Re: VNS therapy --＞ 미주신경 전침치료, 중풍재활 효과 최신논문

[문형철]

imberley et al., Stroke 2018;49:2789–2792 —

만성 허혈성 뇌졸중 후 상지 운동 장애에 대한

미주신경자극(VNS) + 재활의 이중맹검·가짜자극 대조 파일럿 RCT입니다.

한줄 요약

이식형 VNS를 상지 과제 재활과 시간적으로 짝지으면(pairing) 만성기에도 안전·실행 가능했고,

90일 시점 FMA-UE 임상적으로 의미 있는 반응률이 활성군 88% vs 대조군 33%로 유의하게 높았습니다.

이후 대규모 확증 시험(VNS-REHAB)의 근거가 된 논문입니다.

배경·기전

상지 장애는 뇌졸중 후 흔하고,

과제 특화 훈련만으로는 효과가 제한적입니다.

동물 모델에서 VNS를 움직임과 pairing하면

운동피질 과제 특이적 가소성이 커지고 전족 기능이 개선됩니다.

이전 개방 임상시험에서도 안전·실행 가능성이 보였습니다.

이번 연구는 완전 맹검 + 전원 이식 + 가짜 VNS 대조 + 가정 운동으로 한 단계 더 검증했습니다.

방법

• 설계: 다기관, 무작위, 이중맹검, sham-controlled 파일럿. NCT02243020.
• 대상: 편측 천막상 허혈성 뇌졸중 후 4개월~5년, 나이 30–80세, FMA-UE 20–50점. 22명 동의 → 17명 이식·무작위(활성 VNS 8명 / 대조 9명).
• 중재: 전원 Vivistim 등 VNS 기기 이식. 1주 회복 후
  • 6주, 주 3회, 총 18회 클리닉 과제 특화 재활
  • 활성군: 움직임과 짝지은 0.8 mA 자극
  • 대조군: 0.0 mA
  • 이후 가정 운동. 처음 30일은 양쪽 모두 0 mA, 그다음부터 할당대로.
  • 90일 평가 후 대조군은 활성 VNS로 교차.
• 평가: Day 1 / 30 / 90 (클리닉 종료 후). FMA-UE, WMFT(기능·시간), Box and Block, Nine-Hole Peg, SIS, MAL 등. 파일럿이라 1차 유효성 지표는 지정하지 않음.
• 안전·실행: 기기/치료 관련 중대한 이상반응 수, 최소 12회 이상 완료 여부.

주요 결과

전원 무작위 구간을 완료했습니다.

안전
수술 관련 중대한 이상반응 3건: 창상 감염(IV 항생제 후 회복),

삽관 관련으로 추정되는 호흡곤란·연하장애(회복), 성대마비로 인한 쉰 목소리.

자극 자체와 관련된 중대한 이상반응은 없음.

FMA-UE는 Fugl-Meyer Assessment – Upper Extremity(푸글-마이어 상지 평가)입니다.

뇌졸중 후 **상지 운동 손상(impairment)**을 보는 가장 표준적인 척도

유효성 (의도치료 분석)

• FMA-UE
  • Day 1: 활성 +7.6 vs 대조 +5.3 (차이 2.3점, 95% CI −1.8~6.4, P=0.20)
  • Day 90: 활성 +9.5 vs 대조 +3.8 (차이 5.7점, 95% CI −1.4~11.5, P=0.055)
• 임상적으로 의미 있는 반응(FMA-UE ≥6점) Day 90: 활성 88% vs 대조 33% (P<0.05).
• WMFT 기능 점수 Day 90: 군간 차이 유의 (P=0.029).
• 대조군이 활성 VNS로 교차한 뒤 FMA-UE가 기준선 대비 약 +9.7~9.8점으로 상승.

즉,

클리닉 직후보다는 가정 운동 + pairing을 이어간 90일에서 차이가 더 뚜렷했고,

활성군은 이득이 유지된 반면 대조군은 상대적으로 감소하는 패턴이었습니다.

