 메만틴, 항아밀로이드 항체 같은 주요 현행 치료법들이

지속적인 개선의 부족뿐만 아니라,

불행하게도 치료를 받지 않은 경우와 비교하여 장기적인 예후가 더 나빠지는 것과 연관되어 있다는

문헌 검토들 때문에 특히 중요합니다 [1,2].

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2712175

알츠하이머병(AD) 임상시험에서 환자들이 병용하고 있는 
콜린에스터라제 억제제(ChEIs: 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민)나 메만틴이
인지 기능 저하 속도와 어떤 관련이 있는지 확인하기 위한 메타분석입니다.

연구 방법

• Alzheimer Disease Cooperative Study와 ADNI 데이터 등 10개 임상시험 자료를 분석
• 총 2,714명의 AD 환자 포함
• 주요 평가 지표: ADAS-cog 점수 연간 변화량

환자 구성:

• ChEIs만 복용: 33.4%
• 메만틴만 복용: 5.3%
• 둘 다 복용: 34.0%
• 둘 다 안 복용: 27.3%

주요 결과

• ChEIs 또는 메만틴을 복용하는 환자들이 복용하지 않는 환자보다 인지 기능이 더 빠르게 저하됨
• ADAS-cog 점수 기준 연간 약 1.4점 더 큰 저하 (95% CI 0.1–2.7)
• 이 차이는 임상시험에서 새로운 치료제의 기대 효과 크기와 비슷하거나 더 클 수 있는 수준

결론 및 의미

• 관찰 연구와 마찬가지로, 임상시험에서도 ChEIs나 메만틴을 복용하는 환자들이 더 빠른 인지 저하를 보임
• 이러한 병용 약물이 임상시험 결과(ADAS-cog)를 혼란변수(confounder)로 작용할 수 있음

항아밀로이드(β-amyloid) 치료제들이
알츠하이머병 환자의 뇌 부피 변화에 어떤 영향을 미치는지 체계적으로 분석한 연구입니다.

MRI로 측정한 뇌 부피 감소(위축)가 약물 때문에 가속화되는지 확인하는 것이 핵심입니다.

연구 방법

• 항아밀로이드 약물 임상시험 145편을 검토
• MRI 데이터가 충분히 보고된 31개 무작위 대조 시험 포함 (환자 약 8,000~10,000명)
• 해마, 뇌실, 전체 뇌 부피 변화를 분석
• 약물 종류별(시크리테아제 억제제 vs 단클론항체)로 구분

주요 결과

• 경도인지장애(MCI) 환자가 항아밀로이드 약물을 사용하면, 치료받지 않은 경우보다 약 8개월 더 빨리 알츠하이머 치매 수준의 뇌 부피로 진행될 것으로 추정됨.

결론 및 의미

• 항아밀로이드 치료제는 인지 저하를 다소 늦추는 효과가 보고되었지만, 뇌 위축을 오히려 가속화할 수 있음.
• 특히 ARIA(아밀로이드 관련 영상 이상)를 유발하는 항체 치료제에서 뇌실 확대가 두드러짐.

이러한 연구 결과가 시사하는 바 중 하나는,

이러한 표준 치료 양식들이 알츠하이머병(AD)과 관련된 인지 저하의 근본적인 원인이나 기여 요인들을 제대로 해결하지 못하고 있거나,

원인이나 기여 요인을 다루고 있더라도 충분한 효능이나 지속적인 효과를 내지 못하고 있다는 점입니다.

2014년 이후,

주관적 인지 장애, 경도인지장애, 치매 단계의 알츠하이머병 환자들에게서 인지 저하가 역전되었다는 보고들이

이전의 이론적 출판물 [7]을 바탕으로 나타나기 시작했습니다 [3,4,5,6].

https://www.omicsonline.org/open-access/reversal-of-cognitive-decline-100-patients-2161-0460-1000450-105387.html

연구 개요

이 논문은 Bredesen 프로토콜(ReCODE)을 적용하여
인지 기능 저하가 개선된 100명의 환자 사례를 보고한 연구입니다.

이전 논문에서 19명의 개선 사례를 보고한 데 이어,
환자 수를 100명으로 확대한 후속 보고입니다.

주요 내용

• 대상: 알츠하이머병, 경도인지장애(MCI), 주관적 인지장애(SCI) 또는 명확한 진단 없이 인지 저하를 보인 환자 100명
• 치료 방법:
  • 각 환자의 인지 저하 원인(염증, 감염, 독소, 호르몬 부족, 영양 결핍, 장 투과성 등)을 개별적으로 평가
  • 컴퓨터 알고리즘으로 아형(subtype)을 분류
  • 개인 맞춤형 다요인 치료(ReCODE 프로토콜) 적용
• 결과:
  • 100명 모두에서 인지 기능 개선이 문서화됨
  • 일부 환자는 전기생리검사나 영상 검사에서도 개선이 확인됨
  • 여러 의사가 참여하여 치료했음에도 일관된 개선이 관찰됨

의미

• 기존 단일 약물 치료(콜린에스터라제 억제제, 메만틴 등)로는 인지 저하를 되돌리기 어렵다는 기존 인식에 도전
• 정밀의료(precision medicine) 접근법으로 원인을 찾아 교정하면 인지 기능 회복이 가능하다는 근거를 제시
• 저자들은 이 결과가 대규모 무작위 대조 임상시험(RCT)의 필요성을 뒷받침한다고 주장

이러한 보고에는

사례 연구 [3,6,8], 실용적 코호트 연구 [9], 개념 증명 임상시험 [4,5]이 포함되며,

무작위 대조 임상시험이 진행 중입니다

알츠하이머병과 경도인지장애(MCI)에 대해
정밀의료(precision medicine) 접근법이 효과가 있는지 확인하기 위한 개념 증명(pilot) 연구입니다.

단일 약물 치료 대신,
환자마다 다른 인지 저하 원인을 찾아 개인 맞춤형으로 교정하는 방식이
실제로 인지 기능을 개선할 수 있는지 검증하고자 했습니다.

연구 방법

• 대상: 치매 또는 경도인지장애 환자 25명 (MoCA 점수 19점 이상)
• 평가 항목: 염증, 만성 감염, 장내세균 불균형, 인슐린 저항성, 단백질 당화, 혈관 질환, 야간 저산소증, 호르몬 이상, 영양 결핍, 독소 노출 등 인지 저하와 관련된 다양한 생체지표
• 치료: 9개월간 개인 맞춤형 정밀의료 프로토콜 적용
• 평가 시점: 0, 3, 6, 9개월에 인지 기능 검사 + MRI 뇌 부피 측정

주요 결과

• 모든 주요 지표에서 개선이 관찰됨
  • MoCA 점수: 통계적으로 유의미한 향상
  • CNS Vital Signs 신경인지 지수: 향상
  • Alzheimer’s Questionnaire 변화 점수: 향상
• MRI 결과: 회백질 부피와 해마 부피 개선 (일반적 진행과 반대 방향)
• 심각한 부작용 없음

결론 정밀의료 접근법으로 인지 기능 개선이 가능함을 보여주었으며, 더 큰 규모의 무작위 대조 임상시험(RCT)을 진행할 근거가 된다고 결론지었습니다.

https://cafe.daum.net/panicbird/S3O6/37

3~6개월만에 알츠하이머를 완치 가능한 경우...

(Dementia Reversal Trial; ClinicalTrials.gov NCT05894954, 2024년 5월 20일 접속).

몬트리올 인지평가(MoCA), CNS Vital Signs에서 제공하는 온라인 인지 평가 [10], Alzheimer’s Questionnaire (AQ-21)에 기반한 파트너 평가 [11], 두뇌 훈련 점수, 대사 프로필, MRI 용적 측정 등에서 개선이 문서화되었습니다.

연구 목적

단일 약물 치료의 한계를 지적하며,
ReCODE(Reversal of Cognitive Decline)라는 개인 맞춤형·다요인 치료 프로그램을 대규모로 적용했을 때
인지 기능과 대사 지표가 개선되는지 확인하는 연구입니다.

연구 방법

• 대상: 주관적 인지장애(SCI), 경도인지장애(MCI), 초기 알츠하이머병 환자
• 프로그램: ReCODE 프로토콜
  • 혈액검사, 유전자, 생활습관 등을 종합 분석
  • 염증, 인슐린 저항성, 호르몬 불균형, 독소, 영양 결핍 등 개인별 원인을 찾아 교정
  • 식이(KetoFLEX 12/3), 운동, 수면, 스트레스 관리, 뇌 훈련 등 생활습관 개입 포함
• 평가: 치료 전후 MoCA 점수 및 주요 위험 인자(혈당, hs-CRP, HOMA-IR, 비타민 D 등) 비교

주요 결과

• 인지 기능: 전체 참가자에서 MoCA 점수가 유의미하게 개선되거나 안정화됨 (이전 소규모 개념증명 연구보다는 효과가 다소 약했지만, 항아밀로이드 치료제보다는 우수)
• 대사·염증 지표:
  • 혈당, hs-CRP(염증), HOMA-IR(인슐린 저항성), 비타민 D 등이 통계적으로 유의미하게 개선
• 프로그램이 확장 가능(scalable)하다는 점을 보여줌

결론 다요인·
개인 맞춤형 접근법(ReCODE)이 인지 저하를 안정화하거나 역전시키고, 관련 위험 인자를 개선할 수 있음을 입증했습니다.

이러한 출판물에 보고된 환자 중 일부는

수년 동안 개선 상태를 유지해 왔다고 담당 의사, 환자 및 환자 가족들에 의해 관찰되었으나,

지금까지 이러한 장기적이고 지속적인 개선에 대한 출판된 보고는 없었습니다.

