뇌경색 초기 'penumbra 허혈성 반음영 줄이기 치료법... 최신논문 탐구!!

[문형철]

뇌경색 초기 penumbra

뇌출혈 초기 brain bleed

예후

1) 뇌경색 1~2주 지속적으로 악화, 이후 회복 시작

2) 뇌출혈 1~2일 이후에 혈액이 흡수되면서 바로 회복되기 시작

3) 1개월 ~3개월까지 빠른 속도로 회복

    3~6개월 느린 속도로 회복

4) 6개월 이후 장애진단서 발급 -- 더이상 회복이 어렵다는 이야기

5) 임상의 실제 

    6개월~1년까지 재활을 시도해보다가 대부분 포기하는 경향

6) 문형철 치료 경험

   3년이 지나도 재활치료에 반응하고 회복됨

허혈성 반음영(Ischemic Penumbra) 기전 — 최신 논문 기반 정확한 설명

1. 기본 정의 (2024~2026 기준)

허혈성 반음영은

혈류가 심하게 줄어서 신경세포가 기능을 멈췄지만,

아직 죽지는 않은 조직을 말합니다.

재관류가 제때 이루어지면

살릴 수 있는 영역입니다.

• 경색 코어(Infarct core): 혈류 < 10~12 mL/100g/min → 이미 비가역적 괴사
• 반음영(Penumbra): 혈류 약 12~20 mL/100g/min 수준 → 기능은 소실되었으나 구조는 유지
• 정상 조직: 혈류 > 20~25 mL/100g/min

최근에는

단순 이분법(코어 vs 반음영)보다

연속적인 스펙트럼으로 보는 경향이 강해졌습니다 (2026 Stroke 리뷰).

2. 핵심 기전 (단계별)

① 에너지 고갈 (가장 근본 원인)

• 산소·포도당 공급 부족 → ATP 급감
• Na⁺/K⁺-ATPase 펌프 기능 저하
• 세포막 전위 유지 실패 → 세포 탈분극

② 흥분독성 (Excitotoxicity)

• 탈분극된 신경세포에서 글루탐산 대량 방출
• NMDA/AMPA 수용체 과활성화
• 칼슘(Ca²⁺) 대량 유입 → 미토콘드리아 손상, 효소 활성화, 세포 손상

③ Peri-infarct Depolarization (주변부 탈분극파)

• 경색 코어에서 시작된 탈분극파가 반음영으로 전파
• 매번 전파될 때마다 에너지 소모가 커져 반음영이 점점 코어로 진행
• 최근 연구에서 이 과정이 반음영 확대의 중요한 동력으로 강조됨

④ 산화 스트레스와 미토콘드리아 장애

• ATP 부족 + 칼슘 과부하 → 미토콘드리아에서 ROS 과다 생성
• 지질·단백질·DNA 손상
• 세포사멸(apoptosis) 경로 활성화

⑤ 염증 반응 (2차 악화 인자)

• 손상된 세포에서 DAMP 방출
• 미세아교세포 활성화 (초기 M2 → 후기 M1으로 전환)
• 말초 면역세포(호중구, 단핵구) 침윤
• IL-1β, TNF-α, IL-6, MMP-9 등 분비
• 혈액뇌장벽(BBB) 파괴 → 부종 증가 → 반음영 추가 손상

⑥ 혈액뇌장벽 파괴와 부종

• 밀착연접 단백질(claudin-5, occludin, ZO-1) 분해
• 혈관성 부종 발생 → 국소 압박으로 혈류 더욱 악화

3. 시간적 특성

• 초급성기 (수 분~수 시간): 에너지 고갈 + 흥분독성 + 탈분극파가 주도
• 급성기 (수 시간~수일): 염증과 BBB 파괴가 반음영을 추가로 확대
• 반음영은 고정된 영역이 아니라 시간에 따라 계속 변하는 동적 영역입니다.

4. 최신 관점 요약 (2025~2026)

최근 논문들은

반음영을 단순히 “혈류가 부족한 곳”으로만 보지 않고,

신경혈관단위(Neurovascular Unit) 전체의 장애로 이해합니다.

즉, 신경세포 + 성상세포 + 미세아교세포 + 혈관내피세포 + 혈관주위세포가

서로 영향을 주고받으며 손상되는 과정입니다.

염증은

반음영을 만드는 1차 원인이 아니라,

이미 에너지 위기에 빠진 조직을 더욱 악화시키는 강력한 2차 손상 인자입니다.

