Re: 뉴런, 말초신경 재생에 효과있는 한약재 최신연구!!!

[문형철]

Wang et al., Front. Cell. Neurosci. 2021 (DOI 10.3389/fncel.2021.628115, PMC7952516) 서술 리뷰입니다.

질문은

“뇌졸중 후 내인성 신경줄기세포(NSC) 를 어떻게 깨울 것인가”이고,

답이 “한약 단량체(monomer)”입니다.

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저자들이 세운 논리

1. 매년 약 1,500만 명이 뇌졸중. 혈전용해·혈전제거는 시간창 때문에 20% 미만만 해당.
2. 외인성 줄기세포 이식은 윤리, 생착, 교세포 편향 분화, 종양 가능성, 비용 문제가 큼.
3. 성인 뇌에도 NSC가 있다 — 측뇌실하대(SVZ) 와 해마 과립하대(SGZ).
4. 그러나 뇌졸중 미세환경(BBB 파괴, 흥분독성, 염증) 때문에
   • 대부분 뉴런이 아니라 교세포로 가고
   • 병변 피질까지 도달하지 못한다.
5. 따라서 약으로 증식 + 뉴런 방향 분화 + 이동을 동시에 켜는 것이 현실적 전략이다.

한약 복합제 메타분석(67 RCT)이 신경학적 회복을 시사하지만, 이 논문은 기전을 보기 위해 단량체만 모았습니다.

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다루는 8개 단량체 (Table 1)

단량체             기원                          한약 대응             모델            NSC에 대한 효과              주 경로

Ginsenoside Rg1	삼칠/인삼 사포닌	삼칠·인삼	OGD 시험관	증식·분화↑, 아폽토시스↓	Caspase-3/Bax↓ Bcl-2↑, p38·JNK2 인산화↓ (ERK/Hes1/PI3K-Akt도 본문에서 언급)
Astragaloside IV	황기	황기	MCAO 쥐/마우스	증식·이동·분화·성숙↑, 경색·행동↓	BDNF–TrkB, PI3K/Akt, Wnt/β-catenin, IL-7↓
Icariin	음양곽	음양곽	시험관	증식↑	ERK, cyclin D1·p21
Salvianolic acid B	단삼	단삼	시험관	증식↑	PI3K/Akt (후속 문헌에서 GSK3β/β-catenin까지)
Resveratrol	여로 등 (실제로는 포도 등 다원)	—	OGD	증식↑, 산화·아폽토시스↓	Shh, Nrf2/HO-1/NQO1, SOD
Curcumin	울금	울금	시험관+쥐, ICH	증식·분화↑, 혈종·행동 개선	Wnt/β-catenin, 항산화
Artesunate	청호	청호소 유도체	OGD + MCAO	증식↑, 경색·신경결손↓	PI3K/Akt/FOXO3a/p27Kip1
Ginkgolide B	은행	은행엽	MCAO	증식·분화↑, 행동 개선	BDNF↑

용량은 시험관 nM~μM, 생체는 예: AST 40 mg/4 ml 14일 또는 200 mg/kg, ART 150 mg/kg, GB 20 mg/kg처럼 전임상 용량입니다. 사람 한약 용량과 1:1이 아닙니다.

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반복되는 분자 축

저자들이 강조하는 공통 통로는 다섯입니다.

• Wnt/β-catenin — AST, curcumin, Sal B 계열
• Shh — resveratrol
• BDNF–TrkB — AST, ginkgolide B
• PI3K/Akt (± GSK3β, FOXO3a, p27) — AST, Sal B, ART, Rg1
• Nrf2–HO-1 — resveratrol (항산화로 NSC 생존 확보)

말초신경 리뷰의 MAPK/FGF-2–Schwann 축과 비교하면, 중추는 발생 경로(Wnt, Shh) + BDNF + 산화환원이 더 앞에 있습니다. 둘 다 PI3K/Akt와 BDNF는 겹칩니다.

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임상적으로 읽어야 할 점

강점

• “이식하지 말고 잠든 NSC를 깨운다”는 전략이 윤리·물류 면에서 설득력 있음.
• 황기(AST), 인삼/삼칠(Rg1), 단삼(Sal B), 음양곽(ICA), 울금(curcumin)은 이미 중풍·허혈 한약 구성에 자주 들어가는 약재와 맞음.
• 혈색통(Xuesaitong) 등 PNS 제제의 시판 안전성 자료를 인용해, 단량체가 완전히 낯선 물질은 아니라고 연결함.