따라서

본 연구에서는 문서화된 인지 개선이 최대 11년 동안 유지된 7명의 환자에 대한 장기 추적 관찰 결과를 보고합니다.

이러한 결과들은

일화적인 성격을 띠기 때문에 임상시험에서 얻은 결과와 직접 비교할 수는 없습니다.

그러나

이들의 문서화는 이러한 결과가 얼마나 자주 발생하는지 확인하기 위한 장기 임상시험이 타당함을 시사합니다.

2. Detailed Case Description

These seven case studies were taken from patients eval‎uated and treated by the authors. No identifying information was included. The patients consented to the descriptions. The eval‎uation and treatment methods have been described previously [12].

2.1. Patient 1

This 75-year-old female professor was described previously [3], but at that time, she had only 18 months of follow-up. She has now been treated for seven years. She presented with paraphasic errors, severe enough that her speech was unintelligible to some of her listeners. She also developed depression, for which she was prescribed an antidepressant. She began to struggle with spelling, shopping, cooking, and working at the computer, as well as completing a gingerbread man for her granddaughter, despite having done this without difficulty many times previously. Her symptoms progressed, and she began to forget daily tasks, becoming very concerned when forgetting to pick up her grandchildren at school twice in two weeks.

She was found to be heterozygous for the ε4 allele of apolipoprotein E (ApoE 3/4). An amyloid PET scan (florbetapir) was positive. MRI revealed a hippocampal volume at the 14th percentile for her age. High-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) was 1.1 mg/L, fasting insulin 5.6 mIU/L, hemoglobin A1c 5.5%, homocysteine 8.4 micromolar, vitamin B12 471 pg/mL, free triiodothyronine (free T3) 2.57 pg/mL, thyroid-stimulating hormone (TSH) 0.21 mIU/L, albumin 3.7 g/dL, globulin 2.7 g/dL, total cholesterol 130 mg/dL, triglycerides 29 mg/dL, serum zinc 49 mcg/dL, complement factor 4a (C4a) 7990 ng/mL, transforming growth factor beta-1 (TGF-β1) 4460 pg/mL, and matrix metalloprotease-9 497 ng/mL.

Mild cognitive impairment (MCI) associated with AD was diagnosed, and she began a trial of an anti-amyloid antibody (solanezumab), but was not told whether she was in the treatment group or the control group. However, with each administration, her cognition became worse for 3–5 days, then returned gradually toward her previous MCI status. After she had become worse after each of the first several treatments, she discontinued her participation in the study.

She began treatment with the precision medicine approach described previously [4]. Her MoCA score increased from 24 to 30 over 17 months. Hippocampal volume increased from the 14th percentile to the 28th percentile for her age. Her symptoms resolved: her ability to spell returned, her speech improved, and her ability to shop, cook, and work at the computer all improved and remained stable on follow-up at 17 months.

Follow-up at seven years: She has sustained her improvement in all areas, with one period of secondary decline, and her granddaughter said, “It’s pretty crazy how much better” her memory has been. During years three to five on the protocol, she described her cognition as having been “the best in 20 years”. However, in her sixth year on the protocol, her cognition began to decline once again. She noticed that she had difficulty recalling names and often mixed up names, often forgot what she had planned to do when undertaking a task, often forgot appointments, lost the ability to do simple math problems, often felt overwhelmed, and often lost her train of thought in conversations.

Her scores declined on BrainHQ, a computer-based brain-training program that she uses daily. She was not able to match the scores she had attained the previous year. Furthermore, her score on a computer-based neuropsychological assessment, CNS Vital Signs, decreased from the 73rd percentile to the 61st percentile. Her MoCA score declined from 30 to 28. She developed depression and noted “brain fog”, with slower responses and more difficulty in problem solving. Based on her new symptoms and declining cognitive scores, she underwent further eval‎uation.

Severe obstructive sleep apnea was identified, with an apnea/hypopnea index (AHI) of 40. Nasal swabs revealed the fungus Cryptococcus laurentii. Urinary mycotoxin studies were positive for ochratoxin A, gliotoxin, and mycophenolic acid, and it was noted that her home had new water damage.

She began CPAP treatment for her sleep apnea. Fluconazole and an anti-fungal nasal spray were prescribed for her Cryptococcus laurentii. She began a detoxification protocol for her mycotoxin exposure, and her home was remediated.

Her symptoms once again resolved. Her depression lifted, her brain fog resolved, her problem solving improved, and her CNS Vital Signs neurocognitive index increased from the 61st percentile to the 86th percentile, which is higher than any of her previous scores. Her brain training scores also improved.

Comment: This patient had well-documented MCI in association with underlying AD pathology, with a positive amyloid PET scan, ApoE4 heterozygosity, and chronic cognitive decline, presenting with memory, language, spatial, and executive dysfunction. She responded to a personalized, multi-modal treatment approach, and sustained her improvement for six years, but then began to decline once again. Further eval‎uation revealed sleep apnea, nasal colonization with Cryptococcus laurentii (which is typically a skin pathogen rather than a rhinosinal pathogen), and mycotoxin exposure, and with treatment, her symptoms once again resolved.

이 75세 여성 교수는 이전에 보고된 바 있으나[3],

당시에는 18개월간의 추적 관찰만 이루어졌습니다.

현재는 7년간 치료를 받고 있습니다.

그녀는

말의 일부를 잘못 바꾸어 말하는 실수(paraphasic errors)가 심하여

듣는 사람 중 일부가 그녀의 말을 알아듣기 어려울 정도였습니다.

또한

우울증이 생겨 항우울제를 처방받았고,

철자법, 장보기, 요리, 컴퓨터 작업에 어려움을 겪기 시작했으며,

손녀를 위해 진저브레드맨을 만드는 일도 예전에는 아무 문제없이 해오던 것이었음에도 불구하고

제대로 하지 못하게 되었습니다.

증상이 진행되면서 일상적인 일을 잊기 시작했고,

2주 동안 두 번이나 손주들을 학교에서 데려오는 것을 잊자 매우 걱정하게 되었습니다.

검사 결과

아포지단백 E의 ε4 대립유전자에 대해 이형접합체(ApoE 3/4)로 확인되었습니다.

아밀로이드 PET 스캔(florbetapir)은 양성이었고,

MRI에서 해마 부피가 나이 대비 14백분위수로 나타났습니다.

고감도 C-반응단백(hs-CRP) 1.1 mg/L,

공복 인슐린 5.6 mIU/L,

당화혈색소 5.5%,

호모시스테인 8.4 μmol/L,

비타민 B12 471 pg/mL,

유리 삼요오드티로닌(free T3) 2.57 pg/mL,

갑상선자극호르몬(TSH) 0.21 mIU/L,

알부민 3.7 g/dL,

글로불린 2.7 g/dL,

총콜레스테롤 130 mg/dL,

중성지방 29 mg/dL,

혈청 아연 49 mcg/dL,

보체 인자 4a(C4a) 7990 ng/mL,

형질전환성장인자 베타-1(TGF-β1) 4460 pg/mL,

기질금속단백분해효소-9(MMP-9) 497 ng/mL로 측정되었습니다.

검사 항목                                                  환자 수치             일반 정상 범위                                                 (성인)판정

고감도 C-반응단백 (hs-CRP)	1.1 mg/L	< 1.0 mg/L (저위험) 1.0–3.0 mg/L (중등도 위험)	경계성 상승 (중등도 위험)
공복 인슐린	5.6 mIU/L	2–25 mIU/L (실험실) 최적: < 10 mIU/L	정상 (최적 범위)
당화혈색소 (HbA1c)	5.5%	< 5.7% (정상) 5.7–6.4% (전당뇨)	정상
호모시스테인	8.4 μmol/L	5–15 μmol/L 최적: < 10–12 μmol/L	정상 (양호)
비타민 B12	471 pg/mL	200–900 pg/mL 최적: > 400–500 pg/mL	정상
유리 T3 (Free T3)	2.57 pg/mL	2.3–4.2 pg/mL 정도	정상 하한~정상
TSH	0.21 mIU/L	0.4–4.5 mIU/L 정도	낮음 (억제된 상태)
알부민	3.7 g/dL	3.5–5.0 g/dL	정상
글로불린	2.7 g/dL	2.0–3.5 g/dL	정상
총콜레스테롤	130 mg/dL	< 200 mg/dL (바람직)	낮음~정상
중성지방	29 mg/dL	< 150 mg/dL	매우 낮음 (정상)
혈청 아연	49 mcg/dL	60–120 mcg/dL 최적: 80–110 mcg/dL	낮음 (결핍)
보체 인자 C4a	7990 ng/mL	0–2830 ng/mL (일반) 또는 ~2000 ng/mL 이하	현저히 상승
형질전환성장인자 β1 (TGF-β1)	4460 pg/mL	실험실마다 차이 큼 (일부: < 2380–4500 pg/mL)	상승 가능성 높음
기질금속단백분해효소-9 (MMP-9)	497 ng/mL	0–983 ng/mL (일반) 기능의학적 최적: < 332 ng/mL	정상~경계성 상승

알츠하이머병과 관련된 경도인지장애(MCI)로 진단받았고,

항아밀로이드 항체(solanezumab) 임상시험에 참여했으나 치료군인지 대조군인지 알려지지 않았습니다.

그러나

투여할 때마다 3~5일간 인지 기능이 악화되었다가 서서히 이전의 MCI 상태로 돌아갔습니다.

처음 몇 차례 투여 후 매번 악화되자 임상시험 참여를 중단했습니다.