그림이 보여주는 것 왼쪽(A, C)
같은 기간, 한쪽은 진짜 VNS, 한쪽은 가짜 자극.

• 회색 박스(병원 6주): 두 선이 둘 다 올라감.
  → 열심히 재활하면 일단은 좋아짐.
• 집 재활 구간(Day-1 → 90):
  • 검정선(진짜 VNS): 점수가 유지되거나 더 오름.
  • 회색선(가짜): 병원 끝나고 조금씩 내려옴.

별표(*)가 있는 C그림이 더 티가 납니다.
“팔이 움직이는 점수(FMA)”보다 **“실제로 과제를 하는 점수(Wolf)”**에서, 가짜 자극군은 집 가서 거의 원점으로 돌아갑니다.

오른쪽(B, D)
가짜 자극 받던 사람들이 나중에 진짜 VNS로 바꿨을 때.

• 바꾸자마자 FMA가 다시 확 올라감.
• “원래 회복이 안 되는 사람이어서”가 아니라, 자극을 움직임에 붙이니까 좋아진다는 뜻입니다.

빨간 글씨가 말하는 핵심 병원 끝난 직후보다 집에서의 90일이 중요합니다.

• 진짜 VNS: 이득이 남음
• 가짜 VNS: 이득이 줄어듦

즉
VNS는 “기계를 켜 두기만 하면”이 아니라,
팔을 쓰는 바로 그 순간에 짧게 자극해서 뇌가 ‘이 움직임이 중요하다’고 기억하게 만드는 치료입니다.

비유하면
병원 수업은 둘 다 듣고,
숙제를 할 때 한쪽만 타이밍 맞는 힌트를 계속 받은 셈입니다. 힌트 있는 쪽만 실력이 남습니다.

A. FMA-UE 변화 (맹검 구간)

• 활성 VNS(검정): 클리닉 종료 직후(Day-1) 약 +7.6점, 이후에도 올라가 Day-90에 약 +9.5점.
• 대조 VNS(회색): Day-1 약 +5.3점까지는 비슷하게 오르지만, 가정 기간에 떨어져 Day-90 약 +3.8점.
• 클리닉 직후 군간 차이는 유의하지 않음. 90일에서 활성군은 유지·추가 이득, 대조군은 감소하는 패턴.

B. 대조군이 활성 VNS로 교차한 뒤 FMA-UE

• Rebase(교차 직전)에서 다시 시작해, 클리닉 + 활성 VNS 후 Day-1에 약 +10점까지 급상승.
• Day-30·90에도 대략 +9점대로 유지.
• 처음에 가짜 자극만 받은 군도 진짜 pairing을 받으면 활성군과 비슷한 수준으로 따라감.

C. WMFT 기능점수 변화 (맹검 구간)

• 활성 VNS: Day-1 이후에도 계속 올라 Day-30에 정점(약 +0.4점), Day-90에도 유지.
• 대조: Day-1 소폭 상승 후 거의 0으로 돌아옴.
• *표시: Day-30, Day-90에서 군간 차이 유의 (P=0.029 등).
  → FMA보다 **기능 수행(WMFT)**에서 가정 기간 차이가 더 선명.

D. 교차 후 WMFT 기능점수

• 활성 VNS로 바꾼 뒤 Day-1에 상승했다가, 이후 다소 내려가며 유지.
• FMA만큼 크게 붙잡히지는 않음(변동·SEM이 큼).

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그래프가 말하는 핵심

1. 클리닉 6주만으로는 두 군이 비슷하게 좋아짐 (집중 재활 효과).
2. 차이를 만든 구간은 가정 운동 + pairing을 이어간 30–90일.
   활성군은 이득이 유지·증가, 대조군은 퇴행.
3. 가짜 자극군도 나중에 진짜 VNS pairing을 받으면 FMA가 다시 크게 오름 → 효과의 상당 부분이 “재활 자체”가 아니라 움직임과 짝지은 VNS에 있음을 시사.
4. FMA(손상)보다 WMFT(활동)에서 군간 분리가 더 일찍, 더 뚜렷.