뇌경색(허혈성 뇌졸중)이 발생하면 뇌 조직은 크게 두 부분으로 나뉩니다.

• Core (경색 중심부): 이미 비가역적으로 죽은 조직
• Penumbra (허혈성 반음영): 혈액 공급이 심하게 부족하지만 아직 죽지 않은, 살릴 수 있는 조직

이 논문은

Penumbra를 보호하는 방법이

기계적 혈전제거술(thrombectomy)의 보조 치료로 얼마나 중요한지를 다룬 리뷰입니다.

주요 내용

1. 현재 치료의 한계
   • 정맥 혈전용해제(IVT)는 발병 4.5시간 이내에 투여해야 하며, 조기 재개통률이 약 30%에 불과
   • 기계적 혈전제거술은 재개통률이 80% 이상으로 높지만, 여전히 환자의 약 50%는 기능적 독립을 회복하지 못함 → 이유: 재개통 시점에 이미 Core가 너무 커져 있기 때문
2. Penumbra를 ‘얼리기(freeze)’ 전략
   • 혈전이 제거될 때까지 Penumbra가 Core로 진행되는 것을 막는 치료
   • 산소 공급과 산소 수요의 균형을 맞추는 비약물적 접근에 초점
3. 주요 비약물적 보호 방법
   • Normobaric oxygen therapy (정상 기압 산소 요법)
   • 저체온 요법 (Hypothermia)
   • 감각 자극 (Sensory stimulation)
   • 기타: 경두개 직류 자극, 과불화탄소, 대동맥 풍선 폐쇄 등
4. 논문의 의의
   • Penumbra를 보호하면 혈전제거술의 효과를 극대화할 수 있음
   • 전임상 연구와 초기 임상시험 결과를 비판적으로 검토하고, 앞으로의 임상 적용과 연구 설계 방향을 제시

한 줄 요약

뇌경색에서 아직 살릴 수 있는 뇌 조직(Penumbra)을

혈전제거술이 완료될 때까지 보호하는 비약물적 방법이 환자 예후를 크게 개선할 수 있다는 점을 강조한

리뷰 논문입니다.

Abstract |

After ischaemic stroke, brain damage can be curtailed by rescuing the ‘ischaemic penumbra’ — that is, the severely hypoperfused, at-risk but not yet infarcted tissue. Current evidence-based treatments involve restoration of blood flow so as to salvage the penumbra before it evolves into irreversibly damaged tissue, termed the ‘core’. Intravenous thrombolysis (IVT) can salvage the penumbra if given within 4.5h after stroke onset; however, the early recanalization rate is only ~30%. Direct removal of the occluding clot by mechanical thrombectomy considerably improves outcomes over IVT alone, but despite early recanalization in>80% of cases, ~50% of patients who receive this treatment do not enjoy functional independence, usually because the core is already too large at the time of recanalization. Novel therapies aiming to ‘freeze’ the penumbra — that is, prevent core growth until recanalization is complete — hold potential as adjuncts to mechanical thrombectomy. This Review focuses on nonpharmacological approaches that aim to restore the physiological balance between oxygen delivery to and oxygen demand of the penumbra. Particular emphasis is placed on normobaric oxygen therapy, hypothermia and sensory stimulation. Preclinical evidence and early pilot clinical trials are critically reviewed, and future directions, including clinical translation and trial design issues, are discussed.

허혈성 뇌졸중 발생 후,

‘허혈성 반음영(ischaemic penumbra)’ — 즉, 심하게 관류가 감소되어 위험하지만 아직 경색되지 않은 조직 — 을

구제함으로써 뇌 손상을 줄일 수 있습니다.

현재의 근거 기반 치료는

혈류를 회복시켜 반음영이 비가역적으로 손상된 조직인 ‘중심부(core)’로 진행되기 전에 구제하는 것입니다.

정맥 혈전용해술(IVT)은

뇌졸중 발생 후 4.5시간 이내에 투여하면 반음영을 구제할 수 있지만,

조기 재개통률은 약 30%에 불과합니다.

막힌 혈전을 기계적으로 직접 제거하는 혈전제거술은

IVT 단독보다 예후를 상당히 개선하지만,

80% 이상에서 조기 재개통이 이루어짐에도 불구하고

이 치료를 받은 환자의 약 50%는 기능적 독립을 얻지 못합니다.

이는 대개 재개통 시점에

이미 중심부가 너무 커져 있기 때문입니다.

