관절 통증의 탐구!!

[문형철]

Curr Osteoporos Rep. Author manuscript; available in PMC 2019 Dec 1.

Published in final edited form as:

Curr Osteoporos Rep. 2018 Dec; 16(6): 763–771.

doi: 10.1007/s11914-018-0493-1

PMCID: PMC6554716

NIHMSID: NIHMS1511019

PMID: 30370434

Mechanisms underlying bone and joint pain

Joshua Havelin, B.S.2,3 and Tamara King, Ph.D.1,2,3

Author information Copyright and License information PMC Disclaimer

The publisher's final edited version of this article is available at Curr Osteoporos Rep

Abstract

Purpose of Review.

The goal of this review is to provide a broad overview of the current understanding of mechanisms underlying bone and joint pain.

Recent Findings.

Bone or joint pathology is generally accompanied by local release of pro-inflammatory cytokines, growth factors and neurotransmitters that activate and sensitize sensory nerves resulting in an amplified pain signal. Modulation of the pain signal within the spinal cord and brain that result in net increased facilitation is proposed to contribute to the development of chronic pain.

Summary.

Great strides have been made in our understanding of mechanisms underlying bone and joint pain that will guide development of improved therapeutic options for these patients. Continued research is required for improved understanding of mechanistic differences driving different components of bone and/or joint pain such as movement related pain compared to persistent background pain. Advances will guide development of more individualized and comprehensive therapeutic options.

검토 목적.

이 리뷰의 목적은 뼈와 관절 통증의 근본적인 메커니즘에 대한 현재 이해에 대한 광범위한 개요를 제공하는 것입니다.

최근 연구 결과.

뼈 또는 관절 병리에는

일반적으로 감각 신경을 활성화하고 민감하게 하여

통증 신호를 증폭시키는 전 염증성 사이토카인,

성장 인자 및 신경 전달 물질의 국소 방출이 동반됩니다.

척수와 뇌에서 통증 신호를 조절하여

통증 신호가 순조롭게 촉진되는 것이

만성 통증의 발생에 기여하는 것으로 알려져 있습니다.

요약.

뼈와 관절 통증의 근본적인 메커니즘에 대한 이해가 크게 진전되어

이러한 환자를 위한 개선된 치료 옵션을 개발하는 데 도움이 될 것입니다.

지속적인 배경 통증과 비교하여

운동 관련 통증과 같은 뼈 및/또는 관절 통증의 다양한 구성 요소를 유발하는

기계적 차이에 대한 이해를 높이기 위해 지속적인 연구가 필요합니다.

이러한 발전은 보다 개별화되고 포괄적인 치료 옵션의 개발로 이어질 것입니다.

Keywords: Nociception, chronic pain, peripheral sensitization, central sensitization, spinal

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Introduction

Bone and joint pain can occur in response to numerous conditions including trauma, infection, inflammation, autoimmune disease, genetic driven disease states, joint and bone pathology associated with aging, and cancer. Bone and joint associated pain can be acute (e.g. due to trauma), recurring, or chronic in nature. Indeed, musculoskeletal pain such as osteoarthritis is the most common form of chronic pain and disability worldwide. It is important to recognize that bone and joint pain is very complex, with multiple types of pain as well as multiple etiologies that may require different treatment strategies for complete pain management. Some patients also report development of persistent background pain and/or breakthrough pain episodes that are resistant to currently available medications [1–4]. This indicates a requirement for development of therapies targeting multiple mechanisms underlying the various aspects of bone and joint pain for more comprehensive pain management for these patients. Development of such therapeutic options requires better understanding of mechanisms underlying the multiple aspects of bone and joint pain needed for better care for these patients.

소개

뼈와 관절 통증은

외상, 감염, 염증, 자가 면역 질환, 유전적 질환 상태, 노화와 관련된 관절 및 뼈 병리, 암 등

다양한 질환에 의해 발생할 수 있습니다.

뼈 및 관절 관련 통증은

급성(예: 외상으로 인한),

반복적 또는 만성적일 수 있습니다.