임상적으로는 이식 후 ‘자극을 움직임에 정확히 타이밍’하고, 클리닉이 끝나도 가정에서 pairing을 지속하는 것이 핵심이라는 그림입니다.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8862193/

뇌졸중 후 평균 약 3년, 중등도–중증 상지 마비에서 재활만 하는 것보다

움직임과 짝지은 VNS를 더하면 FMA-UE가 유의하게 더 오르고,

임상적으로 의미 있는 반응률이 약 2배(47% vs 24%)입니다.

설계

• 영국·미국 19개 재활 센터, 2017.10–2019.9.
• 108명 무작위 (활성 VNS 53 / sham 55). 106명 완료.
• 포함: 허혈성 뇌졸중 ≥9개월, 중등도–중증 상지 약화.
• 전원 기기 이식. 6주 클리닉(주 3회, 총 18회) + 이후 가정 운동.
• 활성: 과제 수행 시 짧은 VNS 펄스(약 0.8 mA, 0.5초). 대조: 0 mA.
• 1차 평가변수: 클리닉 종료 다음날 FMA-UE 변화.
• 주요 2차: Day-90 FMA-UE 반응률(≥6점), WMFT 등.

주요 결과

지표                                                                     활성 VNS                  Sham                      차이

FMA-UE, Day-1	+5.0 (SD 4.4)	+2.4 (3.8)	2.6점 (95% CI 1.0–4.2, P=0.0014)
FMA-UE 반응(≥6점), Day-90	47% (23/53)	24% (13/55)	+24%p (P=0.0098)
FMA-UE, Day-90	+5.8	+2.8	P=0.008
WMFT 기능, Day-90	+0.46	+0.16	P<0.0001

클리닉이 끝난 직후부터 이미 군간 차이가 유의합니다(2018 파일럿에서는 Day-1이 비슷하고 90일에 벌어졌던 것과 달리, 이번엔 표본이 커서 조기부터 분리).

안전: 수술 관련 중대한 이상반응 1건(대조군 성대마비, 이후 개선). 자극 관련 중대한 문제는 보고되지 않았습니다.

교차 후 sham군도 활성 VNS를 받으면 비슷한 방향으로 따라갑니다.

한눈에

여섯 칸 모두 빨간 점이 파란 점보다 위입니다.
병원 끝나자마자(Day 1)도, 90일 후에도, “얼마나 좋아졌나”와 “의미 있게 좋아진 사람 비율” 모두 VNS가 이깁니다.

칸별로

A. FMA-UE, Day 1 (1차 평가변수)

• 대조 약 +2.4점
• VNS 약 +5.0점
• 차이 2.6점, 유의.
  → 병원 6주만 끝나도 이미 갈림.

B. FMA-UE, Day 90

• 대조 약 +2.8점
• VNS 약 +5.8점
  → 집 재활 90일 지나도 차이가 유지.

C. FMA-UE 반응률(≥6점), Day 90

• 대조 약 24%
• VNS 약 47%
  → 의미 있게 좋아진 사람이 약 2배.

D. WMFT 기능, Day 1
과제 수행 질도 VNS가 더 오름.

E. WMFT 기능, Day 90

• 대조 약 +0.16
• VNS 약 +0.46
  → 실제 손 쓰는 능력에서도 차이 유지.

F. WMFT 반응률(≥0.4점), Day 90

• 대조 약 22%
• VNS 약 57%
  → 기능 반응도 약 2배 이상.

뇌졸중 상지 기능에 대한 VNS의 또 다른 체계적 고찰·메타분석입니다.