이후 이전에 기술된 정밀의료 접근법[4]으로 치료를 시작했습니다.

17개월 동안 MoCA 점수가 24점에서 30점으로 상승했고, 해마 부피는 나이 대비 14백분위수에서 28백분위수로 증가했습니다. 증상도 해소되어 철자 능력이 회복되고 말이 좋아졌으며, 장보기·요리·컴퓨터 작업 능력이 모두 개선되었고, 17개월 추적 관찰 시점에도 안정적으로 유지되었습니다.

7년 추적 관찰 결과:

그녀는

모든 영역에서 개선 상태를 유지했으며,

한 차례 이차적 악화가 있었습니다.

손녀는 “기억력이 얼마나 좋아졌는지 정말 놀라울 정도”라고 말했습니다.

프로토콜을 시작한 지 3~5년차에는

자신의 인지 기능이 “지난 20년 중 최고”였다고 표현했습니다.

그러나

6년차에 들어서면서 인지 기능이 다시 저하되기 시작했습니다.

이름을 잘 기억하지 못하고 자주 이름을 혼동했으며,

어떤 일을 하려고 할 때 무엇을 하려 했는지 자주 잊고, 약속을 자주 잊으며,

간단한 수학 문제를 풀지 못하고, 자주 압도감을 느끼며,

대화 중 생각의 흐름을 자주 놓치는 증상이 나타났습니다.

매일 사용하는 컴퓨터 기반 뇌 훈련 프로그램인 BrainHQ 점수가 하락했고, 전년도에 달성했던 점수에 미치지 못했습니다.

또한 컴퓨터 기반 신경심리검사인 CNS Vital Signs 점수가 73백분위수에서 61백분위수로 떨어졌고, MoCA 점수도 30점에서 28점으로 하락했습니다. 우울증이 재발했고 “뇌 안개(brain fog)”를 느끼며 반응이 느려지고 문제 해결이 더 어려워졌습니다. 새로운 증상과 인지 점수 저하에 따라 추가 검사를 시행했습니다.

심한 폐쇄성 수면무호흡증이 확인되었고(무호흡-저호흡 지수 AHI 40),

비강 도말검사에서 진균 Cryptococcus laurentii가 검출되었습니다.

소변 마이코톡신 검사에서 오크라톡신 A, 글리오톡신, 미코페놀산이 양성이었고,

집에 새로운 물 피해가 발생한 사실이 확인되었습니다.

수면무호흡증에 대해 CPAP 치료를 시작했고,

Cryptococcus laurentii에 대해 플루코나졸과 항진균 비강 스프레이를 처방받았습니다.

마이코톡신 노출에 대한 해독 프로토콜을 시작하고

집의 곰팡이 피해를 복구했습니다.

증상은 다시 해소되었습니다.

우울증이 사라지고 뇌 안개가 해소되었으며 문제 해결 능력이 향상되었고,

CNS Vital Signs 신경인지 지수가 61백분위수에서 86백분위수로 상승하여 이전 어떤 점수보다도 높아졌습니다.

뇌 훈련 점수도 다시 개선되었습니다.

논평:

이 환자는 양성 아밀로이드 PET 스캔, ApoE4 이형접합, 만성적 인지 저하를 보이며

기억·언어·공간·집행 기능 장애를 나타낸, 기저 알츠하이머 병리와 관련된 잘 문서화된 MCI 환자였습니다.

개인 맞춤형 다중 치료 접근에 반응하여 6년간 개선 상태를 유지했으나

이후 다시 저하되기 시작했습니다.

추가 검사에서

수면무호흡증,

비강 집락 Cryptococcus laurentii(일반적으로 피부 병원체이며 비부비동 병원체는 아님), 마이코톡신 노출이 확인되었고,

이에 대한 치료로 증상이 다시 해소되었습니다.

2.2. Patient 2

This is a follow-up on a patient described in a previous publication [8]. A 69-year-old entrepreneur and professional man presented with 11 years of slow progressive memory loss, which had accelerated over the last one to two years. In 2002, at age 58, he had been unable to recall the combination of the lock on his locker. In 2003, he had an FDG PET scan, which was read as showing a pattern typical for early AD, with reduced glucose utilization in the parietotemporal cortices bilaterally and left > right temporal lobes, but preserved utilization in the frontal lobes, occipital cortices, and basal ganglia. In 2003, 2007, and 2013, he had quantitative neuropsychological testing, which showed a reduction in CVLT (California Verbal Learning Test), a Stroop color test at the 16th percentile, and auditory delayed memory at the 13th percentile. He was noted to be heterozygous for ApoE4 (3/4). He had progressive difficulty recognizing faces at work (prosopagnosia), and had to have his assistants prompt him with the daily schedule. He also recalled an event during which he was several chapters into a book before he finally realized that it was a book he had read previously. In addition, he lost an ability he had had for most of his life: the ability to add columns of multi-digit numbers rapidly in his head.

He was advised that, given his status as an AD patient and his progression, as well as his poor performance on the 2013 test, he should begin to “get his affairs in order”. His business was in the process of being shut down due to his inability to continue work.

His laboratory values included a homocysteine value of 18 µmol/L, CRP < 0.5 mg/L, 25-hydroxycholecalciferol 28 ng/mL, hemoglobin A1c 5.4%, serum zinc 78 mcg/dL, serum copper 120 mcg/dL, copper/zinc ratio of 1.54, ceruloplasmin 25 mg/dL, pregnenolone 6 ng/dL, testosterone 610 ng/dL, albumin/globulin ratio of 1.3, cholesterol 165 mg/dL (on atorvastatin), HDL 92 mg/dL, LDL 64 mg/dL, triglycerides 47 mg/dL, AM cortisol 14 mcg/dL, free T3 3.02 pg/mL, free T4 1.27 ng/L, TSH 0.58 mIU/L, and BMI 24.9.

He began on the personalized therapeutic program described in the original publication [8], and after six months, he, his wife, and co-workers all noted improvement. He lost 10 pounds. He was able to recognize faces at work once again, was able to remember his daily schedule once again, and was able to perform his work. He was also noted to be more rapid with his responses. His life-long ability to add columns of numbers rapidly in his head returned. His wife pointed out that, although he had clearly shown improvement, the more striking effect was that he had been accelerating in his decline over the prior year or two, and that had been halted.

After 22 months on the program, he returned for follow-up quantitative neuropsychological testing, which revealed marked improvement: CVLT-IIB had increased from the 3rd percentile to the 84th percentile, total recognized hits improved from <1st to the 50th percentile, CVLT-II improved from the 54th to the 96th percentile, auditory delayed memory improved from the 13th to the 79th percentile, reverse digit span improved from the 24th to the 74th percentile, and processing speed improved from the 93rd to the 98th percentile. His business was reinvigorated, and a new site was added to the previous sites of operation.

Follow-up at ten years: He has sustained his improvement, continued to work without difficulty, continued to operate his business at multiple sites, continued to be highly successful, enjoyed traveling, and not shown signs of declining.

Comment: This patient has well-documented AD, with an ApoE4-positive genotype, characteristic FDG-PET scan, characteristic abnormalities on neuropsychological testing, well-documented decline on longitudinal quantitative neuropsychological testing, and progression of symptoms. After two years on the protocol, his symptoms and neuropsychological testing improved markedly. The neuropsychologist who performed and eval‎uated his testing pointed out that his improvement was beyond that which had been observed in the neuropsychologist’s 30 years of practice. He has continued to follow the protocol and has sustained his improvement for ten years.

이 환자는

이전 논문[8]에서 보고된 사례의 추적 관찰입니다.

69세 기업가이자 전문직 남성이

11년 동안 서서히 진행된 기억력 저하를 주소로 내원했으며,

최근 1~2년 사이 증상이 가속화되었습니다.

2002년(58세 때)

사물함 자물쇠 번호를 기억하지 못했습니다.

2003년 FDG-PET 검사에서

초기 알츠하이머병에 전형적인 패턴이 확인되었습니다.

양측 두정측두엽 피질의 포도당 이용률이 감소했고,

좌측이 우측보다 더 심한 측두엽 저하가 있었으며,

전두엽·후두엽·기저핵의 이용률은 보존되어 있었습니다.

2003년, 2007년, 2013년에 시행한 정량적 신경심리검사에서

CVLT(California Verbal Learning Test) 저하,

Stroop 색채 검사 16백분위수,

청각 지연 기억 13백분위수가 확인되었습니다.

ApoE4 이형접합체(3/4)였습니다.

직장에서 얼굴을 알아보지 못하는 증상

(안면실증, prosopagnosia)이 점차 심해져 비서들이 매일 일정을 알려줘야 했고,

책을 몇 장 읽고 나서야 예전에 읽었던 책이라는 사실을 알아차린 적도 있었습니다.

또한

평생 가능했던 여러 자리 숫자 덧셈을 머릿속으로 빠르게 하는 능력을 잃었습니다.

의사는

그에게 알츠하이머병 환자로서의 상태와 진행 양상,

2013년 검사에서의 저조한 성적을 고려하여 “재산을 정리하라”고 권고했습니다.

실제로 업무를 지속할 수 없어

사업이 정리되는 과정에 있었습니다.

검사 소견은 다음과 같았습니다.