황기 주성분 astragaloside IV(AST) 를 MCAO 흰쥐에 주면
감각–운동 통합과 고유감각이 좋아지고,
동측 해마 치상회(DG) 에서 신경발생이 늘며,
그 축이 BDNF–TrkB 라는 전임상 논문입니다.

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실험 설계

항목내용

모델	흰쥐 MCAO (중대뇌동맥 폐쇄, 허혈뇌졸중)
약물	Astragaloside IV (황기 사포닌 IV)
투여	경구(위내). 후속 리뷰 표기는 40 mg/kg, 14일 (Wang 리뷰는 40 mg/4 ml 1일 1회 14일)
행동	Ludmila Belayev 12점, Screen test, 앞다리 placing test
조직	해마 DG 면역형광, Western blot, qRT-PCR
본 것	NSC 증식·분화·성숙, BDNF/TrkB

Highlights가 말하는 기능 축은 세 가지입니다.

1. 허혈 후 감각–운동 통합 개선
2. 시각–고유감각 통합 개선
3. 동측 해마 신경발생 ↑ — BDNF–TrkB 상향

즉 “경색 부피만 줄였다”가 아니라 고유수용·운동·감각통합까지 본 점이 이 논문의 특징입니다. 단순 mNSS보다 재활·체성감각 관점에 가깝습니다.

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결과 논리

1. MCAO 후 신경행동 결손 → AST가 점수·스크린·placing을 개선.
2. 뉴런 생존 유지 + 감각운동 통합 회복.
3. 해마 DG에서 신경발생 표지(증식→미성숙 뉴런→성숙) 증가.
4. BDNF와 수용체 TrkB 발현 상승 → 저자들은 이것을 신경발생의 기전으로 제시.

저자들도 기존에 AST의 뇌보호·혈관신생 보고가 있었고, NSC 증식 보고가 따로 있었으므로, 이번 연구에서는 “해마 신경발생 + 행동”을 BDNF–TrkB로 잇겠다는 설계입니다.

선행 연구에서 IRFV 10 mg/kg이 SCI 쥐의 운동기능, 염증 감소, BDNF/NGF 증가를 보인 것을 바탕으로, 이번 논문은 축삭 재생과 PI3K/Akt를 직접 검증했다.

핵심 설계

• 추출물: VJJ 70% 에탄올 추출 → D101 수지 정제. 총 iridoid 함량 83.25%. 주요 후보 성분: baldrinal, valtrate, jatamanin C, isovaltrate, deacetylisovaltrate, valeriandoid F. 네트워크 약리학에서 SCI 유효 성분이 주로 iridoid이며 PI3K/Akt와 연결된다고 예측.
• 동물: SD 수컷 쥐, T10 클립 압박 SCI(70 g, 10초). 군: Sham / SCI / IRFV 10 mg/kg 경구 28일 / IRFV + PI3K 억제제 LY294002 1 mg/kg 복강.
• 세포: PC12 + H₂O₂ 400 μM(2시간) 산화손상 모델. IRFV 10 μg/mL ± LY294002 10 μM.

주요 결과

생체 내

• BBB 운동점수가 IRFV군에서 유의하게 상승. LY294002 병용 시 효과가 사라짐.
• Nissl: 니슬소체(생존 뉴런) 증가.
• LFB: 탈수초 면적 감소.
• NF200·GAP43 면역형광/웨스턴 증가 → 축삭 재생 표지 상승.
• 척수 p-PI3K / p-Akt 증가. 억제제 투여 시 NF200·GAP43, 조직소견, BBB가 모두 역전.

시험관

• H₂O₂로 떨어진 PC12 생존율이 IRFV로 회복(CCK-8).
• NF200·GAP43 발현·축삭 연장 증가.
• p-PI3K·p-Akt 상승. LY294002가 이 효과를 차단.

결론: IRFV는 PI3K/Akt를 켜서 축삭 재생·수초 보존·운동회복을 유도한다. 경로를 막으면 치료효과가 소실된다.

말초신경 재생

말초신경은 Wallerian 변성 → Schwann 세포의 repair phenotype 전환 → Büngner대 형성 → 축삭 재성장(~1 mm/일) → 표적 재지배 순서로 회복됩니다. 문제는

• 축삭 방향 오인
• Schwann 세포의 성장지지 환경 붕괴
• 장거리 결손에서 재생 속도 한계

입니다. 저자들은 한약/천연물이 Schwann 증식·이동, 신경영양인자, 염증·아폽토시스를 동시에 조절할 수 있다는 점에 주목합니다.

