Photodynamic therapy 광역동치료 (PDT)

[I Can Do It]

광역동치료(Photodynamic therapy)는 PDT로 약칭되는 새로운 암치료법이다. 치료는 두 가지 단계로 구성된다. 첫 단계에서 포르피린 계통의 관민감성 물질을 정맥 주사한다. 이 물질은 암세포에 선택적으로 축적되어 특정 파장의 빛으로 여기상태로 만들 수 있다.

둘째 단계는 대략 정맥주사 후 48시간이 지난 후, 종양세포조직에 laser빛을 조사하면 종양세포에만 영향을 미치는 특정 화학반응이 일어나면서 종양조직만 선택적으로 괴사시킨다. 레이저 빛은 광섬유를 통하여 필요한 종양조직에 정확하게 조사할 수 있다. 종양조직이 몸 내부에 있을 경우 주로 내시경적 시술을 이용하여 광섬유를 원하는 부위까지 도달하도록 가이드한다. 보통 PDT치료는 항암제치료 및 방사선 치료 전이나 후에 시술된다. 그러나 때때로 특별한 경우에 동시에 수행될 수 있다. 이에 대한 효과와 검증은 계속 진행 중이다.

Photosensitizer의 세포내 분포는 sensitizer의 물리화학적 성질에 따라 다르다. HpD나 photofrin. photogem과 같은 lipophilic seneitizer나 5-ALA-induced protoporphyrin IX는 주로 mitochondria, endoplasmic reticulum, cytoplasmic membrane, nuclear memebrane 그리고 세포핵 주변에 축적된다. Lysosomes과 세포핵에는 훨씬 적은 양이 분포한다. 반면에 좀 더 hydrophilic한 sensitizer(예, AIPcS₄,TPPS)는 lysosome에 주로 축적된다.

종양조직은 low-density lipoprotein receptor의 증가. macrophage,산성 pH등이 특징적이며, tumor stroma는 large interstitial space, leaky vasculature, 새로운 collagen(porphyrin에 결합)의 합성, lipid(liphophilic dye에 친화력이 강함)의 증가 등이 특징적으로 정상조직과 구별되며 이러한 성질이 photosensitizer의 종양선택성에 관계한다. 종양조직의 LDL과 결합한 photosensitizer는 endocytosis에 의해 세포안으로 들어가 다시 세포내 membraneous domain,즉 plasma, mitochondria, Golgi apparatus, endoplasmic reticulum등에 분포한다.

Mitochondria 에 축적되는 sensitizer는 apoptosis를 유도하고 plasma membrane에 축적되는 sensitizer는 PDT시술시 laser빛에 의해 necrosis를 야기시킨다. Albumin-transported sensitizer는 vascular system에 광범위한 손상을 발생시켜 ischemia나 hypoxia를 유도한다.

이 밖에 다른 요소로써 tumor-associated macrophage가 동물종양조직에서 많은 양의 HPD나 photofrin을 uptake하는 것으로 알려져, macrophge가 photosesintizer의 종양선택적 축적에 상당한 역할을 한다고 볼 수 있다.
광역동치료에서의 악성종양의 파괴 기전은 다음과 같다.


① Direct ¹O₂cytotoxic effects(활성산소의 직접효과)
직접적인 cytotoxic effect는 ¹O₂에의해 세포내 구성조직인 mitochondria, membrane system등의 물리화학적인 손상으로 고유의 작용이 중지됨으로써 발생하는 종양세포 조직의 괴사를 말한다. singlet oxygen에 의한 직접적인 종양세포의 괴사는 종양치료에 필요한 6-8-log reduction에 비해 1-2-log reduction보다 적은 양의 효과를 보인다. 그 이유는 photosensitizer의 불균일한 분포와 조직 내 산소의 농도 및 활성산소의 짧은 free diffusion length (200A), photobleaching등에 기인한다.


② Vascular effects(혈관에 의한 효과)
vascular damage 와 blood flowstasis는 solid tumor에 대한 PDT시술의 중요한 결과이며 long-term tumor control에 기여한다. 대부분의 경우 laser light조사 후 endothelial cell손상을 kwudh고 vessel lumen에서 혈전형성과 곧이어 arterioles, capillaries, postcapillary venules등에 leukocyte adhesion, vasoconstruction, vascular permeability의 증가 vasodilation 및 blood cell과 platelet의 결집 등의 병리적 장애가 나타난다(시술 부위 색깔의 변화가 보임). 따라서 혈류속도의 감소 및 궁극적으로 혈행정지를 유발하여 종양세포의 hypoxia/anoxia와 종양괴사를 유도한다.

③ Imunologic effects(면역학 적인 효과)
i) PDT-induced inflammatory effect: membrane lipid 의 photooxidation에 따라pho- pholipase A₂를 활성화시켜 lipid degradation과 arachidonic acid를 유발한다. 종양혈관의 상피세포에서는 기저막이 혈관벽에 노출되어 neutrophil, platelet등이 붙어 혈관작용의 손상과 다양한 inflammatory mediator, 즉 vasoactive substance, clotting cascade, acute phase proteins, proteinase, peroxidase,, cytokines, leukocye chemoattractants, growth factor를 유발한다. 따라서 prostaglandin endoperoxides, thromboxane A₂의 형성, master cell의 degranulation과 histamine, prostagladine D₂, platelet activator factor의 분비는 PDT후의 tissue edema를 설명해준다. 이어서 hyperemia, plasma exudation과 stasis가 유발되고 적혈구의 혈관유출 백혈구의 침윤을 야기하며 혈관벽의 파열이 발생한다.
ii) neutrophils에 의한 직접적인 혈관조직 손상외에 monocyte/macrophages에 의한 tumoricidal activity가 있다. Macrophages는 PDT에 의해 손상된 조양세포를 target으로 TNF-α을 분비하여 종양세포의 직접적인 phagocytization와 hemorrhagic necrosis를 조정하여 tumor regression에 기여한다.


④ Apoptosis
PDT에 유도된 apoptosis는 laser light 조사 후 보통 30분 이내에 일어나며 mitochondrial photodamage와 관련있다. Cytochrome c. mitochondrial factor, mitochondrial permeability 의 증가 등이 apoptosis를 유발시키는 작용을 한다. PDT후의 apoptotic cell death는 cell cycle이나 p53 같은 유전적 상태(wild type 혹은 mutant)에 관계없이 일어난다.