실제로 골관절염과 같은 근골격계 통증은

전 세계적으로 가장 흔한 만성 통증 및 장애의 형태입니다.

뼈와 관절 통증은 매우 복잡하며,

다양한 유형의 통증과 다양한 원인으로 인해 완전한 통증 관리를 위해

다양한 치료 전략이 필요할 수 있다는 점을 인식하는 것이 중요합니다.

또한 일부 환자는

현재 사용 가능한 약물에 내성이 있는 지속적인 배경 통증 및/또는

획기적인 통증 에피소드가 발생한다고 보고합니다[1-4].

이는 이러한 환자를 위한 보다 포괄적인 통증 관리를 위해

뼈와 관절 통증의 다양한 측면의 기저에 있는 여러 메커니즘을 표적으로 하는 치료법 개발이 필요하다는 것을 나타냅니다.

이러한 치료 옵션을 개발하려면 이러한 환자를 더 잘 치료하는 데 필요한 뼈와 관절 통증의 다양한 측면의 기저에 있는 메커니즘에 대한 더 나은 이해가 필요합니다.

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Overview of the Pain Pathway:

Signals from events that may damage tissue (e.g. twisted joint, stressful impact) or from actual damaged tissue activate specialized sensory neurons known as nociceptors. Both bone and joint tissue are innervated by these specialized neurons which allow for the transduction of painful stimuli to aid in preventing further damage to tissue and repeating potentially tissue damaging behaviors [5–8]. Multiple classes of nociceptors have been studied to date, differentiated by their cell body and axon size, their myelination patterns and electrophysiological characteristics such as conduction velocity and response thresholds, and the characteristics of stimuli that they respond to [9–12]. Recent RNA sequencing data indicate that multiple classes of nociceptors exist [13]. Distinct RNA transcription profiles and protein expression‎ in conjunction with behavioral experiments demonstrate specific nociceptive responses from nociceptor populations that have distinct molecular characteristics [13–17, 11, 18, 19]. Studies such as these demonstrate that different fiber populations convey distinct sensory information depending on modality (thermal, chemical, mechanical) as well as areas of innervation (cutaneous vs deep tissue) as outlined in the labeled line hypothesis of sensory processing [15–17, 11, 18, 19].

Sensory fibers mediating pain and itch project to the spinal cord, where projections terminate in the superficial lamina of the dorsal horn, lamina I and II [20–25]. Upon activation by noxious stimulation, terminal endings of the nociceptors release small molecule (eg. glutamate) and peptidergic (e.g. substance P, CGRP) neurotransmitters into the synaptic cleft. These two populations are often referred to as the “non-peptidergic” and “peptidergic” populations of nociceptors respectively. These act on receptors located on interneurons within the spinal cord as well as projection neurons that project along specialized tracts (e.g. the anterolateral tract) to various regions of the brain such as the thalamus, periaqueductal grey, lateral parabrachial area and regions within the medullary reticular formation [20–25]. There has been a great deal of progress in gaining a better understanding of the circuitry mediating nociception within the spinal cord [20–25]. Within lamina I-II, most neurons are characterized as interneurons in lamina II, while 90–95% are interneurons in lamina I [25]. Interneurons that modulate pain signals intuitively consist of both inhibitory neurons that release GABA and glycine, and excitatory interneurons that are predominately glutamatergic [25]. Various studies examining the role of these interneurons indicate that they play a key role in processing the incoming signal, with several interneuronal populations responding to multiple modalities of input (e.g. chemical, mechanical, thermal, touch, itch) [20, 26–28]. Although studies have begun to explore the role of subpopulations of spinal inhibitory and excitatory interneurons in mediating pain, itch and mechanical allodynia, a full understanding of the complex interactions and circuitry is not complete [28]. Little is known regarding processing of sensory information from deep tissues such as the joint and the bones. It is very likely that gaining a better understanding of the processing and integration of signals within the spinal cord will be essential in developing improved treatments that address the multiple components of bone and joint pain such as movement-associated pain, breakthrough pain, and persistent background aches and pains.

