Re: 음식으로 섭취하는 질산염, 아질산염 --＞ Nitric oxide.. 2009 nature

[문형철]

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Nitrate and nitrite in biology, nutrition and therapeutics

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• Meeting Report
• Published: December 2009

Nitrate and nitrite in biology, nutrition and therapeutics

• Jon O Lundberg, 
• Mark T Gladwin, 
• Amrita Ahluwalia, 
• Nigel Benjamin, 
• Nathan S Bryan, 
• Anthony Butler, 
• Pedro Cabrales, 
• Angela Fago, 
• Martin Feelisch, 
• Peter C Ford, 
• Bruce A Freeman, 
• Michael Frenneaux, 
• Joel Friedman, 
• Malte Kelm, 
• Christopher G Kevil, 
• Daniel B Kim-Shapiro, 
• Andrey V Kozlov, 
• Jack R Lancaster Jr, 
• David J Lefer, 
• Kenneth McColl, 
• Kenneth McCurry, 
• Rakesh P Patel, 
• Joel Petersson, 
• Tienush Rassaf, 
• …
• Eddie Weitzberg 

Show authors

Nature Chemical Biology volume 5, pages865–869 (2009)Cite this article

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Inorganic nitrate and nitrite from endogenous or dietary sources are metabolized in vivo to nitric oxide (NO) and other bioactive nitrogen oxides. The nitrate-nitrite-NO pathway is emerging as an important mediator of blood flow regulation, cell signaling, energetics and tissue responses to hypoxia. The latest advances in our understanding of the biochemistry, physiology and therapeutics of nitrate, nitrite and NO were discussed during a recent 2-day meeting at the Nobel Forum, Karolinska Institutet in Stockholm.

내인성 또는 식이성 원료에서 유래된

무기질 질산염과 아질산염은

생체 내에서 산화질소(NO)와

기타 생체 활성 질소 산화물로 대사됩니다.

질산염-아질산염-NO 경로는

혈류 조절,

세포 신호 전달,

에너지 생성,

저산소증에 대한 조직 반응의 중요한 매개체로 떠오르고 있습니다.

최근 스톡홀름의 카롤린스카 연구소 노벨 포럼에서 이틀 동안 진행된 회의에서 질산염, 아질산염, NO의 생화학, 생리학, 치료에 대한 최신 연구 결과가 논의되었습니다.

Until recently the inorganic anions nitrate (NO3−) and nitrite (NO2−) were considered inert end products of nitric oxide (NO) metabolism and unfavorable dietary constituents. However, a new view is evolving with the accumulating evidence that nitrate and nitrite metabolism occurs in blood and tissues to form NO and other bioactive nitrogen oxides, representing an alternative to 'classical' L-arginine–NO synthase–NO signaling1,2,3,4,5. In situations of hypoxia, when the oxygen-dependent NO synthases may become dysfunctional, nitrite reduction is instead greatly enhanced. Nitrate and nitrite can thus be viewed as storage pools supporting NO signaling during metabolic stress, with their bioactivation involving both enzymatic and nonenzymatic reactions in blood and tissues. The bioactivation of the more stable nitrate anion involves initial reduction to nitrite by symbiotic bacteria in the oral cavity1. A role for nitrite in regulation of blood flow and tissue responses to hypoxia has been reported. In addition, multiple studies now support a therapeutic role for nitrate and nitrite, most notably in the treatment and prevention of cardiovascular diseases including ischemia-reperfusion (IR) injury and hypertension1. The nutritional aspects of these cardioprotective effects are particularly intriguing since nitrate and nitrite are abundant in our everyday diet. On June 17th and 18th, 2009, a 2-day symposium was held at the Nobel Forum, Karolinska Institutet in Stockholm, Sweden to discuss recent advances in understanding the role of nitrate and nitrite in biology, nutrition and therapeutics.

최근까지 무기 음이온인

질산염(NO3−)과 아질산염(NO2−)은

산화질소(NO) 대사의 불활성 최종 산물이자

바람직하지 않은 식이 성분으로 간주되었습니다.

그러나

질산염과 아질산염 대사가

혈액과 조직에서 NO와 기타 생체 활성 NO를 형성하는 것으로 밝혀지면서

'전통적인' L-아르기닌-NO 합성-NO 신호 전달1,2,3,4,5의 대안으로

새로운 견해가 형성되고 있습니다.

산소 의존성 NO 합성효소가 기능 장애를 일으킬 수 있는

저산소증의 상황에서는,

아질산염 환원이 대신 크게 강화됩니다.

따라서

질산염과 아질산염은

대사 스트레스 동안 NO 신호를 지원하는 저장 풀로 볼 수 있으며,

이들의 생체 활성화는

혈액과 조직에서 효소 반응과 비효소 반응을 모두 포함합니다.

보다 안정적인 질산염 음이온의 생체 활성화는

구강 내 공생 박테리아에 의한

아질산염으로의 초기 환원을 포함합니다1.

혈류 조절과 저산소증에 대한 조직 반응에

아질산염이 관여한다는 연구 결과가 보고되었습니다.

또한,

여러 연구에서

질산염과 아질산염의 치료적 역할이 입증되었으며,

특히 허혈-재관류(IR) 손상 및 고혈압을 포함한

심혈관 질환의 치료 및 예방에 효과가 있는 것으로 나타났습니다1.

이러한

심장 보호 효과의

영양학적 측면은 특히 흥미롭습니다.

왜냐하면

질산염과 아질산염은

일상적인 식단에 풍부하게 포함되어 있기 때문입니다.

2009년 6월 17일과 18일, 스웨덴 스톡홀름의 카롤린스카 연구소 노벨 포럼에서 이틀 동안의 심포지엄이 개최되어 생물학, 영양학, 치료학에서 질산염과 아질산염의 역할에 대한 최근의 이해를 논의했습니다.

Nitric oxide, nitrite and mitochondria

The Nobel Forum at Karolinska Institutet, where the Third International Meeting on the Role of Nitrate and Nitrite in Physiology,

Pathophysiology and Therapeutics was held.

Recent data suggest that many of the biological effects of nitrite6,7 involve interaction with mitochondria. In the last 15 years it has been established that the mitochondrion is a physiological target for NO (ref. 8). In the opening keynote lecture, Salvador Moncada (University College London) gave an overview on how NO regulates mitochondrial function in health and disease. NO binds to cytochrome c oxidase, the terminal electron acceptor in the mitochondrial electron transport chain, in competition with oxygen. Moncada reviewed evidence showing that binding of NO to cytochrome c oxidase elicits intracellular signaling events, including the diversion of oxygen to nonrespiratory substrates and the generation of reactive oxygen species (ROS) with potentially damaging effects. He also discussed findings indicating that these NO-elicited events act as triggers by which mitochondria modulate signal transduction cascades involved in the induction of cellular defense mechanisms and adaptive responses. Furthermore, he presented evidence indicating that lack of NO metabolism by cytochrome c oxidase at low oxygen concentrations might explain the phenomenon of hypoxic vasodilatation.