호모시스테인 18 μmol/L, CRP < 0.5 mg/L, 25-하이드록시콜레칼시페롤 28 ng/mL, 당화혈색소 5.4%, 혈청 아연 78 mcg/dL, 혈청 구리 120 mcg/dL, 구리/아연 비율 1.54, 세룰로플라스민 25 mg/dL, 프레그네놀론 6 ng/dL, 테스토스테론 610 ng/dL, 알부민/글로불린 비율 1.3, 콜레스테롤 165 mg/dL(아토르바스타틴 복용 중), HDL 92 mg/dL, LDL 64 mg/dL, 중성지방 47 mg/dL, 오전 코르티솔 14 mcg/dL, 유리 T3 3.02 pg/mL, 유리 T4 1.27 ng/L, TSH 0.58 mIU/L, BMI 24.9.

검사 항목                         환자 수치                  일반 정상 범위                                                     (성인 남성)판정

호모시스테인	18 μmol/L	5–15 μmol/L 최적: < 10–12 μmol/L	상승 (경도 고호모시스테인혈증)
CRP	< 0.5 mg/L	< 1.0 mg/L (저위험)	정상 (매우 양호)
25-하이드록시비타민 D	28 ng/mL	부족: < 20 불충분: 20–29 충분: 30–50 이상	불충분 (경계성)
당화혈색소 (HbA1c)	5.4%	< 5.7%	정상
혈청 아연	78 mcg/dL	60–120 mcg/dL 최적: 80–110 mcg/dL	정상 하한 (다소 낮음)
혈청 구리	120 mcg/dL	70–140 mcg/dL	정상
구리/아연 비율	1.54	이상적: 0.7–1.0 보통 1.0 전후	높음 (구리 상대적 과다)
세룰로플라스민	25 mg/dL	남성: 약 15–40 mg/dL	정상
프레그네놀론	6 ng/dL	성인 남성: 약 20–200+ ng/dL (실험실마다 차이 큼)	매우 낮음
테스토스테론	610 ng/dL	60대 남성: 약 200–700 ng/dL (젊은 성인 기준 300–1000)	정상 (나이 대비 양호)
알부민/글로불린 비율	1.3	1.1–2.5	정상
총콜레스테롤	165 mg/dL	< 200 mg/dL	정상 (스타틴 복용 중)
HDL	92 mg/dL	> 40 mg/dL (남성)	높음 (매우 양호)
LDL	64 mg/dL	< 100 mg/dL (이상적 < 70)	정상 (매우 양호)
중성지방	47 mg/dL	< 150 mg/dL	정상 (매우 낮음)
오전 코르티솔	14 mcg/dL	6–23 mcg/dL (오전)	정상
유리 T3	3.02 pg/mL	2.3–4.2 pg/mL 정도	정상
유리 T4	1.27 ng/L*	보통 0.8–1.8 ng/dL	단위 확인 필요 (정상 가능성 높음)
TSH	0.58 mIU/L	0.4–4.5 mIU/L	정상
BMI	24.9	18.5–24.9	정상

이전 논문[8]에 기술된 개인 맞춤형 치료 프로그램을 시작했습니다.

6개월 후

본인·아내·동료 모두 호전을 느꼈습니다.

체중이 10파운드(약 4.5 kg) 감소했고,

직장에서 얼굴을 다시 알아보게 되었으며,

일정을 스스로 기억하고 업무를 수행할 수 있게 되었습니다.

반응 속도도 빨라졌고,

평생 가능했던 여러 자리 숫자 덧셈 능력이 돌아왔습니다.

아내는 “분명히 호전되었지만,

더 인상적인 점은 지난 1~2년간 가속화되던 저하가 멈춘 것”이라고 말했습니다.

프로그램 시작 22개월 후 추적 정량적 신경심리검사에서 현저한 개선이 확인되었습니다.

• CVLT-IIB: 3백분위수 → 84백분위수
• 총 인식 적중: 1백분위수 미만 → 50백분위수
• CVLT-II: 54백분위수 → 96백분위수
• 청각 지연 기억: 13백분위수 → 79백분위수
• 역순 숫자 폭(reverse digit span): 24백분위수 → 74백분위수
• 처리 속도: 93백분위수 → 98백분위수

사업이 다시 활기를 되찾았고,

기존 사업장에 새로운 지점이 추가되었습니다.

10년 추적 관찰 결과:

그는 개선 상태를 유지하고 있으며,

어려움 없이 계속 일하고 있고, 여러 사업장을 운영하며 높은 성공을 거두고 있습니다.

여행을 즐기고 있으며, 저하 징후는 보이지 않습니다.

논평: 이 환자는 ApoE4 양성 유전자형, 특징적인 FDG-PET 소견, 신경심리검사의 전형적인 이상, 종단적 정량 신경심리검사에서의 명확한 저하, 증상의 진행이 모두 잘 문서화된 알츠하이머병 환자입니다. 프로토콜을 2년 시행한 후 증상과 신경심리검사 성적이 현저히 개선되었습니다. 검사를 시행·평가한 신경심리학자는 “자신의 30년 진료 경험에서 관찰한 개선 정도를 넘어선다”고 평가했습니다. 그는 프로토콜을 계속 따르고 있으며, 10년 동안 개선 상태를 유지하고 있습니다.

2.3. Patient 3

A 44-year-old man presented with cognitive decline of a four-year duration, starting with difficulty keeping up with his work schedule and forgetting his previous days’ activities. He also had difficulty with navigation, which impacted his job as a yacht captain, and noted some trouble with word finding and name recall. His wife was concerned that he may be developing early onset AD (EOAD), and noted that he had a very strong family history for AD.

He underwent laboratory testing and was found to be homozygous for the ApoE ε4 allele, with no mutations characteristic of familial AD (FAD) in the amyloid precursor protein (APP), presenilin-1 (PSEN1), or presenilin-2 (PSEN2) gene. He was also found to be heterozygous for the methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutation. His copper was 102 mcg/dL, zinc 75 mcg/dL, and homocysteine 24.5 µmol/L. His MMP-9 was elevated at 418 ng/mL, TGF-β1 was 3997 pg/mL, and he was found to be MARCoNS (multiple antibiotic resistance coagulase-negative Staph)-positive. His vitamin B12 was low at 317 pg/mL, vitamin D was 31 ng/mL, and his omega-3 fatty acid index was low at <2.0%. He was found to have elevated mercury levels, as determined by a pre- and post-heavy metal provocation test.

His initial eval‎uation included a MoCA score of 26/30 on 28/11/17. He began a precision medicine multimodal approach, making changes in his diet, exercise, mindfulness, and sleep, including a supplement program personalized to his laboratory abnormalities. He moved out of his moldy home and was treated for exposure to toxic mold as well as mercury.

After beginning his protocol, his MoCA score increased to 28/30. However, in 2019, he discontinued parts of the protocol for a few months, and noted a slight decline in his cognitive abilities, leading him to return for further eval‎uation and treatment. Reestablishing his original protocol mitigated his symptoms, and he once again said that he felt that his cognition was back to normal.

Follow-up at six years: He is currently employed, working as a private yacht captain, and reports not having any of the navigational problems or short-term memory deficits that he had been experiencing. His MoCA score was 30/30. His TGF-β1 improved from 3997→1614 pg/mL, his MMP-9 improved from 418→372 ng/mL, his homocysteine improved from 24.5→13.8 µmol/L, his vitamin B12 increased from 317→1200 pg/mL, vitamin D increased from 31→48 ng/mL, and zinc increased from 75→101 mcg/dL.

Comment: This man, homozygous for the ε4 allele of ApoE and with a strong family history of AD, displayed symptoms common in AD, such as difficulty with navigation and memory consolidation. He was found to have exposure to both mycotoxins and mercury. Detoxification, along with optimization of his nutrition, exercise, sleep, and stress level, led to improvements both symptomatically and according to cognitive testing. He underwent secondary decline when he discontinued parts of his personalized protocol, but responded to reestablishment of the protocol, and has remained without his initial complaints for six years since his presentation, including a continued ability to perform his job duties.

44세 남성이

4년 전부터 시작된 인지 저하를 주소로 내원했습니다.

처음에는 업무 일정을 따라가기 어렵고

전날 한 일을 잊는 증상이 나타났습니다.

또한

항해에 어려움을 겪어 요트 선장으로서의 업무에 지장이 생겼으며,

단어 찾기와 이름 기억에도 약간의 곤란을 느꼈습니다.

아내는 조기발병 알츠하이머병(EOAD)을 의심했고,

알츠하이머병의 강한 가족력이 있다고 언급했습니다.

검사 결과

ApoE ε4 대립유전자에 대해 동형접합체로 확인되었으며,

아밀로이드 전구단백질(APP), 프레세닐린-1(PSEN1), 프레세닐린-2(PSEN2) 유전자에서는 가족성 알츠하이머병(FAD) 특징적인 돌연변이가 없었습니다. 또한 메틸렌테트라히드로엽산 환원효소(MTHFR) C677T 돌연변이에 대해 이형접합체였습니다.

구리 102 mcg/dL, 아연 75 mcg/dL, 호모시스테인 24.5 μmol/L였습니다. MMP-9는 418 ng/mL로 상승, TGF-β1은 3997 pg/mL였으며, MARCoNS(다제내성 응고효소 음성 포도상구균) 양성이었습니다. 비타민 B12는 317 pg/mL로 낮았고, 비타민 D는 31 ng/mL, 오메가-3 지방산 지수는 2.0% 미만으로 낮았습니다. 중금속 유발 검사(전후 비교)에서 수은 수치가 상승해 있었습니다.