Of importance, multiple regions within the brain including cortical regions (e.g. anterior cingulate cortex, somatosensory cortex, prefrontal cortex, insula, parietal lobe), the diencephalon (thalamus), and the limbic regions (e.g. amygdala) are implicated in processing the incoming signal and contribute to the perception of pain [29]. Notably, these different brain regions may contribute to different components of the complex sensation of pain that includes both sensory and emotional components [30, 31]. Clinical and preclinical studies are making important gains in our understanding of how these different brain regions contribute to the affective (unpleasant) and sensory (intensity, location) aspects of pain [32]. How these and other regions interact and how they may be altered in the conditions of chronic pain (e.g. arthritis, low back pain) are under investigation [33, 34]. Moreover, key changes in brain volume, functional connections, and processing are observed using imaging studies [35, 36]. In patients with chronic back pain, studies have reported diminished cortical grey matter and impaired emotional decision making [37, 38]. This observation has been expanded to other chronic pain states including chronic osteoarthritis pain [35, 36].

통증 경로 개요:

조직을 손상시킬 수 있는 사건(예: 비틀린 관절, 스트레스성 충격) 또는

실제 손상된 조직에서 발생하는 신호는 통각 수용체라고 하는

특수 감각 뉴런을 활성화합니다.

뼈와 관절 조직 모두 이러한 특수 뉴런에 의해

신경이 자극되어 통증 자극을 전달하여

조직의 추가 손상을 방지하고

잠재적으로 조직을 손상시킬 수 있는 행동을 반복하는 데 도움을 줍니다[5-8].

현재까지

세포체와 축삭 크기, 골수화 패턴, 전도 속도 및 반응 역치와 같은

전기생리학적 특성, 반응하는 자극의 특성에 따라 구분되는

여러 종류의 통각 수용체가 연구되었습니다 [9-12].

최근의 RNA 시퀀싱 데이터에 따르면 여러 종류의 통각 수용체가 존재합니다 [13]. 행동 실험과 함께 뚜렷한 RNA 전사 프로파일과 단백질 발현은 뚜렷한 분자적 특성을 가진 통각 수용체 집단에서 특정 통각 반응을 보여줍니다 [13-17, 11, 18, 19]. 이와 같은 연구는 감각 처리의 라벨링된 선 가설에 설명된 대로 감각 처리 방식(열, 화학, 기계적)과 신경 분포 영역(피부 대 심부 조직)에 따라 서로 다른 섬유 집단이 뚜렷한 감각 정보를 전달한다는 것을 보여줍니다 [15-17, 11, 18, 19].

통증과 가려움증을 매개하는 감각 섬유는

척수로 돌출되어 등뿔의 표면층인 층 I과 층 II에서 돌출이 종결됩니다 [20-25].

독성 자극에 의해 활성화되면

통각 수용체의 말단은

저분자(예: 글루타메이트) 및 펩티드성(예: 물질 P, CGRP) 신경전달물질을

시냅스 틈새로 방출합니다.

이 두 가지 집단은

각각 통각 수용체의 “비펩티드성” 및 “펩티드성” 집단으로 불립니다.

이들은

척수 내 신경세포에 위치한 수용체뿐만 아니라

특수한 관로(예: 전외측 관로)를 따라 시상, 시교차회, 외측 시상하부 및 골수 망상 형성 내 영역 등

뇌의 다양한 영역으로 돌출되는 투사 뉴런에 작용합니다[20-25].

척수 내에서 통각을 매개하는 회로를 더 잘 이해하는 데

많은 진전이 있었습니다 [20-25].

층 I-II 내에서 대부분의 뉴런은

층 II의 인터뉴런으로 특징지어지는 반면, 90-95%는 층 I의 인터뉴런입니다 [25].

통증 신호를 직관적으로 조절하는 인터뉴런은

GABA와 글리신을 방출하는 억제성 뉴런과

주로 글루타메이트성인 흥분성 인터뉴런으로 구성됩니다 [25].