Sruti Shiva (University of Pittsburgh) reviewed a number of studies demonstrating that components of the respiratory chain can reduce nitrite to NO (refs. 4,9), as well as data suggesting that nitrite reduction by myoglobin and xanthine oxidoreductase (XOR) can generate NO during hypoxia that then regulates mitochondrial respiration (Fig. 1). Although the physiological relevance of this is still uncertain, recent data suggest that nitrite-dependent modulation of mitochondrial function may be important in regulating oxygen gradients during hypoxia and mediating cytoprotection after IR injury6 (see below).

Pathophysiology and Therapeutics가 개최되었습니다.

최근의 데이터에 따르면

아질산염6,7의 많은 생물학적 효과는

미토콘드리아와의 상호 작용과 관련이 있습니다.

지난 15년 동안 미토콘드리아가

NO의 생리적 표적이라는 사실이 밝혀졌습니다(참고 8).

혈관 긴장도 유지, 시냅스 전달, 세포 방어에 있어서 산화질소(NO)의 생리적 역할은 이제 확고하게 입증되었습니다. 최근의 증거에 따르면, NO는 미토콘드리아 기능에도 영향을 미칠 수 있습니다. 여기서는, NO가 전자 수송 사슬의 구성 요소와의 상호 작용을 통해 세포 호흡의 생리적 조절자로서 기능할 뿐만 아니라, 미토콘드리아에 의한 활성 산소 종의 생성을 증가시켜 세포 생존 또는 사멸 메커니즘을 유발할 수 있다는 연구 결과를 검토합니다.

개막 기조 강연에서 살바도르 몬카다(University College London)는

건강과 질병에서 NO가 미토콘드리아 기능을 조절하는 방법에 대한 개요를 설명했습니다.

NO는

미토콘드리아 전자 수송 사슬의

말단 전자 수용체인 시토크롬 c 산화효소와 경쟁적으로 결합하여

산소와 결합합니다.

내생적으로 생성된 산화질소(NO)는 미토콘드리아 전자 수송 사슬의 최종 전자 수용체인 시토크롬 c 산화효소를 억제함으로써 산소 소비를 조절합니다. 효소의 산소 결합 부위는 철/구리(haem a3/CuB) 이핵 중심입니다. 높은 기질(페로시토크롬 c) 농도에서, 산소는 산소와 경쟁하면서 환원된 철에 가역적으로 결합합니다. 낮은 기질 농도에서, 산소는 산화된 구리에 결합합니다. 철 환원효소 부위에서의 억제는 환원된 철에서 NO가 분리됨으로써 완화됩니다. 구리 부위에서의 억제는 결합된 NO가 산화되고 그 후 효소에서 아질산염이 분리됨으로써 완화됩니다. 따라서 NO는 세포 조건에 따라 시토크롬 산화효소의 기질, 억제제 또는 효과기 역할을 할 수 있습니다.

몬카다는

NO가 시토크롬 c 산화효소에 결합하면

산소를 비호흡 기질로 전환하고

잠재적으로 유해한 영향을 미치는 활성산소(ROS)를 생성하는 등

세포 내 신호 전달 과정을 유발한다는 증거를 검토했습니다.

또한,

그는

NO가 유발하는 이러한 사건이

세포 방어 메커니즘과 적응 반응의 유발에 관여하는

신호 전달 캐스케이드를 조절하는

미토콘드리아의 방아쇠 역할을 한다는 연구 결과도 논의했습니다.

또한, 그는

저산소 농도에서 사이토크롬 c 산화효소에 의한

NO 대사 부족이

저산소 혈관 확장의 현상을 설명할 수 있다는 증거를 제시했습니다.

Sruti Shiva(피츠버그 대학)는 호흡 사슬의 구성 요소가 아질산염을 NO로 환원시킬 수 있다는 것을 보여주는 여러 연구(참고문헌 4,9)와, 저산소 상태에서 미오글로빈과 크산틴 산화 환원 효소(XOR)에 의한 아질산염 환원이 미토콘드리아 호흡을 조절하는 NO를 생성할 수 있다는 것을 시사하는 데이터를 검토했습니다(그림 1).

이것이 생리학적으로 관련이 있는지는 아직 확실하지 않지만,

최근의 데이터에 따르면

아질산염에 의존하는 미토콘드리아 기능 조절이

저산소 상태에서의 산소 구배 조절과 IR 손상 후

세포 보호에 중요할 수 있다고 합니다6 (아래 참조).

Figure 1: Nitric oxide and nitrite interactions with mitochondria.

In normoxic conditions NOS generates NO, which activates cGMP signaling pathways (for example, vasodilation) and directly inhibits complex IV. This allows oxygen to be diverted away from the mitochondria to other targets (such as HIF1a). This inhibition also increases ROS generation from the mitochondria, generating increased ROS to potentially mediate cell signaling and oxidative stress. In hypoxia/ischemia, NOS activity is inhibited by the lack of oxygen. Nitrite is reduced to NO by deoxygenated myoglobin (Mb), xanthine oxidoreductase (XO), enzymes of the electron transport chain (ETC) or other enzymes, and the resulting NO can inhibit respiration at complex IV to regulate oxygen gradients or mediate cardiac hibernation. During ischemia/reperfusion, nitrite inhibits complex I via S-nitrosation, which decreases ROS generation at reperfusion, leading to cytoprotection.

정상적인 산소 조건에서 NOS는 

NO를 생성하여 

cGMP 신호 전달 경로(예를 들어, 혈관 확장)를 활성화하고 

복합체 IV를 직접 억제합니다. 

이로 인해 산소가 

미토콘드리아에서 다른 표적(예: HIF1a)으로 전환될 수 있습니다. 

이러한 억제는 또한 

미토콘드리아에서 ROS 생성을 증가시켜 

잠재적으로 세포 신호 전달과 산화 스트레스를 매개하는 ROS를 증가시킵니다. 

저산소증/허혈 상태에서는 

산소 부족으로 인해 NOS 활동이 억제됩니다. 

아질산염은 

탈산소된 미오글로빈(Mb), 

크산틴 산화 환원 효소(XO), 

전자 수송 사슬(ETC)의 효소 또는 기타 효소에 의해 NO로 환원되고, 

그 결과 생성된 NO는 

복합체 IV에서 호흡을 억제하여 산소 구배를 조절하거나 심장 동면을 중재할 수 있습니다. 

허혈/재관류 동안, 

아질산염은 S-니트로화를 통해 복합체 I을 억제하여 

재관류 시 ROS 생성을 감소시켜 세포 보호를 유도합니다.