재개통이 완료될 때까지

중심부 확장을 막아 반음영을 ‘동결(freeze)’시키는 새로운 치료법은

기계적 혈전제거술의 보조 요법으로서 잠재력을 가지고 있습니다.

이 리뷰는

반음영으로의 산소 공급과 산소 수요 사이의 생리적 균형을 회복하는 것을 목표로 하는

비약물적 접근법에 초점을 맞춥니다.

특히

정상 기압 산소 요법, 저체온 요법, 감각 자극에 중점을 둡니다.

전임상 근거와 초기 파일럿 임상시험을 비판적으로 검토하고,

임상 적용과 시험 설계 문제를 포함한 향후 방향을 논의합니다.

1. 현재 치료의 한계와 새로운 전략

허혈성 뇌졸중 후 뇌 손상을 줄이려면

허혈성 반음영(ischaemic penumbra)을 최대한 빨리 구해야 합니다.

• 정맥 혈전용해술(IVT)은 4.5시간 이내에만 효과가 있고, 조기 재개통률이 약 30%로 낮습니다.
• 기계적 혈전제거술(endovascular thrombectomy)은 재개통률이 80% 이상으로 높고 예후를 크게 개선하지만, 여전히 환자의 약 절반은 기능적 독립(mRS 점수 0–2)을 얻지 못합니다. → 이유: 재개통 시점에 이미 경색 중심부(core)가 너무 커져 있기 때문입니다.

그래서

재개통이 완료될 때까지

반음영이 중심부로 진행되는 것을 막는 ‘반음영 동결(freeze the penumbra)’ 전략이 주목받고 있습니다.

2. 비약물적 접근법의 중요성

이 논문은 약물이 아닌 비약물적 방법에 초점을 맞춥니다. 비약물적 방법은 대부분:

• 비침습적
• 투여가 쉽고
• 부작용이 거의 없으며
• 병원 도착 전에도 적용 가능

주요 방법으로는 정상 기압 산소 요법(Normobaric oxygen, NBO), 저체온 요법(Hypothermia), 감각 자극(Sensory stimulation) 등이 강조됩니다.

3. 정상 기압 산소 요법(NBO)에 대한 상세 내용

• NBO는 대기압에서 산소를 공급하는 방법입니다.
• 동물실험에서는 반음영의 산소분압(PtO₂)을 높이고, 경색 크기 감소에 도움이 된다는 결과가 있습니다.
• 특히 발병 초기에 시작할수록 효과가 더 좋다는 경향이 관찰됩니다.
• 재관류(재개통) 이후에도 해롭지 않다는 점이 중요합니다.
• 다만 사람에서의 대규모 임상 근거는 아직 충분하지 않으며, 조기에 시작하고 혈전제거술과 병행하는 방식으로 연구될 필요가 있습니다.

4. 논문의 핵심 메시지

반음영을 보호하는 비약물적 치료(특히 산소 요법, 저체온, 감각 자극 등)는 기계적 혈전제거술의 보조 치료로서 잠재력이 큽니다.

재개통이 될 때까지 반음영을 ‘얼려’ 중심부가 커지는 것을 막으면, 더 많은 환자가 기능적 독립을 회복할 수 있을 것으로 기대됩니다.

이 논문은 이러한 접근법의 전임상·초기 임상 근거를 비판적으로 검토하고, 앞으로의 임상시험 설계 방향까지 제시하고 있습니다.

이 그림은

허혈성 뇌졸중 후 허혈성 반음영(Penumbra)이 시간에 따라 어떻게 변하는지,

그리고 반음영 동결(Penumbral freezing) 치료를 언제 시작하느냐에 따라

최종 경색 크기와 예후(mRS 점수)가 어떻게 달라지는지를 보여줍니다.

그림 구성 설명

1. Natural history (재관류 치료 없음)

• 시간이 지날수록 Penumbra(노란색)가 점점 Core(빨간색 → 파란색)로 진행
• 최종적으로 큰 경색이 남고, mRS 점수 5 (심각한 장애)

2. Standard management (표준 치료)

• 병원 도착 후 혈전제거술을 시행
• 재개통에 성공하면 경색이 어느 정도 줄어들어 mRS 3
• 재개통에 실패하면 결국 큰 경색(mRS 5)

3. Penumbral freezing started on admission (병원 도착 후 동결 치료 시작)

• 병원 도착 시점부터 반음영을 보호하는 치료를 시작
• 재개통까지 시간이 걸려도 Core 확장이 억제됨
• 성공 시 mRS 2로 더 좋은 예후

4. Penumbral freezing started in the field (현장부터 동결 치료 시작)

• 구급차 단계에서부터 반음영 보호 치료를 시작
• 가장 일찍 보호가 이루어지므로 Core 확장이 가장 적음
• 재개통 성공 시 mRS 1로 가장 좋은 예후를 보임

핵심 메시지

반음영을 얼마나 일찍 ‘동결’시키느냐가 최종 뇌 손상 정도와 환자 예후를 크게 좌우합니다.