배경 통증은 골관절염(OA) 환자의 주요 합병증이며 의학적 개입이 필요한 결정적인 증상입니다. 감마 아미노부티르산(GABA) 유도체는 선택적 진통제이지만 OA 환자의 통증 관리에 널리 사용되지는 않습니다. 우리는 OA 통증 관리를 위한 GABA 유도체의 효능과 안전성을 종합했습니다. 연구 방법 저희는 처음부터 2021년 10월 13일까지 Medline, Cochrane CENTRAL, Embase, ClinicalTrals.gov를 검색하여 OA 통증 관리에서 GABA 유도체의 효능과 안전성을 위약 또는 표준 대조군과 비교한 무작위 대조 임상시험(RCT)을 포함시켰습니다. 두 명의 독립적인 검토자가 데이터를 추출하고 Cochrane Collaboration의 RCT용 도구를 사용하여 이러한 연구의 편향성 위험을 평가했습니다. 결과 적격성 기준을 충족하는 총 3개의 적격 RCT(n = 3)가 포함되었습니다. 이 중 1건은 손 OA 통증 관리에 중점을 두었고, 2건은 무릎 OA에 중점을 두었습니다. 손 OA에서 프레가발린은 위약에 비해 수치 평가 척도(NRS) 점수와 호주/캐나다 골관절염 손 지수(AUSCAN) 통증 점수를 유의하게 감소시켰으며 55건의 이상 반응을 일으켰습니다. 무릎 OA에서 프레가발린은 시각적 아날로그 척도(VAS) 점수와 웨스턴 온타리오 및 맥마스터 대학 관절염 지수(WOMAC) 통증 점수를 유의하게 감소시켰으며 이상반응(AE)은 기록되지 않았습니다. 한편, 무릎 관절염에서 가바펜틴은 아세트아미노펜에 비해 VAS 점수와 WOMAC 통증 점수를 모두 감소시켰으며 9건의 부작용을 일으켰습니다. 결론 가바 유도체는 OA 통증 관리에 효과적이고 안전한 것으로 보입니다. 그러나 향후 대규모 표본을 대상으로 한 연구를 통해 GABA 유도체가 OA 통증 조절에 효과가 있음을 추가로 입증할 필요가 있습니다.

글리시네르계가 제공하는 억제 조절의 중단은 만성 통증의 주요 메커니즘 중 하나입니다. 이러한 개념에 따라 최근 연구에서는 글리신 수용체(GlyR)의 약리학적인 개입이 만성 통증의 전임상 모델에서 억제 기능을 회복하고 항통각 효과를 발휘한다는 강력한 증거를 제시했습니다. 글리신 수용체의 표적 조절을 위해서는 만성 통증 상태에 관여하는 GlyR 아형을 식별해야 합니다. 그럼에도 불구하고 통각 수용과 만성 통증에서 개별 GlyR 서브유닛의 역할은 아직 잘 정의되어 있지 않습니다. 이 리뷰는 수용체 수준에서 번역 후 변형에 의해 매개되는 척추 당분비 억제 분자 경로에 특히 초점을 맞추어 만성 통증 메커니즘에서 GlyR 아형의 기여에 대한 체계적인 개요를 제공하는 것을 목표로합니다. 현재 실험적 증거에 따르면 시냅스 α1β 및 α3β GlyR의 인산화는 만성 염증성 통증에 의해 유발되는 척추 당분비 억제 과정에 관여하는 것으로 나타났습니다. 반면에 α2 함유 GlyR과 β 서브유닛의 통증 신호 전달에 대한 참여는 덜 연구되었으며 아직 정의되지 않은 상태입니다. 이 분야의 많은 의문이 아직 해결되지 않았지만, 향후 GlyR 연구의 진전은 만성 통증을 이해하고 통제하는 새로운 길을 열 수 있을 것입니다.

이러한 뉴런의 역할을 조사한 다양한 연구에 따르면 여러 뉴런 집단이 여러 입력 방식(예: 화학적, 기계적, 열, 접촉, 가려움)에 반응하여 들어오는 신호를 처리하는 데 핵심적인 역할을 하는 것으로 나타났습니다 [20, 26-28].