The biochemistry and bioactivation of nitrite

Bacteria commonly utilize nitrate and nitrite as terminal electron acceptors for respiration in the absence of oxygen, or for incorporation in biomass. However, it was only recently described that mammalian tissues can also reduce nitrate10 and nitrite11 to bioactive nitrogen oxides including NO (Fig. 2). It is now clear that the one-electron reduction of nitrite to NO can be catalyzed by numerous enzymatic as well as nonenzymatic pathways1,4. The relative contribution from these pathways to overall NO formation varies between tissues and is dependent on a number of factors including local pH, oxygen tension and redox status.

아질산염의 생화학 및 생체 활성화

박테리아는

일반적으로 산소가 없는 상태에서 호흡을 하거나 생물량에 포함시키기 위해

최종 전자 수용체로 질산염과 아질산염을 이용합니다.

그러나 최근에야

포유류 조직이

질산염10과 아질산염11을 NO를 포함한

생체 활성 질소 산화물로 환원할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다(그림 2).

이제

아질산염이

NO로 환원되는 과정이 수많은 효소적 경로와 비효소적 경로1,4에 의해 촉매될 수 있다는 사실이

분명해졌습니다.

이러한 경로가 전체 NO 형성에 기여하는 상대적 비율은 조직마다 다르며,

국소 pH,

산소 농도,

산화 환원 상태 등 여러 요인에 따라 달라집니다.

Figure 2: A mammalian nitrogen oxide cycle.

Nitric oxide synthase (NOS) generates NO in cells to regulate a vast variety of physiological functions. The bioactivity of NO is acutely terminated by its rapid oxidation to nitrite and nitrate. In our bodies nitrate can undergo reduction to nitrite (NO2−) by bacteria in the oral cavity and by xanthine oxidase and possibly other enzymes in tissues. In blood and tissues nitrite can be further metabolized to nitric oxide (NO) and other biologically active nitrogen oxides (not shown in figure). This reduction is catalyzed by various enzymatic and nonenzymatic pathways, most of which are greatly enhanced under hypoxic conditions. The reduction of nitrate and nitrite to NO completes a mammalian nitrogen oxide cycle.

산화질소 합성효소(NOS)는 

세포에서 NO를 생성하여 다양한 생리 기능을 조절합니다.

 NO의 생체 활성은 

아질산염과 질산염으로 빠르게 산화되면서 

급격하게 종료됩니다. 

우리 몸에서 질산염은 

구강 내 박테리아와 조직 내 잔틴 산화효소 및 기타 효소에 의해 

아질산염(NO2-)으로 환원될 수 있습니다. 

혈액과 조직에서 

아질산염은 

산화질소(NO)와 기타 생물학적으로 활성적인 질소 산화물로 

더 대사될 수 있습니다(그림에 표시되지 않음). 

이러한 환원은 

다양한 효소 및 비효소 경로에 의해 촉매 작용을 받으며, 

대부분 저산소 조건에서 크게 향상됩니다.

 질산염과 아질산염이 

NO로 환원되면 

포유류의 질소 산화물 순환이 완료됩니다.

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The ability of deoxygenated hemoglobin and myoglobin to react with and reduce nitrite to NO is currently a matter of intense research, which was reflected by the many presentations on this topic. Tienush Rassaf (University of Dusseldorf) explained that myoglobin-derived NO inhibits cellular respiration and limits ROS formation and mitochondrial enzyme dysfunction after IR injury6,12. Nitrite protection against myocardial infarction is lacking in myoglobin knockout mice, which supports the hypothesis that myoglobin serves a critical function as an intrinsic nitrite reductase that regulates cellular responses to hypoxia and reoxygenation13.The family of nitrite-reducing globins has been expanded to include neuroglobin—a monomeric heme protein specifically expressed in the brain and the most ancestral among vertebrate globins14,15. Mark Gladwin (University of Pittsburgh) explained that neuroglobin, unlike hemoglobin and myoglobin, has a six-coordinate heme geometry. Such heme geometry greatly limits oxygen binding, raising questions about the physiological functions of these six-coordinate globins. Nevertheless, the expression‎ of neuroglobin is associated with cytoprotective effects in various animal models of brain ischemia. Gladwin showed that if its five-coordinate state is made stable, neuroglobin functions as a very efficient nitrite reductase. He speculated that six-coordinate heme globins in general, including neuroglobin, may function as post-translationally (via a six- to five-coordinate equilibrium) regulated nitrite reductases and primordial NO synthases whose function antedates the evolution of oxygen carriers.

Although many of the biological effects of nitrite may proceed via direct reduction to NO, other bioactive species can also be formed. In addition, it has been suggested that nitrite can signal directly, possibly via nitrosation of thiols and nitrosylation of hemes, without intermediate NO formation16. Jack Lancaster (University of Alabama at Birmingham) explained an interesting potential pathway for the generation of nitrosothiols involving NO, nitrate and nitrite reactions with nonheme iron to form dinitrosyl iron complexes17. The nitrite anion is also involved in nitration reactions that are commonly implicated in pathological processes such as inflammation and atherosclerosis. Bruce Freeman (University of Pittsburgh) reviewed data on the endogenous formation of nitrated unsaturated fatty acids (NO2-FA) that in turn mediate adaptive and anti-inflammatory signaling reactions. Fatty acid nitration is induced by NO and nitrite-derived species reacting via multiple mechanisms, ultimately involving homolytic addition of nitrogen dioxide (NO2) to the double bond. NO2-FAs display cGMP-independent signaling activity as a consequence of robust electrophilic reactivity, facilitating reversible adduction to nucleophilic targets such as cysteine residues18. Overall, these presentations highlighted the function of nitrite as a relatively stable reservoir of NO bioactivity, which can also undergo secondary reactions with biomolecules to form redox-derived signaling mediators.

탈산소화된 헤모글로빈과 미오글로빈이

아질산염과 반응하여 NO로 환원하는 능력은

현재 집중적인 연구 대상이며,

이 주제에 대한 많은 발표가 이를 반영하고 있습니다.

Tienush Rassaf(뒤셀도르프 대학)은

미오글로빈에서 유래된 NO가

세포 호흡을 억제하고,

IR 손상 후 ROS 형성 및 미토콘드리아 효소 기능 장애를 제한한다고 설명했습니다6,12.

미오글로빈 결핍 마우스에서는 아질산염에 의한 심근경색이 발생하지 않는다는 사실은

미오글로빈이 저산소증과 재산소화에 대한 세포 반응을 조절하는

내인성 아질산염 환원효소로서 중요한 기능을 수행한다는 가설을 뒷받침합니다13.

아질산염을 환원하는 글로빈 계열은

신경글로빈을 포함하도록 확장되어 왔습니다.