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가장 많이 연구된 5가지

저자들이 “가장 많이 연구됐다”고 명시한 것은 다음입니다.

소재한의학 대응핵심 성분/제형주요 소견

Achyranthes bidentata	우슬	폴리펩타이드, 수추출	SC 이동↑, DRG neurite↑, 압좌 후 SFI·CMAP·수초 두께↑. ERK1/2, GAP-43, NGF/BDNF/CNTF·Trk
Astragalus membranaceus	황기	Astragaloside IV, 추출물	수초 섬유 수·직경, MNCV, CMAP↑. GAP-43, FGF/NGF/PDGF/TGF-β, IL-1·IFN-γ
Curcuma longa	울금/강황	Curcumin	기능·조직 회복, 염증 조절, 일부에서 SC 증식(ERK/p38)
Panax ginseng	인삼	Rg1, Re 등	SC 증식·이동(IGF-I–PI3K/Akt, MAPK; FGF-2–uPA–MMP9), 도관 내 투여 시 수초·CMAP↑
Hericium erinaceus	노루궁뎅이	자실체/균사 추출	신경영양인자·축삭 재생 관련 보고가 상대적으로 많음

이 외에 익지인(Alpinia oxyphylla, protocatechuic acid), 사프란(crocin), 음양곽(icariin), 치자(genipin), 천마(gastrodin), EGCG, quercetin, puerarin, syringic/ursolic acid 등도 Table에 올라갑니다. 전탕액은 4종이 포함됐습니다.

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공통 기전 (논문 Figure 6 요약)

시험관에서 반복되는 축은 두 가지입니다.

1. Schwann 증식
   MAPK(ERK, JNK, p38) + IGF-I / cyclin A·D1·E
2. Schwann 이동
   FGF-2 → uPA/tPA → MMP-2/9

생체에서는 여기에 더해

• 신경영양인자: NGF, BDNF, CNTF, FGF, PDGF, TGF-β
• 수용체: TrkA/TrkB
• 재생 표지: GAP-43
• 염증: IL-1, IFN-γ 등 조절
• 항아폽토시스: Bcl-2↑ / Bax↓, PI3K/Akt

즉 “한 가지 수용체 약”이 아니라 재생 미세환경 재편에 가깝습니다.

1. 뉴런 (위, 연두)

손상된 축삭·세포체에서 보고된 변화입니다.

• 혈관신생 유전자 ↑: Vegf, Sox18, Prom1, IL-6
• 아폽토시스 ↓: Bax/Bcl-2 비 개선, p53 ↓
• 수초·지지 단백 ↑: S100, PMP22
• 염증 전사 ↓: NF-κB p65, p38 MAPK mRNA ↓
• 면역조절: IL-1·IFN-γ ↑ / TNF-α·IL-β ↓ (논문 표기와 같이, 방향이 인자마다 다름)
• 성장·영양인자 ↑: FGF, NGF, PDGF, TGF-β / NGF, BDNF, CNTF
• 신호: ERK1/2, PI3K/Akt ↑

성장원뿔(growth cone)에서는 GAP-43 ↑ → 축삭 재신장 표지로 연결됩니다.

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2. 후근신경절 DRG (왼쪽 아래)

감각신경 세포체 쪽입니다.

• 신호 ↑: ERK1/2, PI3K/Akt, p38 MAPK, c-Jun, c-Fos
• 칼슘 유입 ↓
• 영양인자·수용체 ↑: NGF, BDNF, CNTF / TrkA, TrkB
• 면역: TNF-α ↑ (국소 염증 신호)
• 단백: TRPC1 ↑ (칼슘·재생 관련 채널)

즉 DRG는 “영양인자–Trk–MAPK/Akt”로 생존·발아를 켜고, 과도한 Ca²⁺ 부하는 줄이는 그림입니다.

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3. Schwann 세포 (오른쪽 파란 상자) — 이 논문의 핵심

두 갈래로 나뉩니다.

증식

• ERK, p38 MAPK, IGF-1 ↑
• IGF-IR–PI3K–Akt, FGF-2
• cyclin A, D1, E ↑ → 세포주기 진입

이동 (Büngner대 형성에 중요)

• uPA, tPA ↑ / PAI-1 ↓
• MMP-2/9 ↑
• NOX4/DUOX2 → ROS ↑
• miR-451-5p ↓

시험관에서 반복되던 MAPK(증식) + FGF-2–PA–MMP(이동) 축이 여기에 해당합니다.