통증, 가려움증 및 기계적 이질통을 매개하는

척추 억제 및 흥분성 뉴런의 하위 집단의 역할을 탐구하는 연구가 시작되었지만

복잡한 상호 작용과 회로에 대한 완전한 이해는 완전하지 않습니다 [28].

관절이나 뼈와 같은

심부 조직의 감각 정보 처리에 대해서는

알려진 바가 거의 없습니다.

척수 내 신호의 처리와 통합에 대한 더 나은 이해는

운동 관련 통증, 돌파성 통증, 지속적인 배경 통증과 같은 뼈와 관절 통증의 여러 구성 요소를 해결하는 개선된 치료법을 개발하는 데 필수적일 가능성이 매우 높습니다.

movement-associated pain, breakthrough pain, and persistent background aches and pains

중요한 것은

피질 영역(예: 전대상피질, 체감각 피질, 전전두엽 피질, 섬, 두정엽),

변연계 영역(예: 시상), 편도체 등

뇌의 여러 영역이 들어오는 신호를 처리하고

통증 지각에 관여한다는 것입니다[29].

특히, 이러한 다양한 뇌 영역은

감각 및 정서적 요소를 모두 포함하는

복잡한 통증 감각의 다양한 구성 요소에 기여할 수 있습니다 [30, 31].

임상 및 전임상 연구를 통해

이러한 다양한 뇌 영역이 통증의 정서적(불쾌감) 및 감각적(강도, 위치) 측면에

어떻게 기여하는지에 대한 이해에 중요한 진전이 이루어지고 있습니다[32].

이러한 영역과 다른 영역이 어떻게 상호 작용하고

만성 통증(예: 관절염, 요통)의 상태에서 어떻게 변화할 수 있는지에 대한

연구가 진행 중입니다[33, 34].

또한 뇌 부피, 기능적 연결 및 처리의 주요 변화는 영상 연구를 통해 관찰됩니다 [35, 36]. 만성 요통 환자에서 피질 회백질 감소와 정서적 의사 결정 장애가 보고된 연구 결과도 있습니다 [37, 38]. 이러한 관찰은 만성 골관절염 통증을 포함한 다른 만성 통증 상태로 확대되었습니다 [35, 36].

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Initiation of Pain Signals from the Bone and Joint:

Early studies in the cat demonstrated that the knee joint is innervated by sympathetic fibers as well as sensory afferent fibers, primarily fine myelinated (A-δ) fibers and unmyelinated (slow conducting C-fibers) sensory afferent neurons [39]. Both A-delta and C-fibers demonstrated responses to mechanical stimulation at higher thresholds compared to other tissues such as skin, with some fibers that respond only to stimulation in the noxious range [9]. Electrophysiological studies characterizing movement-induced activation of sensory fibers innervating the joint further classified these fibers into 4 subtypes: fibers activated by non-noxious movement; fibers activated both by non-noxious and noxious movement; fibers activated only by noxious movement, and fibers that failed to respond to movement [10]. These data led to the conclusion that the sensory afferent fibers innervating the joint contribute to deep pressure sensation and nociception, and likely signal that the joint is about to leave the normal working range [10]. Subsequent electrophysiological characterization of the A-delta and C-fibers innervating the knee joint in the setting of acute inflammation revealed altered firing properties in the context of injury. Fiber populations from inflamed knee joints demonstrated increased activity in the absence of any stimulation or joint movement (spontaneous activity). In addition, they demonstrated lower response thresholds to mechanical stimulation (hypersensitivity), and increased activity in response to mechanical stimulation from probing the joint with calibrated von Frey filaments and to joint movement [40–42]. In addition, silent sensory fibers that normally do not demonstrate activity during non-noxious movement of the joint, became active following exposure to knee joint injection of kaolin/carrageenan, a model of acute experimental arthritis in the cat [43]. Findings such as these have highlighted the potential of sensory neurons to undergo maladaptive change in their response to both natural and artificial stimuli.