신경글로빈은

뇌에서 특이적으로 발현되는 단량체 헴 단백질이며,

척추동물 글로빈 중에서 가장 원시적인 형태입니다14,15.

마크 글래드윈(피츠버그 대학)은

뉴로글로빈이

헤모글로빈과 미오글로빈과 달리 6좌표 헴 구조를 가지고 있다고 설명했습니다.

이러한 헴 구조는 산소 결합을 크게 제한하기 때문에, 6좌표 글로빈의 생리학적 기능에 대한 의문이 제기되고 있습니다. 그럼에도 불구하고, 뉴로글로빈의 발현은 뇌 허혈의 다양한 동물 모델에서 세포 보호 효과와 관련이 있습니다. Gladwin은 5-협응력 상태가 안정화되면, 신경글로빈이 매우 효율적인 아질산염 환원효소로서 기능한다는 것을 증명했습니다. 그는 신경글로빈을 포함한 6-협응력 헴 글로빈이 일반적으로 산소 운반체의 진화 이전의 기능을 가진 원시 NO 합성효소와 번역 후(6-5-협응력 평형을 통해) 조절되는 아질산염 환원효소로 기능할 수 있다고 추측했습니다.

아질산염의 생물학적 효과 중 많은 부분이

NO로의 직접적인 환원을 통해 진행될 수 있지만,

다른 생체 활성 종도 형성될 수 있습니다.

또한,

아질산염은

NO 중간체 형성을 거치지 않고

직접적으로 신호 전달을 할 수 있다는 주장이 제기되고 있습니다16.

잭 랭커스터(잭 랭커스터, 앨라배마 대학교 버밍엄 캠퍼스)는

비헴철과 NO, 질산염, 아질산염의 반응으로

디니트로실철 복합체를 형성하는 니트로소티올 생성에 대한

흥미로운 잠재적 경로를 설명했습니다17.

아질산염 음이온은

염증과 죽상동맥경화증과 같은 병리학적 과정에 일반적으로 관여하는

니트로화 반응에도 관여합니다.

Bruce Freeman(피츠버그 대학교)은

적응 및 항염증 신호 반응을 매개하는

질화 불포화 지방산(NO2-FA)의 내인성 형성에 관한 데이터를 검토했습니다.

지방산 질화는

NO 및 아질산염 유도체 종에 의해 유도되며,

여러 메커니즘을 통해 반응하여

궁극적으로 이산화질소(NO2)의 이중 결합에 대한 동종분해적 첨가를 포함합니다.

NO2-FA는 강력한 친전자성 반응성의 결과로 cGMP 독립적인 신호 활동을 나타내며, 시스테인 잔기와 같은 친핵성 표적에 가역적인 첨가를 촉진합니다18. 전반적으로, 이러한 발표는 아질산염이 상대적으로 안정적인 NO 생체 활성 저장소로서의 기능을 강조했으며, 이는 또한 생체 분자와 2차 반응을 일으켜 산화 환원 유도 신호 매개체를 형성할 수 있습니다.

Nitrite reduction in the vasculature

NO-mediated control of blood flow involves direct diffusion of NO from the primary site of generation in the endothelium. In addition, the red blood cell (RBC) contributes to vasoregulation by exporting NO-like bioactivity as discussed by Jonathan Stamler (Duke University), who originally proposed this mechanism19. Different mechanisms for the generation and export of NO bioactivity from the RBC have been proposed14,19,20. At this meeting the role of nitrite as a source of NO in the circulation was highlighted. Nitrite administration causes vasodilatation at low concentrations14, and this is ultimately mediated by activation of cGMP in the vascular smooth muscle. The sites of production and the mechanism for nitrite-dependent NO generation in the vasculature were vigorously discussed, and it was clear that there is still controversy about the significance of endogenous nitrite in physiological regulation of blood vessel tone. Deoxygenated hemoglobin has been implicated in controlling nitrite-dependent NO signaling in the vasculature14,20.

Rakesh Patel (University of Alabama at Birmingham) discussed the potential mechanisms that may regulate nitrite-RBC interactions, including oxygen fractional saturation-dependent control over nitrite transport into the RBC and heme-based nitrite reduction21. Nitrite reduction to NO by deoxygenated hemoglobin may govern NO signaling in the vasculature as exemplified by experiments showing that nitrite therapy can prevent hypertension induced by cell-free hemoglobin-based oxygen carriers in vivo22. A remaining controversial issue is how any NO formed in the red cell is exported to elicit vasodilatation. Given the extremely fast rate that NO reacts with hemoglobin, export of free NO from the red blood cell is unlikely. Daniel Kim-Shapiro (Wake Forest University) explained recent data describing formation of the nitrosating agent N2O3 from the concerted nitrite reductase/anhydrase activity of hemoglobin23. Because N2O3 is less reactive with hemoglobin (Hb) or HbO2 than is NO, this could facilitate export of NO bioactivity from the RBC, either directly as N2O3 or via formation of a secondary S-nitrosothiol. Joel Friedman (Albert Einstein College of Medicine) explained how he has been using sol-gel and glassy matrices to dissect the nitrite-hemoglobin interactions on a molecular level24. Both Friedman and Pedro Cabrales (University of California) showed data supporting a nitrite reductase and anhydrase activity of hemoglobin as well as hemoglobin-based oxygen carriers. George Richter-Addo (University of Oklahoma) demonstrated, through crystallography, that nitrite binds to the ferric iron center of the protein in an unusual O-binding mode25. Interestingly, conformational differences exist in the O-binding of nitrite to the α and β subunits of the protein.

Amrita Ahluwalia (Barts and The London Medical School) presented data demonstrating expression‎ of eNOS and XOR on the membranes of human RBCs and blood vessels26. By using inhibitors of XOR and NO synthase, Ahluwalia suggested that the nitrite reductase activity within the circulation (under hypoxic conditions and physiological pH) is mediated in part by eNOS, while a substantial role for XOR becomes evident as acidosis develops. Further studies are required to determine exactly when and where XOR is recruited to act as a nitrite reductase in vivo. Jay Zweier (Ohio State University) discussed the mechanisms for nitrite reduction in the vessel wall. NO formation was detected by electrochemical and electron paramagnetic resonance techniques in isolated vessels that dilated following nitrite treatment. These events could be blocked by adding either hemoglobin or an inhibitor of soluble guanylyl cyclase (sGC)27. Zweier suggested that sGC or a resident heme protein might catalyze nitrite reduction to NO.