뇌졸중 발생 후 시작되는 저칼로리 식사(hypocaloric diet)가

장기적인 신경보호 효과와 경색 주변 뇌 조직 재형성에 어떤 영향을 미치는지 알아본 연구입니다.

(이전 연구들은 주로 뇌졸중 전 칼로리 제한의 효과를 봤지만, 이 연구는 발생 후 시작했을 때를 확인)

연구 방법

• 생쥐에게 중대뇌동맥 폐쇄(MCAO)로 허혈성 뇌졸중을 유도
• 뇌졸중 직후부터
  • 저칼로리 식이 (2286 kcal/kg)
  • 정상 칼로리 식이 (3518 kcal/kg) 두 군으로 나누어 최대 56일까지 관찰

주요 결과

• 급성기 (3일째): 경색 부피 감소
• 만성기 (최대 56일):
  • 뇌 위축 감소
  • 경색 주변 선조체에서 신경세포 생존 증가
  • 모세혈관 밀도 증가
  • 운동 협응 능력 개선 (줄타기 테스트)
• 관련 단백질 증가:
  • BDNF (뇌유래신경영양인자)
  • Sirtuin-1 (장수·대사 관련 단백질)
  • Glutathione peroxidase-3 (항산화 효소)
  • Glutamine synthetase (암모늄 해독 효소)

결론

뇌졸중 발생 이후에 시작해도, 적당한 저칼로리 식이는 장기적인 신경보호 효과를 보이며 경색 주변 뇌의 재형성을 촉진합니다.

연구 목적

급성 뇌졸중 초기에 염증은 해롭고,

만성기에는 이로운 역할을 합니다.

단식(fasting)이 급성기 염증을 줄인다는 기존 관찰을 바탕으로,

허혈 후 단식이 뇌졸중 결과를 개선하는지,

그리고 그 효과가 염증 감소를 통해 나타나는지 확인하고자 한 예비 연구입니다.

방법

• 쥐(Wistar rat) 선조체(striatum)에 endothelin-1을 주입해 허혈성 병변을 유도
• 이후 일반 식이군 vs 24시간 물만 마시는 단식군으로 나눔
• 뇌 손상 정도와 혈액-뇌 장벽(BBB) 파괴, 중추 및 전신 염증을 조직학적·혈액 분석으로 평가

주요 결과

24시간 단식 후:

• 경색 부피(infarct volume) 감소
• 혈액-뇌 장벽 파괴 감소
• 순환 혈액과 뇌 조직 내 중성구(neutrophil) 수 감소

결론

급성 허혈성 뇌졸중 초기에 단식이 염증을 줄여 뇌 손상을 완화할 수 있는 비약물적 보조 치료 옵션이 될 가능성이 있다.

연구 배경

사전 조건화(preconditioning)로 유도된 뇌 허혈 내성(ischemic tolerance)은

뇌졸중 발생 시 뇌를 보호하는 유익한 적응 반응입니다.

간헐적 단식(Intermittent Fasting, IF)이

이러한 내성을 유도하는지,

그리고 장내 미생물과 단쇄지방산(SCFA)이 관여하는지 조사했습니다.

주요 방법 및 결과

• 성체 수컷 C57BL/6 마우스에 하루 15시간 단식을 6주 또는 12주 시행 후, 일시적 중대뇌동맥 폐쇄(MCAO) 모델 적용.
• 6주 단식만으로도 12주와 비슷한 수준의 허혈 내성을 유도.
• 나이(3개월/24개월)와 성별에 관계없이 효과 확인.
• IF 그룹에서:
  • 경색 크기 감소 (T2-MRI)
  • 운동 기능 회복 향상 (rotarod, beam walk)
  • 뇌졸중 후 장내 미생물총이 더 유익한 표현형으로 변화
  • 대변 내 단쇄지방산(SCFA: acetic acid, propionic acid 등) 수준 증가 (신경보호 효과 있는 물질)

결론

간헐적 단식은 나이와 성별에 상관없이 뇌졸중 후 뇌를 보호하며,

이 효과는 장내 미생물 구성 변화와 SCFA 생산 증가와 관련이 있을 가능성이 높다.