2022 Ramos 리뷰보다 검색 범위를 넓히고, 이식형 vs 비침습을 나눠 분석한 점이 다릅니다.

한줄 요약

이식형·비침습 VNS 모두 대조보다 상지 **손상(FMA 등)**과 기능을 더 개선하고,

이상반응 빈도는 대조와 통계적으로 다르지 않았습니다.

방법

PubMed, Embase, Web of Science, Scopus 검색. 뇌졸중 후 VNS의 손상·운동기능·안전 성적을 합침. 발병 후 기간도 추출.

주요 숫자

비교결과해석

이식형 VNS vs 대조, 중재 직후 손상	MD 2.66 (1.19–4.13, P=0.0004)	Lancet 차이(2.6점)와 거의 동일
비침습 VNS vs 대조, 추적 시 손상	MD 24.16 (23.56–24.75)	숫자가 비정상적으로 큼 → 척도·연구가 섞였을 가능성 높음
운동 기능 (중재 직후)	MD 0.28 (0.15–0.41, P<0.0001)	WMFT 같은 기능 척도 방향은 긍정적
이식형 이상반응	OR 2.15 (0.97–4.74, P=0.06)	경계선, 유의하지 않음
비침습 이상반응	OR 4.54 (0.48–42.97, P=0.19)	유의하지 않음, 신뢰구간 매우 넓음

저자 결론: VNS는 뇌졸중 상지 기능을 개선하는 데 쓸 수 있다.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10507009/

한줄 요약

1년에 얻은 상지 이득이 3년까지 유지되고, 오히려 더 올랐습니다. 자극 관련 장기 중대한 이상반응은 없었습니다.

만성 허혈성 뇌졸중, 중등도–중증 상지 장애. 추적 분석 약 15명(연도별로 13–15명).

원래 대조군도 교차 후 활성 VNS를 받아, 장기 자료는 대부분 pairing을 쓴 상태입니다.

FMA-UE (기준선 대비)

시점                                       평균 상승                                         반응률 (≥6점)

1년	+9.2	73% (11/15)
2년	+11.4	—
3년	+14.8	86% (12/14)

1년 대비 추가로: 2년 +2.9점(P=0.03), 3년 +4.7점(P=0.02).

WMFT 기능

• 1년 반응률 47% → 2년 73% → 3년 69%
• 1년 이후에도 점수가 더 오름 (2년 +0.21, 3년 +0.42)

MAL(실제 손 사용), SIS-Hand(손 관련 삶의 질)도 장기적으로 유의하게 좋았습니다.

안전: 자극으로 인한 장기 중대한 이상반응 없음.

그림 하이라이트가 말하는 것

• 만성기에도 팔·손이 많이 남는다
• Pairing VNS는 이미 FDA 승인 치료
• 치료 후 3년까지 운동 이득 유지
• 손상·기능·참여(participation) 모두 개선
• 장기적으로 안전하고 이득이 크다

VNS는 허혈 후 자가포식·염증으로 가는 신경세포 사멸을 줄이고, pairing으로 운동 가소성을 키워 상지 회복을 돕는다. 이식형(iVNS)은 만성 상지 장애에 FDA 승인, 경피적(tVNS)은 편두통 등에 승인된 상태다.

논문 구조

1. 허혈성 뇌졸중 후 신경세포가 죽는 두 갈래
   • 자가포식(autophagy)
   • 염증 반응
2. 동물(일과성·영구 허혈)에서 VNS의 신경보호
   • 상지뿐 아니라 청각, 연하에도 이득 보고
3. 임상 현황
   • 2018 파일럿, 2021 VNS-REHAB(Lancet)을 중심으로 상지 FMA·반응률 정리
   • iVNS: 난치 간질, 치료저항 우울, 비만, 만성 허혈 뇌졸중 중등도–중증 상지 장애에 FDA 승인
   • tVNS: 군발두통·급성 편두통 승인 (뇌졸중 상지는 아직 적응증 아님)
4. 신경보호·회복 매개 기전 가설