검사 항목                                    환자 수치                              일반 정상/참고                                                  범위판정

혈청 구리	102 mcg/dL	70–140 mcg/dL	정상
혈청 아연	75 mcg/dL	60–120 mcg/dL 최적: 80–110 mcg/dL	정상 하한 (다소 낮음)
구리/아연 비율 (추정)	약 1.36	이상적: 0.7–1.0	다소 높음
호모시스테인	24.5 μmol/L	5–15 μmol/L 최적: < 10–12 μmol/L	현저히 상승
MMP-9	418 ng/mL	일반: 0–983 ng/mL 기능의학적 기준: < 332 ng/mL	상승 (기능의학적 기준)
TGF-β1	3997 pg/mL	실험실마다 차이 큼 (일부 기능의학: < 2380 pg/mL)	상승
MARCoNS	양성	음성	이상
비타민 B12	317 pg/mL	200–900 pg/mL 최적: > 400–500 pg/mL	낮음 (경계성 결핍)
비타민 D (25-OH)	31 ng/mL	부족: < 20 불충분: 20–29 충분: ≥ 30	충분 하한 (경계성)
오메가-3 지방산 지수	< 2.0%	바람직: ≥ 8% 위험: < 4%	매우 낮음
수은 (중금속 유발검사)	상승	정상 범위 내	상승

초기 평가(2017년 11월 28일)에서 MoCA 점수는 26/30점이었습니다.

그는 정밀의료 다중 접근법을 시작하여

식이, 운동, 마음챙김, 수면을 개선하고,

검사 이상에 맞춘 개인 맞춤 보충제를 복용했습니다.

곰팡이가 핀 집에서 이사했고,

독성 곰팡이 노출과 수은에 대한 치료를 받았습니다.

프로토콜을 시작한 후 MoCA 점수가

28/30점으로 상승했습니다.

MoCA (Montreal Cognitive Assessment) 점수 설명

MoCA는 경도인지장애(MCI)와 초기 치매를 조기에 발견하기 위해 개발된 인지기능 선별검사입니다.
전체 점수는 30점 만점이며, 약 10~15분 정도 소요됩니다.

점수 해석 (일반적인 기준)

• 컷오프(cutoff): 보통 26점 미만을 비정상으로 봅니다. (교육 수준이 낮은 경우 1점을 가산하기도 합니다.)

검사 구성 (주요 영역) MoCA는 여러 인지 영역을 고르게 평가합니다.

• 시공간/실행기능 (도형 그리기, 시계 그리기 등)
• 이름대기 (동물 이름 말하기)
• 기억력 (단어 5개 즉시 기억 + 지연 회상)
• 주의력 (숫자 따라 말하기, 집중력 과제)
• 언어 (문장 반복, 유창성)
• 추상적 사고 (유사성 찾기)
• 지남력 (날짜, 장소 등)

이 논문에서의 활용 환자 3의 경우:

• 초기: 26/30 → 정상 하한 또는 경미한 저하
• 프로토콜 후: 28/30 → 개선
• 6년 후: 30/30 → 완전 정상

MoCA는 민감도가 높아 초기 변화를 잘 잡아냅니다. 다만 선별검사이므로, 이상이 있을 경우 더 자세한 신경심리검사(예: CVLT, 숫자 폭 검사 등)로 확인하는 것이 일반적입니다.

그러나

2019년에 프로토콜의 일부를 몇 달간 중단하자 인지 능력이 약간 저하되는 것을 느꼈고,

추가 평가와 치료를 위해 다시 내원했습니다.

원래 프로토콜을 다시 시행하자 증상이 완화되었고,

인지 기능이 정상으로 돌아왔다고 느꼈습니다.

6년 추적 관찰 결과: 현재 개인 요트 선장으로 일하고 있으며, 이전에 겪었던 항해 문제나 단기 기억 장애는 전혀 없다고 보고합니다. MoCA 점수는 30/30점이었습니다. 검사 수치 변화는 다음과 같습니다.

• TGF-β1: 3997 → 1614 pg/mL
• MMP-9: 418 → 372 ng/mL
• 호모시스테인: 24.5 → 13.8 μmol/L
• 비타민 B12: 317 → 1200 pg/mL
• 비타민 D: 31 → 48 ng/mL
• 아연: 75 → 101 mcg/dL

논평: 이 남성은 ApoE ε4 대립유전자에 동형접합체이며 알츠하이머병의 강한 가족력을 가지고 있었고, 항해 장애와 기억 공고화 장애 등 알츠하이머병에서 흔히 나타나는 증상을 보였습니다. 마이코톡신과 수은에 모두 노출된 사실이 확인되었습니다. 해독 치료와 함께 영양, 운동, 수면, 스트레스 수준을 최적화한 결과, 증상과 인지 검사 모두에서 개선이 나타났습니다. 개인 맞춤 프로토콜의 일부를 중단했을 때 이차적 저하가 나타났으나, 프로토콜을 다시 시행하자 반응했고, 초기 증상 없이 6년이 지난 현재까지 업무 수행 능력을 유지하고 있습니다.

2.4. Patient 4

A 49-year-old woman noted progressive memory loss, which reached the point that she put a “sticky” note on the steering wheel of her car to remind her to drive on the right side of the road (as a jogger, she was used to staying on the left side, and she had begun to confuse the two). She took an on-line cognitive assessment, which placed her at the 35th percentile for her age, which concerned her because she had obtained an advanced degree following college and had always been superb in her test taking. Her husband, an airline pilot who flew overseas frequently, noted her further decline each time he was away for a week or more. Because of her relatively young age, she did not even consider the possibility of AD (despite a strong family history of dementia) until she took a genetic test (for other reasons), which revealed her to be homozygous for the ε4 allele of ApoE (ApoE 4/4). When she told her husband that she was concerned that she may have AD, he said, “That would explain a lot”.

She sought the advice of a neurologist, a recognized expert in the field of Alzheimer’s, who agreed that she did indeed have Alzheimer’s-related MCI. When she asked him if he could help her to avoid further decline, he replied, “Good luck with that”.

She began on a precision medicine protocol that addressed her insulin resistance and systemic inflammation, included a plant-rich mildly ketogenic diet (with blood beta-hydroxybutyrate levels typically in the 1.5–2.0 mM range), daily exercise, sleep hygiene, stress management, brain training, detoxification, and supplementation. Her cognitive testing improved from the 35th percentile to the 98th percentile.

Follow-up at 11 years: Her marked improvement has been sustained for 11 years, but she had two periods of re-decline: after five years of treatment, she noted a return of some of her earlier memory loss. The eval‎uation at that time revealed a very high TGF-β1 level (>40,000 pg/mL), and an infection with Babesia. She had had a tick bite 10 years earlier and had been treated successfully for Lyme disease after a characteristic bullseye rash appeared, but had not been treated for tick-borne coinfections. With treatment for Babesia, her cognition improved once again.

After 10 years, she again noted mild cognitive decline, and at that time, the eval‎uation revealed mycotoxin exposure. With treatment using the Shoemaker Protocol, she once again improved her cognition, and continues to score at >95th percentile on cognitive testing (most recent score on Elevate = 96.9th percentile for age). She is now 60 years of age and asymptomatic.

Comment: This patient, who is homozygous for the ε4 allele of ApoE (ApoE 4/4), responded very well to the initial treatment in which her insulin resistance was treated; she adopted a plant-rich, mildly ketogenic diet, she healed her gastrointestinal hyperpermeability, she exercised regularly, she adopted good sleep hygiene, managed her stress, and underwent brain training. However, she later suffered secondary decline, which responded well to the treatment of Babesia in one case and to the treatment of mycotoxins in the second case. She continues to be asymptomatic after 11 years, and continues to routinely score at >95th percentile on cognitive testing.

2.4. 환자 4

49세 여성으로 점진적인 기억력 저하를 겪었으며,

운전할 때 차의 우측으로 운전해야 한다는 것을 상기하기 위해

자동차 핸들에 ‘메모지’를 붙여야 할 정도에 이르렀습니다

(조깅을 할 때는 좌측에 머무는 것에 익숙해져 두 가지를 혼동하기 시작했기 때문입니다).

그녀는 온라인 인지 평가를 받았는데,

연령 대비 35분위수로 나타났습니다.

대학 졸업 후 고학위 과정을 마쳤고 항상 시험 성적이 뛰어났던

그녀였기에 이는 큰 걱정거리였습니다.

해외 비행이 잦은 항공기 조종사인 남편은

아내가 일주일 이상 자리를 비울 때마다 증상이 더 악화되는 것을 알아차렸습니다.

비교적 젊은 나이였기 때문에 (치매의 강한 가족력이 있음에도 불구하고)

다른 이유로 유전자 검사를 받기 전까지는 알츠하이머병(AD)의 가능성조차 고려하지 않았으며,

이 검사를 통해 ApoE ε4 대립유전자에 동형접합(ApoE 4/4)인 것으로 밝혀졌습니다.

남편에게 알츠하이머병이 아닐지 걱정된다고 말하자

남편은 "그렇다면 많은 것이 설명되네"라고 말했습니다.

그 그녀는 알츠하이머 분야의 공인된 전문가인 신경과 전문의의 자문을 구했고,

그 의사는 실제로 알츠하이머 관련 경도인지장애(MCI)가 맞다고 동의했습니다.

추가적인 악화를 막는 데 도움을 줄 수 있는지 물었을 때,

의사는 "행운을 빕니다(Good luck with that)"라고 답했습니다.

그녀는

인슐린 저항성과 전신 염증을 해결하고,

식물이 풍부한 저탄수화물 케톤 식단(혈중 베타-하이드록시부티레이트 수치가 대략 1.5~2.0 mM 범위),

매일의 운동, 수면 위생, 스트레스 관리, 두뇌 훈련, 해독 및 보조제 복용을 포함하는 정밀의료 프로토콜을 시작했습니다.

그 결과 인지 검사 성적이 35분위수에서 98분위수로 향상되었습니다.