Several studies examining innervation of the bone indicate that bone is well innervated by small-diameter peptidergic C-fibers, Aδ fibers, and sympathetic fibers [44, 45]. Several reports suggest key differences in patterns of innervation of the bone and other deep tissue compared to skin. Studies using an eGFP protein targeted to the mas-related G-coupled protein sub family D expressing (MrgD+) non-peptidergic population of C-fibers demonstrated that this population of non-peptidergic fibers selectively innervate the skin and is absent from other tissue [14, 44]. Studies that directly compared innervation of skin and bone using these mice and demonstrated that whereas skin is innervated by both peptidergic and non-peptidergic populations of C-fibers, bone shows evidence of innervation by peptidergic, but not by non-peptidergic C-fibers [46, 44]. This has led to the proposal that bone and joints are not innervated by the non-peptidergic population of C-fibers in mice [47]. However, evidence regarding the presence of non-peptidergic C-fibers innervating the bone has been reported in rat studies using retrograde tracers injected into the intramedullary space of the bone [6, 48, 49].

Such discrepant findings suggest the possibility that there may be a subpopulation of non-peptidergic fibers that innervate the bone that have not been directly assessed in previous studies. Alternative explanations include the possibility of differences in the methods used to examine innervation. The processes of decalcification of the bone may have altered binding sites for markers of non-peptidergic fibers such as isolectin B4 (IB4) or P2X3 diminishing potential visualization of fibers innervating the bone and leading to false negative findings [44]. However, IB4 binding has been reported in muscle that had been decalcified in the same manner as bone that did not show these markers of non-peptidergic fibers [44]. In addition, MrgD+ and IB4 binding were not observed in periosteum whole mount tissue that did not undergo decalcification whereas both were expressed in the skin [44]. These observations indicate that the decalcification process does not explain the absence of these markers of non-peptidergic fibers within the bone. Alternatively, as bone is a site of perfusion, it is possible that injection of the retrograde tracers may have leaked to other sites resulting in false positive findings.

Finally, it is possible that there are species differences in innervation that causes these discrepant findings. Indeed, differences between rats and mice related to expression‎ of these specific molecular markers of neuronal subtypes have been reported [50]. In the mouse these populations have been demonstrated to be mostly non-overlapping in the DRG [51, 52, 15], whereas in the rat these populations show a ~45% overlap in expression‎ in the DRG, and these expression‎ profiles vary between DRG and trigeminal ganglia [50]. In addition to these differences between rats and mice, distribution of these fiber populations have been reported to differ across different strains of mice [53]. Future studies examining potential differences in innervation of bone and joint across multiple species is warranted to better understand whether patterns of innervation of bone is conserved.

In addition to these populations of nociceptors, some recent studies have implicated low threshold mechanoreceptors (C-LTMRs) in mediating mechanical pain to normally non-noxious stimuli in conditions of injury and chronic pain [54–56]. The C-LTMRs have been most studied within the skin. Whether this population innervates bone or joint or mediates pain associated with trauma or pathology that generates chronic pain is unknown and difficult to assess due to the nature of joint and bone tissue accessibility. Improved understanding of subpopulations innervating the bone and surrounding tissues as well as how they may contribute to diverse aspects of bone and joint pain are needed to develop a more comprehensive understanding of mechanisms underlying the multiple components of bone and joint pain.

뼈와 관절에서 통증 신호가 시작됩니다:

고양이를 대상으로 한 초기 연구에서는

무릎 관절이 교감 섬유뿐만 아니라

감각 구심성 섬유,

주로 미세 수초화(A-δ) 섬유와 비수초화(느린 전도성 C- 섬유) 감각 구심성 뉴런에 의해

신경을 자극한다는 사실이 입증되었습니다[39].

A-델타 및 C-섬유 모두 피부와 같은 다른 조직에 비해

높은 역치에서 기계적 자극에 대한 반응을 보였으며,

일부 섬유는 유해한 범위의 자극에만 반응하는 것으로 나타났습니다 [9].