혈관 내 아질산염 감소

NO에 의한 혈류 조절은 내피에서 NO가 직접 확산되는 것을 포함합니다. 또한, 적혈구(RBC)는 이 메커니즘을 최초로 제안한 듀크 대학의 조나단 스탬러(Jonathan Stamler)가 논의한 바와 같이 NO와 유사한 생체 활성을 수출함으로써 혈관 조절에 기여합니다19. 적혈구에서 NO 생성과 NO 생성을 위한 다양한 메커니즘이 제안되어 왔습니다14,19,20. 이 회의에서 순환계에서 NO의 원천으로서의 아질산염의 역할이 강조되었습니다. 아질산염 투여는 낮은 농도에서 혈관 확장을 유발하며14, 이는 궁극적으로 혈관 평활근에서 cGMP의 활성화에 의해 매개됩니다. 생산 현장과 혈관 내 아질산염 의존성 NO 생성의 메커니즘에 대한 활발한 논의가 이루어졌으며, 혈관 긴장도의 생리적 조절에 있어 내인성 아질산염의 중요성에 대한 논란이 여전히 존재하는 것이 분명해졌습니다. 탈산소화된 헤모글로빈은 혈관 내 아질산염 의존성 NO 신호 전달을 조절하는 데 관여하는 것으로 밝혀졌습니다14,20.

Rakesh Patel(버밍엄 앨라배마 대학교)은 아질산염-적혈구 상호작용을 조절할 수 있는 잠재적 메커니즘에 대해 논의했습니다. 여기에는 적혈구 내 아질산염 수송에 대한 산소 분획 포화도 의존적 조절과 헴 기반 아질산염 환원21이 포함됩니다. 탈산소화된 헤모글로빈에 의한 아질산염의 NO 환원은 혈관 내 NO 신호 전달을 조절할 수 있습니다. 이는 아질산염 요법이 생체 내 무세포 헤모글로빈 기반 산소 운반체에 의해 유발되는 고혈압을 예방할 수 있다는 실험을 통해 입증되었습니다22. 논란의 여지가 남아 있는 문제는 적혈구에서 형성된 NO가 어떻게 혈관 확장을 유도하기 위해 배출되는가 하는 점입니다. NO가 헤모글로빈과 반응하는 속도가 매우 빠르기 때문에 적혈구에서 유리 NO가 배출될 가능성은 낮습니다. Daniel Kim-Shapiro(웨이크포레스트 대학교)는 최근 헤모글로빈23의 아질산 환원효소/탈수효소 활성에 의해 니트로화제 N2O3가 형성된다는 데이터를 설명했습니다. N2O3는 NO보다 헤모글로빈(Hb) 또는 HbO2와의 반응성이 낮기 때문에, 이것은 적혈구로부터 NO의 생체 활성을 N2O3로 직접 또는 2차 S-니트로소티올의 형성을 통해 수출하는 것을 촉진할 수 있습니다. Joel Friedman(앨버트 아인슈타인 의과대학)은 그가 어떻게 졸-겔과 유리질 매트릭스를 사용하여 분자 수준에서 아질산염-헤모글로빈 상호작용을 분석해 왔는지를 설명했습니다24. 프리드먼과 캘리포니아 대학의 페드로 카브랄레스는 헤모글로빈의 아질산 환원효소와 탈수 효소 활성과 헤모글로빈 기반 산소 운반체의 활성을 뒷받침하는 데이터를 제시했습니다. 조지 리히터-아도(오클라호마 대학)는 결정학을 통해 아질산이 단백질의 철 이온 중심에 특이한 O 결합 방식으로 결합한다는 것을 증명했습니다25. 흥미롭게도, 아질산이 단백질의 α 및 β 서브유닛에 결합하는 O 결합 방식에는 형태학적 차이가 존재합니다.

암리타 알루왈리아(Amrita Ahluwalia, 바츠 앤드 더 런던 의과대학)는 인간 적혈구와 혈관 막에서 eNOS와 XOR의 발현을 보여주는 데이터를 발표했습니다26. 알루왈리아는 XOR과 NO 합성효소 억제제를 사용하여 순환계 내(저산소 상태와 생리학적 pH 조건 하에서) 아질산염 환원효소 활성이 부분적으로 eNOS에 의해 매개된다는 것을 제시했으며, 산증이 진행됨에 따라 XOR의 실질적인 역할이 분명해집니다. XOR이 생체 내에서 아질산염 환원효소 역할을 하는 정확한 시기와 장소를 파악하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 제이 츠바이어(오하이오 주립대학교)는 용기 벽에서 아질산염을 감소시키는 메커니즘에 대해 논의했습니다. 아질산염 처리 후 확장된 분리된 용기에서 전기화학적 및 전자 상자성 공명 기법으로 NO 형성이 감지되었습니다. 이러한 현상은 헤모글로빈 또는 수용성 구아닐릴 사이클라제(sGC) 억제제를 추가함으로써 차단될 수 있습니다27. 츠바이어는 sGC 또는 상주 헤모단백질이 아질산염을 NO로 환원시키는 촉매 작용을 할 수 있다고 제안했습니다.

Dietary nitrate in health and disease

Our everyday diet is a major source of nitrate, and the levels are particularly high in certain vegetables. As an example, one serving of spinach, lettuce or beetroot contains more nitrate than that generated endogenously over a day by all three NOSs combined1. A substantial amount of ingested nitrate is actively taken up from the circulation by the salivary glands and concentrated in saliva. Salivary nitrate is then efficiently reduced to nitrite by bacteria in the oral cavity, leading to 1,000-fold higher concentrations of nitrite in saliva compared to plasma28. The continuous swallowing of nitrite-containing saliva (∼1.5 liters per day) generates a variety of nitrogen oxides, including NO, in the acidic milieu of the gastric lumen. Actually, the initial discoveries that nitrate and nitrite can be converted to NO in mammals came from observations that the gastric lumen contains high levels of NO (refs. 29,30). The enterosalivary circulation of nitrate also leads to a sustained increase in plasma levels of nitrite31, and nitrate may therefore be considered as a 'prodrug' of nitrite with a slow-release profile.

Over the past half century, dietary nitrate and nitrite have become notorious because of their supposed association with the development of disease, most notably gastric cancer32. This has led to strict regulations of nitrate and nitrite levels in food and drinking water. Kenneth McColl (Glasgow University) described the potential harmful effects of nitrate-derived gastric NO. The generation is maximal at the gastroesophageal junction where salivary nitrite first meets gastric acid33. The NO formed diffuses into the tissue where it forms nitrosating species, which in turn may cause DNA damage and promote carcinogenesis. According to McColl ascorbic acid would paradoxically further aggravate the carcinogenic effects since this vitamin greatly enhances NO formation from acidified nitrite. In the same session Nigel Benjamin (University of Exeter and Plymouth) surveyed the underlying epidemiological evidence for the recommended limitations of nitrate and nitrite in food and drinking water. He concluded that there is relatively weak evidence to support the present limitations34, especially in light of the beneficial effects of nitrate and nitrite that have emerged during recent years. Interestingly, a diet rich in vegetables, such as the Mediterranean and the traditional Japanese diets, contains more nitrate than that recommended as the acceptable daily intake (ADI) by the World Health Organization34. Joel Petersson (Uppsala University) discussed physiological and therapeutic NO-dependent effects of dietary nitrate in the gastrointestinal tract. Salivary nitrite increases gastric mucosal blood flow and mucus production, thereby supporting gastroprotective mechanisms35.