11년 차 추적 관찰:

뚜렷한 개선 상태가 11년 동안 유지되었으나,

두 차례의 재악화 시기가 있었습니다.

치료 후 5년이 지났을 때

초기 기억력 중 일부가 다시 돌아오는 것을 느꼈습니다.

당시 평가에서 매우 높은 TGF-$\beta$1 수치(>40,000 pg/mL)와 바베시아(Babesia) 감염이 확인되었습니다.

그녀는 10년 전에 진드기에 물렸고 전형적인 과녁 모양의 발진이 나타난 후 라임병 치료를 성공적으로 받았으나,

진드기 매개 동반 감염에 대한 치료는 받지 않았던 상태였습니다.

바베시아 치료를 받은 후 인지가 다시 향상되었습니다.

10년 후,

그녀는 다시 경미한 인지 저하를 느꼈고,

그 당시 평가에서 마이코톡신(곰팡이 독소) 노출이 확인되었습니다.

슈메이커 프로토콜(Shoemaker Protocol)을 이용한 치료를 통해 인지 능력이 다시 향상되었으며,

현재도 인지 검사에서 95분위수 이상의 점수를 계속 유지하고 있습니다(가장 최근 Elevate 검사 점수는 연령 대비 96.9분위수).

그녀는 현재 60세이며 무증상 상태입니다.

논평: ApoE ε4 대립유전자 동형접합체(ApoE 4/4)인 이 환자는 인슐린 저항성을 치료한 초기 치료에 매우 잘 반응했습니다. 그녀는 식물이 풍부하고 가벼운 케톤 식단을 채택하고, 위장관 과투과성을 치유하며, 규칙적으로 운동하고, 좋은 수면 위생을 채택하고, 스트레스를 관리하고, 두뇌 훈련을 거쳤습니다. 그러나 그녀는 나중에 이차적 저하를 겪었으며, 이는 한 경우는 바베시아 치료에, 다른 경우는 마이코톡신 치료에 잘 반응했습니다. 그녀는 11년이 지난 후에도 무증상 상태를 유지하고 있으며, 인지 검사에서 정기적으로 95분위수 이상의 점수를 기록하고 있습니다.

슈메이커 프로토콜 (Shoemaker Protocol) 설명

슈메이커 프로토콜은 리치 슈메이커 박사(Dr. Ritchie Shoemaker)가 개발한
만성 염증 반응 증후군(CIRS, Chronic Inflammatory Response Syndrome) 치료법입니다.

주로 물 피해 건물(Water-Damaged Building)에서 나오는
곰팡이 독소(마이코톡신)와
기타 바이오톡신에 의해 발생하는 만성 염증을 체계적으로 치료하는 12단계 프로토콜입니다.

이 프로토콜의 핵심 특징은 순서를 반드시 지켜야 한다는 점입니다.
앞 단계를 제대로 해결하지 않고 다음 단계로 넘어가면 효과가 떨어지거나 악화될 수 있습니다.

주요 진단 마커 (CIRS 관련)

• C4a 상승
• TGF-β1 상승
• MMP-9 상승
• MSH 저하
• VIP 저하
• MARCoNS 양성
• VCS(시야 대비 민감도) 검사 이상
• HLA-DR 유전자 감수성 (약 25%의 사람이 취약)

슈메이커 프로토콜 12단계

중요한 포인트

• 1단계(노출 제거)가 가장 중요합니다. 독소에 계속 노출되면 이후 치료가 거의 효과가 없습니다.
• 2단계(결합제)와 3단계(MARCoNS)는 거의 모든 환자에서 필수적으로 시행됩니다.
• 최종 단계인 VIP는 앞 단계를 모두 해결한 후에만 효과가 나타나며, 숨은 노출이 있으면 VIP를 써도 수치가 다시 올라갑니다.
• 치료 과정 중 VCS 검사와 혈액 마커(C4a, TGF-β1, MMP-9 등)를 반복해서 확인하며 진행합니다.

이 프로토콜은 논문에서 환자 3이 받았던 “독성 곰팡이 노출 치료”와 직접적으로 연결됩니다. Bredesen 프로토콜(ReCODE)에서도 곰팡이 독소와 염증을 중요한 원인으로 다루기 때문에, 두 접근법이 상호 보완적으로 사용되는 경우가 많습니다.

2.5. Patient 5

This 67-year-old government employee has been described previously [6], and at that time, she had only 2.5 years of follow-up. She has now been followed for over 11 years. She presented with progressive memory loss of a two-year duration. She held a demanding job that involved preparing analytical reports and extensive traveling, but found herself no longer able to analyze data or prepare the reports, and therefore considered quitting her job. When she read, by the time she reached the bottom of a page, she would have to start at the top once again, since she was unable to remember the material she had just read. She was no longer able to remember numbers, and had to write down even 4-digit numbers to remember them. She also began to have trouble navigating: even on familiar roads, she would become lost trying to figure out where to enter or exit the road. She also noticed that she would mix up the names of her pets, and forget where the light switches were in her home of many years.

Her mother had developed similar progressive cognitive decline in her early 60s, had become severely demented, entered a nursing home, and died at approximately 80 years of age. When the patient consulted her physician about her problems, she was told that she had the same problem her mother had had, and that there was nothing he could do about it. He wrote “memory problems” in her chart, and therefore the patient was turned down in her application for long-term care.

After being informed that she had the same problem as her mother had had, she recalled the many years of her mother’s decline in a nursing home. Knowing that there was still no effective treatment and subsequently losing the ability to purchase long-term care, she decided to commit suicide. She called a friend to commiserate, who referred her for eval‎uation.

She began the same precision medicine protocol utilized for the other patients in this report, and was able to adhere to some but not all of the protocol components. Nonetheless, after three months, she noted that her symptoms had abated: she was able to navigate without problems, remember telephone numbers without difficulty, prepare reports and do all of her work without difficulty, and read and retain information. She noted that her memory had become better than it had been in many years. On one occasion, she developed an acute viral illness, discontinued the program, and noticed a decline after 7–10 days, which reversed when she reinstated the program. Two and a half years later, at age 70, she remained largely asymptomatic and continued to work full time.

Follow-up at 11+ years: At 79 years of age, she continues to do well, works as a brain health coach, and recently completed a 100-mile bicycle ride in under 10 h.

Comment: This patient presented with memory and navigational complaints, and responded well to a personalized, multi-modal protocol. She had a brief period of secondary decline when she discontinued the protocol in association with a viral illness, but this reversed when she reinstated the protocol. She continues to do well, without cognitive complaints, at over 11 years after initiating treatment.

67세의 정부 고위직 직원에 해당하는 이 여성은

이전 논문[6]에서 다뤄진 적이 있으며,

당시에는 2.5년 동안만 추적 관찰되었습니다.

현재는 11년이 넘는 기간 동안 추적 관찰되었습니다.

그녀는 2년 동안 진행된 점진적인 기억력 저하를 주소로 내원했습니다.

분석 보고서 작성과 잦은 출장을 포함하는 까다로운 업무를 맡고 있었으나,

더 이상 데이터를 분석하거나 보고서를 작성할 수 없게 되어 퇴사를 고려할 정도였습니다.

독서를 할 때면 페이지 맨 아랫부분에 도달했을 때

방금 읽은 내용을 기억하지 못해 다시 맨 위부터 다시 읽어야 했습니다.

심지어 4자리 숫자조차 기억하지 못해 적어두어야만 기억할 수 있게 되었습니다.

또한 길 찾기에도 어려움을 겪기 시작해, 익숙한 도로에서조차 어디로 진입하고 빠져나가야 할지 혼란스러워하며 길을 잃곤 했습니다.

오랫동안 키워온 반려동물의 이름을 혼동하고, 수년 동안 살았던 집의 전등 스위치 위치를 잊어버리기도 했습니다.

그녀의 어머니도 60대 초반에 이와 유사한 진행성 인지 저하를 겪었고,

심각한 치매 상태가 되어 요양원에 입소한 후 80세 무렵에 사망했습니다.

환자가 자신의 문제에 대해 담당 의사와 상담했을 때,

의사는 어머니와 똑같은 문제를 겪고 있으며 해줄 수 있는 것이 없다고 말했습니다.

의사는 진료기록부에 "기억력 문제"라고 적었고, 이로 인해 환자는 장기요양보험 신청이 거절되었습니다.

어머니와 같은 문제를 겪고 있다는 말을 들은 후,

그녀는 요양원에서 수년 동안 쇠약해져 가던 어머니의 모습을 떠올렸습니다.

여전히 효과적인 치료법이 없다는 것을 알게 되고,

설상가상으로 장기요양보험 가입 자격까지 잃게 되자

그녀는 극단적인 선택을 결심했습니다.

위로를 얻기 위해 친구에게 전화를 걸었고, 그 친구의 소개로 평가(진료)를 받게 되었습니다.

그 그녀는

이 보고서의 다른 환자들과 동일한 정밀의료 프로토콜을 시작했으며,

프로토콜의 모든 구성 요소를 완벽히 따르지는 못하고 일부만 준수할 수 있었습니다.

그럼에도 불구하고 3개월 후, 그녀는 증상이 완화되었다고 느꼈습니다.

문제없이 길을 찾고,

전화번호를 쉽게 기억하며, 보고서 작성 등 모든 업무를 무리 없이 수행하고,

읽은 정보를 기억할 수 있게 되었습니다.

그녀의 기억력은 수년 만에 가장 좋은 상태가 되었습니다.

한 번은 급성 바이러스 질환에 걸려 프로그램을 중단한 적이 있었는데,

7~10일 만에 인지 저하가 나타났으나

프로그램을 재개하자 다시 회복되었습니다.