관절을 자극하는 감각 섬유의 움직임에 의한 활성화를 특성화하는

전기 생리학적 연구에서는

이러한 섬유를

non-noxius 운동에 의해 활성화된 섬유,

non-noxius  및 noxius 운동에 의해 모두 활성화된 섬유,

noxius 운동에만 활성화된 섬유,

움직임에 반응하지 않는 섬유의 4가지 하위 유형으로 분류했습니다[10].

fibers activated by non-noxious movement; fibers activated both by non-noxious and noxious movement; fibers activated only by noxious movement, and fibers that failed to respond to movement

이러한 데이터는

관절을 자극하는 감각 구심성 섬유가

깊은 압력 감각과 통각에 기여하고

관절이 정상 작동 범위를 벗어나려고한다는 신호를 보낼 가능성이 있다는 결론을 내 렸습니다 [10].

급성 염증 환경에서

무릎 관절을 자극하는 A-델타 및 C-섬유에 대한

후속 전기생리학적 특성 분석 결과,

부상의 맥락에서 변화된 발화 특성이 밝혀졌습니다.

염증이 있는 무릎 관절의 섬유 집단은

자극이나 관절 움직임(자발적 활동)이 없을 때

활동이 증가하는 것으로 나타났습니다.

또한 기계적 자극(과민성)에 대한 반응 역치가 낮았고,

보정된 폰 프레이 필라멘트로 관절을

프로빙한 기계적 자극과 관절 움직임에 대한 반응으로 활동이 증가했습니다[40-42].

또한, 일반적으로 관절의 비독성 운동 중에는 활동을 보이지 않는 침묵 감각 섬유는 고양이의 급성 실험 관절염 모델인 카올린/카라기난의 무릎 관절 주사에 노출된 후 활성화되었습니다 [43]. 이러한 연구 결과는 감각 신경세포가 자연적 자극과 인공적 자극에 대한 반응에서 부적응적인 변화를 겪을 수 있는 잠재력을 강조했습니다.

뼈의 신경 분포를 조사한 여러 연구에 따르면

뼈는

소구경 펩티드성 C 섬유,

Aδ 섬유 및

교감 섬유에 의해

잘 신경 분포되어 있는 것으로 나타났습니다 [44, 45].

여러 보고서에 따르면 뼈와 기타 심부 조직의 신경 분포 패턴이 피부와 비교하여 중요한 차이가 있다고 합니다. mas 관련 G-결합 단백질 서브 패밀리 D 발현(MrgD+) 비펩티드성 C 섬유 집단을 표적으로 하는 eGFP 단백질을 사용한 연구에 따르면 이 비펩티드성 섬유 집단은 선택적으로 피부에 신경을 공급하고 다른 조직에는 없는 것으로 나타났습니다 [14, 44]. 이 생쥐를 사용하여 피부와 뼈의 신경 분포를 직접 비교한 연구에 따르면 피부는 펩티더성 및 비펩티더성 C 섬유 집단 모두에 의해 신경이 분포하는 반면, 뼈는 펩티더성에 의한 신경 분포의 증거를 보이지만 비펩티더성 C 섬유에는 분포하지 않습니다 [46, 44]라고 설명했습니다. 이로 인해 생쥐에서 뼈와 관절은 비펩티더가 아닌 C 섬유 집단에 의해 신경 분포되지 않는다는 제안이 제기되었습니다 [47]. 그러나 뼈를 자극하는 비 펩티드성 C 섬유의 존재에 관한 증거는 뼈의 골수 내 공간에 주입 된 역행 추적자를 사용한 쥐 연구에서보고되었습니다 [6, 48, 49].