A diet rich in fruit and vegetables reduces blood pressure and protects against cardiovascular disease, but the active ingredients responsible for these effects have not been pinpointed. Recently it was shown that modest dietary supplementation with sodium nitrate reduces blood pressure in healthy volunteers36. Andrew Webb (Barts and The London Medical School) and colleagues used beetroot juice as a source of nitrate in healthy volunteers and found a reduction in blood pressure of ∼10 mm Hg that coincided with peak plasma levels of nitrite37. In addition, inhibitory effects on ex vivo platelet aggregation and protection against IR-induced endothelial dysfunction were observed. Similar data were presented by Mattias Carlström (Uppsala University), who observed a sustained effect on blood pressure by chronic dietary nitrate supplementation in rats38. Both groups could prevent the effects on blood pressure either by letting the human volunteers spit for 3 h or by application of an antibacterial mouthwash to the rats. This shows the importance of the enterosalivary circulation of nitrate and the critical role of oral nitrate-reducing bacteria in its bioactivation. Nathan Bryan (University of Texas) argued that nitrate and nitrite should be viewed as bioactive food components and indispensable nutrients that may serve to uphold NO/nitroso homeostasis, especially in conditions where the L-arginine–NOS pathway is dysfunctional. Bryan explained that dietary nitrate and nitrite protect against IR injury in experimental myocardial infarction39; and in mice fed a cholesterol-enriched diet, the addition of nitrite to the drinking water prevented the signs of vascular pathology40.

건강과 질병에 있어서의 식이성 질산염

우리의 일상적인 식사는

질산염의 주요 공급원이며,

그 중에서도 특정 채소에 특히 많이 함유되어 있습니다.

예를 들어,

시금치, 상추, 비트 뿌리 한 컵에는

하루 동안 내생적으로 생성되는 NOS 3종을 합친 것보다

더 많은 양의 질산염이 함유되어 있습니다1.

섭취된 질산염의 상당량은

타액선에 의해 순환계에서 활발하게 흡수되어 타액에 농축됩니다.

그 다음,

침 속의 질산염은 구강 내의 박테리아에 의해 효율적으로

아질산염으로 환원되어,

혈장보다 1,000배 더 높은 농도의 아질산염이 침 속에 생성됩니다28.

아질산염을 함유한 침(하루에 약 1.5리터)을 계속해서 삼키면,

위 내강의 산성 환경에서 NO를 포함한

다양한 질소산화물이 생성됩니다.

사실,

질산염과 아질산염이 포유류에서 NO로 전환될 수 있다는 초기 발견은

위 내강에 높은 수준의 NO가 포함되어 있다는 관찰에서 비롯되었습니다(참고문헌 29,30).

또한,

질산염의 장-타액 순환은

아질산염의 혈장 수준을 지속적으로 증가시킵니다31.

따라서, 질산염은 서방성 프로드러그로서 아질산염의 '프로드러그'로 간주될 수 있습니다.

지난 반세기 동안,

질산염과 아질산염은

질병, 특히 위암32의 발병과 관련이 있다는 주장 때문에 악명이 높아졌습니다.

이로 인해

식품과 식수에 함유된 질산염과 아질산염의 함량에 대한

엄격한 규제가 이루어졌습니다.

글래스고 대학의 케네스 맥콜(Kenneth McColl)은

질산염에서 유래된 위산 NO의 잠재적인 유해한 영향을 설명했습니다.

이 NO의 생성은 타액 속 아질산염이 위산과 처음 만나는 위식도 접합부에서 가장 많이 발생합니다33. NO가 형성되면 조직으로 확산되어 니트로사이드 종을 형성하는데, 이로 인해 DNA 손상이 발생하고 발암이 촉진될 수 있습니다. McColl에 따르면, 아스코르브산은 산성화된 아질산염으로부터 NO 형성을 크게 촉진하기 때문에 역설적으로 발암 효과를 더욱 악화시킬 수 있다고 합니다. 같은 세션에서 Nigel Benjamin(엑서터 대학 및 플리머스 대학)은 식품과 식수에 함유된 질산염과 아질산염의 권장 제한에 대한 근본적인 역학적 증거를 조사했습니다. 그는 특히 최근 몇 년 동안 밝혀진 질산염과 아질산염의 유익한 효과를 고려할 때, 현재의 제한을 뒷받침하는 증거가 상대적으로 약하다고 결론지었습니다34.

흥미롭게도, 지중해식 식단과 일본 전통식 식단과 같이 채소가 풍부한 식단에는 세계보건기구(WHO)가 일일 섭취 권장량(ADI)으로 권장하는 것보다 더 많은 양의 질산염이 포함되어 있습니다34. Joel Petersson(웁살라 대학교)은 위장관에서 식이성 질산염이 생리학적으로 그리고 치료적으로 미치는 NO 의존적 영향에 대해 논의했습니다. 타액 속의 아질산염은 위 점막의 혈류와 점액 생성을 증가시켜 위장 보호 메커니즘을 지원합니다35.

과일과 채소가 풍부한 식단은 혈압을 낮추고 심혈관 질환을 예방하지만, 이러한 효과를 담당하는 활성 성분은 아직 밝혀지지 않았습니다. 최근에 나트륨 질산염을 적당량 섭취하는 것이 건강한 지원자의 혈압을 낮춘다는 사실이 밝혀졌습니다36. 앤드류 웹(앤드류 웨브, 앤드류 바츠 앤드 더 런던 의과대학)과 동료 연구자들은 건강한 지원자에게 비트 뿌리 주스를 질산염의 공급원으로 제공했고, 그 결과 혈압이 10mmHg 정도 낮아지는 것을 발견했습니다. 또한, 생체 외 혈소판 응집 억제 효과와 IR에 의한 내피 기능 장애 방지 효과가 관찰되었습니다. 마티아스 칼스트롬(Mattias Carlström, 웁살라 대학교)도 유사한 데이터를 발표했는데, 그는 쥐를 대상으로 한 만성적인 질산염 섭취가 혈압에 지속적인 영향을 미친다는 사실을 관찰했습니다38. 두 그룹 모두 인간 지원자에게 3시간 동안 침을 뱉게 하거나 쥐에게 항균성 구강 세정제를 사용함으로써 혈압에 미치는 영향을 예방할 수 있었습니다. 이것은 질산염의 장내 타액 순환의 중요성과 생체 활성화에 있어 구강 내 질산염 감소 박테리아의 중요한 역할을 보여줍니다. Nathan Bryan(텍사스 대학교)은 질산염과 아질산염을 생체 활성 식품 성분이자 필수 영양소로 간주해야 하며, 특히 L-아르기닌-NOS 경로가 기능 장애를 일으키는 조건에서 NO/니트로소 항상성을 유지하는 데 도움이 될 수 있다고 주장했습니다. Bryan은 실험적 심근 경색에서 식이성 질산염과 아질산염이 IR 손상을 방지한다고 설명했습니다39; 콜레스테롤이 풍부한 식단을 섭취한 쥐의 경우, 식수에 아질산염을 첨가하면 혈관 병리의 징후를 예방할 수 있었습니다40.