2년 반 뒤,

70세가 된 그녀는 대부분 무증상 상태를 유지하며 풀타임으로 계속 근무했습니다.

11년 이상 추적 관찰:

79세가 된 그녀는 현재도 건강하게 잘 지내고 있으며,

뇌 건강 코치로 일하고 있고,

최근에는 100마일(약 160km) 자전거 라이딩을 10시간 이내에 완주했습니다.

논평: 이 환자는 기억력 및 길 찾기 저하 증상으로 내원했으며, 개인 맞춤형 다중 모달 프로토콜에 좋은 반응을 보였습니다. 바이러스 질환과 맞물려 프로토콜을 중단했을 때 잠시 이차적 저하를 겪었으나, 프로토콜을 재개하자 다시 회복되었습니다. 치료를 시작한 지 11년이 지난 지금까지도 인지적 불편함 없이 건강한 상태를 잘 유지하고 있습니다.

2.6. Patient 6

A 62-year-old man developed cognitive decline, which began appearing in 2014. He and his wife had noted that he was struggling to put his words together, prompting a workup at a university center of excellence, including a CT angiogram, all of which was negative. In January of 2016, his wife was startled when he forgot that he had purchased a tuxedo, and forgot where he had parked his car. He was an avid skier and had some altitude sickness as well. He underwent fluorodeoxyglucose PET scanning, which was indicative of AD, and a diagnosis of early onset AD (EOAD, since his symptoms had begun prior to 65 years of age), MCI stage, was made.

When his wife asked what could be done, she was told by the neurologist to “get his affairs in order, this is a bad disease that is always fatal”. He was started on memantine and given a follow-up appointment for 6 months. He was 64 years old at the time, and still working as an accountant. After the diagnosis, he felt hopeless and depressed.

He also felt frightened by all the cognitive symptoms he had been experiencing, and his wife brought him to one of the authors (MKR), who uses a precision medicine approach to treat cognitive decline. The patient had a full blood eval‎uation, volumetric MRI, cognitive testing, and was started on a precision medicine protocol. Initially this program proved to be very difficult for him, and he struggled most with the diet. He had been a long-time vegetarian and had enjoyed a great deal of pasta and foods with a higher carbohydrate content; in addition, it was discovered that he had been drinking a bottle of white wine nightly.

His eval‎uation revealed him to be ApoE 3/3, MTHFR C677T homozygous, with a homocysteine level of 9.3 micromolar. He had an elevated blood mercury level of 16.4 mcg/L. His morning cortisol level was elevated, and he gave a history of waking up at 3 AM nightly, ruminating anxiously. His MoCA score was 25/30, and his hippocampal volume was at the 13th percentile for his age.

He saw almost immediate improvement when he adhered to a diet without simple sugars and carbohydrates, and stopped drinking alcohol. He had another episode that resembled a stroke while skiing, and was advised by his physician to discontinue high-altitude visits. He continued to play tennis regularly, and worked on mindfulness and stress reduction.

Follow-up at 7 years: His MoCA scores improved from 25→28, and his hippocampal volume increased slightly, from the 13th percentile in 2018 to the 18th percentile in 2020. He has been on the program now for 7 years and has been able to sustain his improvements. When he deviates from the plant-rich, low-carbohydrate diet, however, he notes that it affects his cognition.

Comment: This patient had MCI due at least in part to AD pathophysiology, as revealed by his FDG-PET scan (his alcohol intake is likely to have played a role as well). He was given a very poor prognosis by his neurologist. However, a multi-modal approach, which predominantly involved nutrition and lifestyle for this patient, led to cognitive improvement that has been sustained for seven years. Given his current normal MoCA score and lack of symptoms, he no longer fits the criteria for MCI.

2.6. 환자 6

62세 남성이 2014년부터 나타난 인지 저하를 겪었습니다.

그와 그의 아내는 그가 말을 제대로 잇지 못하는 것에 어려움을 겪고 있음을 알게 되었고,

이로 인해 대학 우수 센터에서 CT 혈관조영술을 포함한 정밀 검사를 받았으나 모두 정상(음성)이었습니다.

2016년 1월,

그는 턱시도를 구입한 사실과 차를 어디에 주차했는지 잊어버렸고,

그의 아내는 이에 놀랐습니다.

그는 열성적인 스키어였으며 고산병 증세도 약간 있었습니다.

그는 플루오로데옥시글루코스(FDG) PET 스캔을 받았는데,

이는 알츠하이머병(AD)을 시사하는 소견이었고,

증상이 65세 이전에 시작되었기 때문에 조기 발병 알츠하이머병(EOAD), 경도인지장애(MCI) 단계로 진단되었습니다.

아내가 무엇을 할 수 있는지 물었을 때,

신경과 전문의는 "정리(사망 대비)를 하세요.

이것은 항상 치명적인 나쁜 병입니다"라고 말했습니다.

그는 메만틴을 처방받았고 6개월 뒤 추적 관찰 예약을 잡았습니다.

당시 그의 나이는 64세였으며 여전히 회계사로 일하고 있었습니다.

진단을 받은 후 그는 절망감과 우울함을 느꼈습니다.

또한

그는 겪고 있던 모든 인지 증상에 두려움을 느꼈고,

아내는 그를 인지 저하 치료에 정밀의료 접근법을 사용하는 저자 중 한 명(MKR)에게 데려갔습니다.

환자는 전반적인 혈액 검사, 정량적 MRI, 인지 검사를 받았고 정밀의료 프로토콜을 시작했습니다.

초기에는

이 프로그램이 그에게 매우 어렵다는 것이 입증되었으며,

특히 식단에서 가장 큰 어려움을 겪었습니다.

그는 오랜 기간 채식주의자였으며 많은 양의 파스타와 탄수화물 함량이 높은 음식을 즐겨 먹었습니다.

게다가 매일 밤 화이트 와인 한 병을 마시고 있었던 것으로 밝혀졌습니다.

검사 결과

그는 ApoE 3/3, MTHFR C677T 동형접합체였으며,

호모시스테인 수치는 9.3 µmol/L였습니다.

혈중 수은 수치는 16.4 mcg/L로 상승해 있었습니다.

아침 코르티솔 수치가 상승해 있었고,

매일 밤 새벽 3시에 깨어나 불안하게 생각에 잠기곤 했다는 병력이 있었습니다.

MoCA 점수는 25/30점이었고,

해마 부피는 연령 대비 13백분위수였습니다.

그는

단순 당과 탄수화물이 없는 식단을 엄격히 따르고

음주를 중단하자

거의 즉각적인 호전을 보였습니다.

그는 스키를 타는 동안 뇌졸중과 유사한 에피소드를 한 차례 겪었으며,

담당 의사로부터 고지대 방문을 중단할 것을 권고받았습니다.

그는 정기적으로 테니스를 계속 쳤고,

마음챙김과 스트레스 완화에 힘썼습니다.

7년 차 추적 관찰: MoCA 점수는 25점에서 28점으로 향상되었고, 해마 부피는 2018년 13백분위수에서 2020년 18백분위수로 약간 증가했습니다. 그는 현재 7년 동안 프로그램을 유지해 오고 있으며 개선 상태를 지속하고 있습니다. 그러나 식물이 풍부하고 저탄수화물인 식단에서 벗어나면 인지 기능에 영향을 미친다고 언급합니다.

논평: 이 환자는 FDG-PET 스캔 결과로 드러난 바와 같이(음주 습관도 역할을 했을 가능성이 높음), 적어도 부분적으로는 AD 병태생리로 인한 MCI를 앓고 있었습니다. 그는 신경과 전문의로부터 매우 나쁜 예후를 진단받았습니다. 그러나 주로 영양과 생활습관을 중심으로 한 다중 모달 접근법을 통해 7년 동안 지속되는 인지 기능 개선을 이끌어냈습니다. 현재 정상적인 MoCA 점수와 무증상 상태를 고려할 때, 그는 더 이상 MCI 기준에 부합하지 않습니다.

2.7. Patient 7

An 82-year-old, left-handed, retired female physician with a diagnosis of early AD was previously reported to have improved using a precision medicine approach [13].

She had noted mild cognitive problems for 20 years, which rapidly worsened in the year prior to being eval‎uated. She complained of poor recall of movies that she had watched and books that she had read. She had problems with name recall and was calling pets by the wrong names. She noticed that she was very susceptible to stress and fatigue. She described a great deal of stress when her son died a tragic death in 2001. Her partner stated that her memory was “abysmal”.

She has an active life, enjoying golfing, hiking, birding, and gardening. She worked in private practice as a psychiatrist until she retired at the age of 75. She has always been actively involved in civic associations and remains active in political circles.

She has a positive family history of dementia and memory problems: her mother developed dementia secondary to hydrocephalus, and her sister developed memory problems but died from an aneurysm at the age of 80.

A fluorodeoxyglucose-positron emission tomography (FDG-PET) scan revealed decreased glucose utilization in the anterior superior precuneus bilaterally and the anterolateral left temporal lobe, consistent with AD. She was diagnosed with early AD by her neurologist in 2016.

Her neurologist, after diagnosing AD, recommended treatment with donepezil and memantine. She refused both because she had read about their minimal effects on decline and because she had read about anecdotal successes with a precision medicine approach.

She began treatment with a precision medicine program in 2016, which included treatment for heavy metal toxicity. Her baseline brain training scores were in the 20th percentile for her age, and with continued training and adoption of her personalized protocol, these improved over approximately two years to the 94th percentile. Her symptoms improved markedly, although she did not become asymptomatic. Her partner, who had claimed that her memory was “abysmal”, noted that her memory had become “excellent”.