단식이 단순히 칼로리 제한을 넘어

장-뇌 축(gut-brain axis)을 통해 신경보호 효과를 나타낼 수 있음을 시사하는 연구입니다.

간헐적 단식(Intermittent Fasting, IF)이

뇌졸중 후 인지·운동 기능 회복과 신경보호 효과를 나타낸다는 것은 알려져 있습니다.

그러나

단식 시간대(circadian cycle과의 관계)가

허혈 내성 유도에 어떤 영향을 미치는지는 아직 연구되지 않았습니다.

방법

• 마우스를 3그룹으로 나누어 6주간 시행:
  • Active-phase IF: 어두운 시간(활동기)에 16시간 단식
  • Inactive-phase IF: 밝은 시간(비활동기)에 16시간 단식
  • Ad libitum (자유롭게 섭취) 대조군
• 이후 일시적 국소 뇌허혈을 유도하고 행동 평가, RNA sequencing, 조직 분석을 실시.

주요 결과

• Active-phase IF 그룹에서만:
  • 뇌졸중 후 운동 및 인지 기능 회복이 우수
  • 경색 크기 감소
  • 수지상 돌기(dendritic spine) 밀도와 형태 보호
  • Postsynaptic density protein-95 (PSD-95) 발현 증가
• Inactive-phase IF는 이러한 보호 효과가 거의 없거나 미미했음.

결론

간헐적 단식의 시간대(언제 단식하느냐)가

허혈 내성 유도에 매우 중요한 요소이다.

활동기(어두운 시간)에 단식하는 것이 뇌 보호와 시냅스 재구성에 더 효과적이다.

이 연구는 “단식을 하는가”뿐 아니라 “언제 단식하는가”가 신경보호 효과를 좌우한다는 점을 처음으로 명확히 보여준 중요한 연구입니다.

쥐들을 세 그룹으로 나눠 6주 동안 다르게 먹였습니다.

• 활동기 단식 그룹: 쥐가 활발히 움직이는 밤 시간에 16시간 굶김
• 비활동기 단식 그룹: 쥐가 잠자는 낮 시간에 16시간 굶김
• 일반 그룹: 원할 때 마음대로 먹게 함

그 다음 일부러 뇌에 혈액이 잘 안 가게 해서 뇌졸중과 비슷한 상태를 만들고, 회복이 어떻게 되는지 관찰했습니다.

결과

밤 시간(활동기)에 굶긴 쥐들만 좋은 결과가 나왔습니다.

• 뇌가 덜 손상됨
• 운동 능력과 생각하는 능력이 더 잘 회복됨
• 뇌세포들이 서로 연결되는 부분(시냅스)이 더 건강하게 유지됨

낮 시간에 굶긴 쥐들은 이런 좋은 효과가 거의 없었습니다.

쉽게 말하면

같은 시간 동안 굶더라도,

“몸이 활동할 때 굶는 것”이 “잘 때 굶는 것”보다 뇌를 훨씬 더 잘 보호해 준다는 뜻입니다.

즉, 단식의 타이밍이 매우 중요하다는 연구입니다.

장기간 간헐적 단식(Intermittent Fasting, IF)이

뇌허혈(뇌졸중) 후 신경 기능 회복에 도움이 되는지,

그리고 그 효과가 혈관 신생(angiogenesis)과 관련이 있는지 조사했습니다.

주요 결과

• 장기간 IF를 시행한 쥐에서:
  • 신경학적 기능 점수와 행동 검사 결과가 개선됨
  • 경색 주변 부위의 미세혈관 밀도(MVD) 증가
  • 국소 뇌혈류(rCBF) 개선
  • 혈관 내피세포 증식 촉진
  • 혈관 표면적과 미세혈관 분지 수 증가
• 이 효과는 GDF11/ALK5 신호 경로 활성화를 통해 나타남 (GDF11이 ALK5를 통해 Smad2/3를 인산화시켜 혈관 신생을 촉진)

결론

장기간 간헐적 단식은 뇌허혈 후 신경 기능 회복을 도우며, 이 효과는 부분적으로 GDF11/ALK5 경로를 통한 혈관 신생 촉진에 의해 매개된다.

단식이 단순히 칼로리 제한을 넘어, 새로운 혈관을 만들어 뇌 혈류를 개선함으로써 신경보호 효과를 나타낸다는 점을 보여준 연구입니다.