Nitrate, nitrite and energetics

The role of NO in regulation of mitochondrial function and energy expenditure has attracted much attention. Recently it was demonstrated that dietary nitrate supplementation reduces oxygen cost and improves muscular efficiency at various levels of submaximal exercise in healthy young volunteers without increasing anaerobic metabolism7. Andy Jones (University of Exeter) presented data demonstrating that in healthy volunteers given a dietary nitrate load (in the form of beetroot juice), oxygen consumption was reduced, resulting in a concomitant improvement of performance41. The mechanisms underlying these remarkable effects of dietary nitrate need further investigation, and the discussion at the meeting focused on effects at the mitochondrial level. Similar mechanisms may be at work when nitrite and nitrate are produced from endogenous NO. To this end, Martin Feelisch (University of Warwick) presented preliminary results from an ongoing study in mountaineers, who experience an integrated whole-body response to exercise and hypoxia. While ascent to altitude was associated with enhanced oxidative stress and discrete increases in circulating nitrite and nitrate, no simple relationship of these “NO markers” to the prevailing level of hypoxia was apparent, which suggests that the in vivo situation is complex. It is established that exercise provides protection against cardiovascular disease, and David Lefer (Emory University School of Medicine) showed data on exercise-induced increases in circulating and myocardial nitrite and S-nitrosothiol levels in mice. The increase in myocardial storage of nitrite after exercise was associated with protection during acute myocardial infarction.

질산염, 아질산염, 에너지 생성

미토콘드리아 기능과 에너지 소비 조절에 있어서 NO의 역할이 많은 관심을 끌고 있습니다.

최근에 식이성 질산염 보충제가 무산소 대사량을 증가시키지 않으면서도

건강한 젊은 지원자들의 다양한 수준의 최대 근력 운동 시 산소 소모량을 줄이고

근육 효율성을 향상시킨다는 사실이 밝혀졌습니다7.

앤디 존스(Andy Jones, 엑서터 대학)는 건강한 지원자에게 질산염(비트 뿌리즙의 형태로)을 섭취하게 했을 때 산소 소비량이 감소하여 결과적으로 수행 능력이 향상되었다는 데이터를 발표했습니다41. 이러한 질산염 섭취의 놀라운 효과의 기전에 대한 추가적인 연구가 필요하며, 회의에서 논의된 내용은 미토콘드리아 수준에서의 효과에 초점을 맞추었습니다. 아질산염과 질산염이 체내 NO로부터 생성될 때 유사한 기전이 작용할 수 있습니다. 이를 위해 마틴 필리쉬(University of Warwick)는 운동과 저산소증에 대한 전신 반응이 통합된 산악인들을 대상으로 진행 중인 연구의 예비 결과를 발표했습니다. 고도 상승은 산화 스트레스 증가와 순환하는 아질산염과 질산염의 개별적인 증가와 관련이 있었지만, 이러한 “NO 지표”와 저산소증의 일반적인 수준 사이에 단순한 관계가 명확하게 나타나지 않았습니다. 이는 생체 내 상황이 복잡하다는 것을 시사합니다. 운동이 심혈관 질환을 예방한다는 사실은 이미 입증된 바 있으며, 데이비드 레퍼(데이비드 레퍼, 에모리 의과대학)는 운동으로 인해 생쥐의 순환계와 심근의 아질산염과 S-니트로소티올 수치가 증가한다는 데이터를 제시했습니다. 운동 후 심근의 아질산염 저장량이 증가하면 급성 심근 경색을 예방하는 데 도움이 된다는 사실이 밝혀졌습니다.

Therapeutic opportunities

In recent years data have accumulated showing that nitrite protects against IR injury in the heart, brain, kidney and liver, as well as in chronic limb ischemia (for review see refs. 1, 2). At the meeting a number of new therapeutic indications were discussed. In their presentations Brian Zuckerbraun (University of Pittsburgh) and Erik Swenson (University of Washington) focused on the pulmonary effects of nitrite where both inhalation therapy and intravenous administration were shown to be protective in models of pulmonary hypertension, ventilator-induced lung injury and lung IR injury.

Renal injury is a common complication in people with hypertension. Koichiro Tsuchiya (University of Tokushima) presented data showing that very low doses of dietary nitrite attenuated proteinurea and prevented the renal histological damage induced by chronic administration of an NOS inhibitor42. These data indicate that the nitrate-nitrite-NO pathway can compensate for disturbances in endogenous NO generation from NOSs.

John Lang (University of Washington) and Kenneth McCurry (Cleveland Clinic) discussed ongoing studies on nitrite therapy during solid organ transplantation. They demonstrated beneficial effects of nitrite in animal models of liver and heart transplantation, respectively. Administration of nitrite to the organ preservation fluid and to the organ recipient improved parameters of organ survival and function43.

In aggregate, promising data are emerging in a wide variety of conditions predominantly involving tissue ischemia. This insight is catalyzing the eval‎uation of potential therapeutic benefits of nitrate and nitrite administration, in the context of L-arginine–NO signaling. A motivation for this is the limited success realized when therapeutic trials have been pursued for clinical indications using clinically preval‎ent NO donors and inhibitors of NO synthases. This could be due to the ubiquitous presence of different NOS isoforms, the pluripotency of NO and the rather nxxxxonselective release of NO from most donors. In contrast, nitrite bioactivation is promoted in anatomic regions undergoing ischemia/hypoxia, leading to potentially more localized therapeutic effects. Another possible advantage is the apparent absence of tolerance connected to relatively long-term nitrite44 or nitrate38 administration in contrast to treatment with organic nitrates such as nitroglycerin.

치료적 기회

최근 몇 년 동안 아질산염이 심장, 뇌, 신장, 간, 그리고 만성 사지 허혈증의 IR 손상으로부터 보호한다는 데이터가 축적되었습니다(참고문헌 1, 2 참조). 회의에서 여러 가지 새로운 치료적 적응증에 대해 논의했습니다. 피츠버그 대학의 브라이언 주커브라운과 워싱턴 대학의 에릭 스웬슨은 발표에서 아질산염의 폐 영향에 초점을 맞추었는데, 흡입 요법과 정맥 투여가 폐 고혈압, 인공 호흡기 유발 폐 손상, 폐 적외선 손상 모델에서 보호 효과가 있는 것으로 나타났습니다.