Follow-up at eight years: She has had sustained improvement over eight years with continued adherence to the programmatic approach. She had a temporary setback when she developed ehrlichiosis, but treatment with intravenous antibiotics led to improvement once again. She had a similar setback when a roof leak led to mycotoxin exposure, and detoxification led to improvement once again. Despite these repeated improvements, independence, excellent function, and repeatedly high scores on cognitive tests, a recent plasma p-tau 181 test was abnormal at 1.48 pg/mL (normal < 0.97 pg/mL).

Comment: This patient had mild cognitive impairment, and based on her FDG-PET scan results and plasma p-tau concentration, this was likely due to AD pathophysiology. She responded very well to a personalized, multi-modal protocol, with sustained improvement over seven years, punctuated by temporary setbacks associated with a tick-borne infection and mycotoxin exposure, both of which were successfully treated. Given her high scores on cognitive testing, high functioning, and minimal symptoms, her current diagnosis is subjective cognitive impairment (SCI) rather than MCI. However, her p-tau 181 level suggests that her underlying Alzheimer’s pathophysiology has not resolved completely.

초기 알츠하이머병 진단을 받은 82세의 왼손잡이 은퇴한 여성 의사는

이전에 정밀의료 접근법을 사용하여 호전되었다고 보고된 바 있습니다[13].

그녀는

20년 동안 경미한 인지 문제를 겪어왔으며,

평가를 받기 전 1년 동안 급격히 악화되었습니다.

그녀는 시청한 영화나 읽은 책의 내용 회복력이 떨어진다고 호소했습니다.

이름 기억에 문제가 있었고 반려동물의 이름을 잘못 부르기도 했습니다.

그녀는 스트레스와 피로에 매우 취약하다는 것을 느꼈습니다.

그녀는 2001년 아들이 비극적으로 사망했을 때 엄청난 스트레스를 겪었다고 설명했습니다.

그녀의 파트너는 그녀의 기억력이 "극도로 나쁘다(abysmal)"고 진술했습니다.

그녀는 골프, 하이킹, 조류 관찰, 정원 가기를 즐기며 활동적인 삶을 살았습니다. 75세에 은퇴할 때까지 개인 병원에서 정신과 의사로 일했습니다. 그녀는 항상 시민 단체에 능동적으로 참여해 왔으며 정치계에서도 계속 활동하고 있습니다.

그녀는 치매 및 기억력 문제의 긍정적인 가족력이 있습니다. 어머니는 수두증 속발성으로 치매가 발병했고, 여동생은 기억력 문제를 겪었으나 80세에 동맥瘤로 사망했습니다.

플루오로데옥시글루코스 양전자 방출 단층촬영(FDG-PET) 스캔 결과, 알츠하이머병과 일치하게 양측 전방 상부 쐐기앞소엽(precuneus)과 전외측 좌측 측두엽에서 포도당 이용률 감소가 나타났습니다. 그녀는 2016년 신경과 전문의로부터 초기 알츠하이머병 진단을 받았습니다.

신경과 전문의는 알츠하이머병 진단 후 도네페질과 메만틴 치료를 권장했습니다.

그녀는 인지 저하에 미치는 영향이 미미하다는 점을 읽었고

정밀의료 접근법의 일화적인 성공 사례를 접했기 때문에 두 약물 모두 거부했습니다.

그녀는 2016년에 중금속 독성 치료를 포함한 정밀의료 프로그램을 시작했습니다.

기저 두뇌 훈련 점수는 연령 대비 20백분위수였으나,

지속적인 훈련과 개인 맞춤형 프로토콜 적용을 통해 약 2년에 걸쳐 94백분위수로 향상되었습니다.

완벽히 무증상 상태가 되지는 않았지만 증상이 뚜렷하게 호전되었습니다.

그녀의 기억력이 "극도로 나쁘다"고 주장했던 파트너는 그녀의 기억력이 "훌륭해졌다"고 언급했습니다.

8년 차 추적 관찰: 프로그램적 접근을 지속적으로 준수한 덕분에 8년 동안 개선 상태를 유지했습니다. 에를리히아증(ehrlichiosis)에 걸렸을 때 일시적인 정체기가 있었으나 정맥 주사 항생제 치료로 다시 호전되었습니다. 지붕 누수로 인한 마이코톡신 노출 때도 유사한 정체기가 있었으나 해독을 통해 다시 호전되었습니다. 이러한 거듭된 호전, 독립성, 훌륭한 기능, 그리고 인지 검사에서의 반복적인 고득점에도 불구하고, 최근 혈장 p-tau 181 검사에서는 1.48 pg/mL로 비정상 수치(정상 < 0.97 pg/mL)를 보였습니다.

논평: 이 환자는 경도인지장애를 겪었으며, FDG-PET 스캔 결과와 혈장 p-tau 농도를 바탕으로 볼 때 이는 알츠하이머병 병태생리로 인한 것일 가능성이 높습니다. 그녀는 진드기 매개 감염 및 마이코톡신 노출과 관련된 일시적인 정체기를 거쳤으나 성공적으로 치료되었고, 7년 이상 지속된 개선과 함께 개인 맞춤형 다중 모달 프로토콜에 매우 잘 반응했습니다. 인지 검사 고득점, 뛰어난 기능, 최소한의 증상을 고려할 때 현재 진단은 MCI가 아니라 주관적 인지 장애(SCI)입니다. 그러나 p-tau 181 수치는 기저의 알츠하이머병 병태생리가 완전히 해소되지 않았음을 시사합니다.

A summary of the seven patients described above is included in Table 1.

Table 1. Sustained cognitive improvement in patients treated with a precision medicine protocol.

3. Discussion

These case studies illustrate the point that some patients reverse their cognitive decline and achieve sustained improvement, in some cases for over a decade. We believe that this is the most important observation arising from the precision medicine approach because it suggests that the personalized protocol is indeed targeting the drivers of cognitive decline. This sustained improvement is in contrast to other treatments, such as donepezil or memantine, which have not yielded long-term benefits [1], and anti-amyloid antibodies, which lead to increased cerebral atrophy [2]. However, it is recognized that case studies cannot be compared to population data, which is why longer-term studies of the outcomes achieved with precision medicine protocols may be warranted. The current case reports are also in contrast to the natural history of patients with MCI, 10–20% of whom typically develop dementia each year [14], and who, in the longitudinal study by Krishnan et al. [15], declined an average of 1.7 points over 3.5 years. It should also be noted that the patients described here were declining at the time of treatment initiation and improved in temporal association with treatment, so it is likely that the sustained improvement was related to the treatment protocol.

These findings do not indicate how long the cognitive improvement in these patients may be sustained. Theoretically, however, it should be possible to sustain the improvement for the lifespan of each individual, since the hypothesized network insufficiency has been addressed, and thus there should be no further pro-Alzheimer’s signaling. However, longer-term follow-up will be required to confirm‎ or refute this prediction.

In some cases, patients responded to treatment with improved cognition, but after success—in some cases for years—underwent a secondary decline or multiple periods of secondary decline. However, the decline was apparently driven by previously untreated factors, such as sleep apnea, chronic infections such as Babesia, toxins, or by a reduction in compliance, and when these factors were addressed, cognitive improvement occurred once again. This phenomenon of secondary decline, followed by secondary improvement, was noted previously, e.g., [6], and suggests that the protocol employed is addressing the drivers of cognitive decline. This notion is supported by the observation that reduced compliance may lead to cognitive decline, and the reintroduction of the protocol may once again lead to sustained improvement.

However, a limitation of this case report study is that it does not provide a denominator, so we do not report here what percentage of patients sustained their improvements. In a recent proof-of-concept trial, 84% of the patients with MCI or early dementia improved on this protocol, but we do not yet have long-term follow-up on those patients.

In the long term, it will be important to determine whether the addition of specific pharmaceuticals, such as cholinesterase inhibitors, beta-secretase inhibitors, or anti-amyloid antibodies, may enhance long-term outcomes. Meanwhile, this report suggests that a long-term clinical trial may be warranted in order to determine the frequency with which sustained improvements such as those reported here occur in patients with cognitive decline who are treated with a precision medicine protocol.

4. Conclusions

These results demonstrate the potential for long-term cognitive improvement in patients with AD, at least at the MCI stage; show that secondary decline may occur, and secondary improvement may then be achieved; and support the performance of a long-term cohort study.

Author Contributions

D.E.B. conceived the manuscript, worked with some of the patients, and wrote the manuscript. M.K.R. worked with some of the patients, wrote their historical descriptions, and worked with DEB on the manuscript. S.R. worked with some of the patients. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

Funding

This work was supported by the Four Winds Foundation.

Institutional Review Board Statement

No identifying patient information was included in the manuscript. Ethical review and approval were waived for this study in accordance with published ethical guidelines [16].

Informed Consent Statement

Informed consent for treatment was obtained for all patients treated with non-standard therapeutics, such as bio-identical hormone therapy. As noted above, the eval‎uation and treatment methods have been described previously [12].

Data Availability Statement

Data for this manuscript were obtained from patient records, and anonymized for publication. These data have not been deposited in a public data base.

Acknowledgments

We thank the Four Winds Foundation for funding, and Molly Susag for preparing the manuscript.

Conflicts of Interest

D.E.B. is a consultant for Apollo Health and Life Seasons, neither of which was involved in this study or had any access to the study data. M.K.R. worked for Thorne during some of the time in which she treated some of the patients described in the manuscript, but Thorne was not involved in the management of the patients, and had no access to the data reported in the manuscript.

References

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