신장 손상은 고혈압 환자의 흔한 합병증입니다. 코이치로 츠치야(도쿠시마 대학)는 아주 낮은 용량의 식이 아질산염이 단백뇨를 완화하고 NOS 억제제의 만성 투여로 유발되는 신장 조직 손상을 예방한다는 데이터를 발표했습니다42. 이 데이터는 질산염-아질산염-NO 경로가 NOS에서 생성되는 내인성 NO의 장애를 보상할 수 있음을 나타냅니다.

존 랭(워싱턴 대학교)과 케네스 맥커리(클리블랜드 클리닉)는 장기 이식 시 아질산염 요법에 대한 지속적인 연구에 대해 논의했습니다. 그들은 각각 간과 심장 이식 동물 모델에서 아질산염의 유익한 효과를 입증했습니다. 장기 보존액과 장기 수혜자에게 아질산염을 투여하면 장기 생존 및 기능의 매개 변수가 개선되었습니다43.

종합적으로, 조직 허혈을 포함하는 다양한 조건에서 유망한 데이터가 나타나고 있습니다. 이러한 통찰은 L-아르기닌-NO 신호 전달의 맥락에서 질산염과 아질산염 투여의 잠재적 치료 효과에 대한 평가를 촉진하고 있습니다. 임상적으로 널리 사용되는 NO 기증자와 NO 합성 억제제를 사용하여 임상 적응증에 대한 치료 시험을 진행했을 때 제한적인 성공을 거둔 것이 그 동기입니다. 이는 다양한 NOS 이소효소의 편재성, NO의 다능성, 그리고 대부분의 기증자로부터의 비선택적 NO 방출 때문일 수 있습니다.

이와는 대조적으로, 아질산염의 생체 활성화는 허혈/저산소증에 걸린 해부학적 영역에서 촉진되어 잠재적으로 더 국소화된 치료 효과를 가져옵니다. 또 다른 장점은 니트로글리세린과 같은 유기 질산염을 이용한 치료와 달리, 상대적으로 장기간 아질산염44 또는 질산염38 투여와 관련된 내성이 없다는 점입니다.

Conclusions and future perspectives

During a rather short time span our insight into the nitrate-nitrite-NO pathway has improved dramatically. Now, future research challenges include addressing a range of critical issues. Perhaps the most important is determining the physiological roles of endogenous nitrate and nitrite levels. This is not trivial, however, since in contrast to NOS-dependent physiology, which has been largely explored by the use of NOS inhibitors, there is no specific nitrite reductase inhibitor available. Moreover, the dual origin of nitrate and nitrite (from our diet and from endogenous production) presents a vexing obstacle in experimental design.

The mechanisms accounting for nitrite bioactivation clearly will include new candidate enzymes that may be specific for different tissues and/or at different pH or oxygen gradients. Moreover, it is important to understand the mechanisms and compartments within the vasculature where nitrite reduction occurs and the roles of various physiological pH and oxygen tension extremes in the generation of various metabolites. Also, a greater appreciation is needed of how endogenous levels of nitrate and nitrite are regulated and transported and how they interface with the NOS pathway.

This report reveals new perspectives on the therapeutic use of nitrate and nitrite that are actively emerging and consequently setting the stage for future clinical trials related to conditions involving ischemia and reperfusion. The nutritional aspects of the nitrate-nitrite-NO pathway are also particularly intriguing and will motivate a vibrant discussion challenging the dogma that dietary nitrate and nitrite are harmful. Of crucial relevance, the salutary effects of nitrate and nitrite that are emerging may also explain some of the beneficial health effects of a diet rich in vegetables, such as the Mediterranean diet, thereby instigating a discussion of the revision of acceptable levels of intake.

In summary, future laboratory, clinical and epidemiologic investigations of the role of nitrate and nitrite in physiology, pathophysiology, nutrition and therapeutics promise to bear fruit regarding the development of new therapeutic avenues for important clinical problems and can shift current views on our dietary constituents in the context of health and disease.

결론과 미래 전망

짧은 기간 동안 질산염-아질산염-NO 경로에 대한 우리의 통찰력이 극적으로 향상되었습니다. 이제 미래 연구 과제로는 다양한 중요한 문제를 해결하는 것이 포함됩니다. 아마도 가장 중요한 것은 내인성 질산염과 아질산염 수치의 생리적 역할을 결정하는 것입니다. 그러나 NOS 억제제를 사용하여 광범위하게 연구된 NOS 의존성 생리학과는 달리, 아질산염 환원효소 억제제는 존재하지 않기 때문에 이것은 사소한 문제가 아닙니다. 또한, 질산염과 아질산염(식단 및 체내 생성)의 이중 기원은 실험 설계에 있어 골치 아픈 장애물이 되고 있습니다.

아질산염의 생체 활성화 메커니즘에는 분명히 다른 조직 및/또는 다른 pH 또는 산소 구배에 특이적일 수 있는 새로운 후보 효소가 포함될 것입니다. 또한, 아질산염 환원이 일어나는 혈관계 내의 메커니즘과 구획, 그리고 다양한 대사 산물의 생성에 있어 다양한 생리적 pH와 산소 긴장의 역할에 대해 이해하는 것이 중요합니다. 또한, 내인성 질산염과 아질산염의 수준이 조절되고 운반되는 방식과 NOS 경로와의 상호 작용 방식에 대한 더 깊은 이해가 필요합니다.

이 보고서는 질산염과 아질산염의 치료적 사용에 대한 새로운 관점을 제시하고 있으며, 그 결과 허혈과 재관류와 관련된 상태에 대한 향후 임상 시험의 단계를 설정하고 있습니다. 질산염-아질산염-NO 경로의 영양학적 측면도 특히 흥미롭고, 식이성 질산염과 아질산염이 유해하다는 교리에 도전하는 활발한 토론을 촉진할 것입니다. 결정적으로, 새롭게 밝혀지고 있는 질산염과 아질산염의 유익한 효과는 지중해식 식단과 같이 채소가 풍부한 식단의 건강에 유익한 효과를 설명할 수 있으며, 따라서 허용 섭취량 수준에 대한 재검토에 대한 논의를 촉발할 수 있습니다.

요약하자면, 생리학, 병태생리학, 영양학, 치료학 분야에서 질산염과 아질산염의 역할에 대한 향후 실험실, 임상, 역학 조사 결과는 중요한 임상 문제에 대한 새로운 치료 방법의 개발과 관련하여 결실을 맺을 것으로 기대되며, 건강과 질병의 맥락에서 식이 성분에 대한 현재의 견해를 바꿀 수 있습니다.

References

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