이러한 상반된 결과는 이전 연구에서 직접 평가되지 않은 뼈에 신경을 전달하는 비펩티드 섬유의 하위 집단이 존재할 가능성을 시사합니다. 다른 설명으로는 신경을 검사하는 데 사용되는 방법의 차이 가능성을 들 수 있습니다. 뼈의 석회화 과정에서 이소렉틴 B4(IB4) 또는 P2X3와 같은 비펩티드성 섬유의 마커에 대한 결합 부위가 변경되어 뼈에 신경을 보내는 섬유의 잠재적 시각화가 감소하고 위음성 결과가 나올 수 있습니다 [44]. 그러나 비펩티드 섬유의 이러한 마커를 나타내지 않는 뼈와 같은 방식으로 석회화된 근육에서 IB4 결합이 보고되었습니다 [44]. 또한, 석회화를 거치지 않은 골막 전체 조직에서는 MrgD+와 IB4 결합이 관찰되지 않은 반면, 피부에서는 둘 다 발현되었습니다 [44]. 이러한 관찰은 석회화 과정이 뼈 내에서 이러한 비펩티드 섬유 마커의 부재를 설명하지 못한다는 것을 나타냅니다. 또는 뼈는 관류 부위이므로 역행 추적자의 주사가 다른 부위로 누출되어 위양성 소견을 초래했을 가능성이 있습니다.

마지막으로, 이러한 불일치한 결과를 초래하는 신경 분포에 종의 차이가 있을 수 있습니다. 실제로 신경세포 아형의 이러한 특정 분자 마커의 발현과 관련된 쥐와 생쥐의 차이가 보고되었습니다 [50]. 마우스에서 이러한 집단은 DRG에서 대부분 겹치지 않는 것으로 입증된 반면[51, 52, 15], 쥐에서는 이러한 집단이 DRG에서 최대 45%까지 발현이 겹치며 이러한 발현 프로파일은 DRG와 삼차신경절 사이에서 다양합니다[50]. 이러한 쥐와 생쥐 간의 차이 외에도 이러한 섬유 집단의 분포는 생쥐의 여러 균주에 따라 다른 것으로 보고되었습니다 [53]. 뼈와 관절의 신경 분포 패턴이 보존되는지 여부를 더 잘 이해하기 위해서는 여러 종에 걸쳐 뼈와 관절의 신경 분포의 잠재적 차이를 조사하는 향후 연구가 필요합니다.

이러한 통각 수용체 집단 외에도 최근 일부 연구에서는 부상 및 만성 통증 상태에서 일반적으로 독성이 없는 자극에 대한 기계적 통증을 중재하는 데 저역치 기계 수용체(C-LTMR)가 관여한다는 사실이 밝혀졌습니다 [54-56]. C-LTMR은 피부 내에서 가장 많이 연구되었습니다. 이 집단이 뼈나 관절에 신경을 전달하는지 또는 만성 통증을 유발하는 외상이나 병리와 관련된 통증을 매개하는지는 관절 및 뼈 조직 접근성의 특성으로 인해 알려지지 않았고 평가하기 어렵습니다. 뼈와 주변 조직에 신경을 전달하는 하위 집단에 대한 이해와 이들이 뼈와 관절 통증의 다양한 측면에 어떻게 기여할 수 있는지에 대한 이해가 향상되어야 뼈와 관절 통증의 여러 구성 요소의 기저에 있는 메커니즘에 대한 보다 포괄적인 이해를 발전시킬 수 있습니다.

Site of injury or pathology:

Inflammation.

Tissue damage leads to an innate immune response that results in release of molecules including chemokines, cytokines, and growth factors from local tissue (e.g. fibroblasts, chondrocytes), blood, and local and migrating inflammatory cells [57, 47, 58, 59]. These factors may promote disease progression and pathology in disease states such as arthritis or cancer-induced bone pain. Pro-inflammatory cytokines such as TNFα, IL-6 and IL1β have been implicated in bone resorption by increasing osteoclast activity [60]. In addition, these cytokines produce peripheral sensitization of nociceptive fibers, resulting in decreased thresholds for activation and amplified signaling [61]. Growth factors such as nerve growth factor (NGF), vascular endothelial growth factor (VEGF) and insulin-like growth factor (IGF) are also implicated in development of bone or joint pathology in disease states such as arthritis and cancer-induced bone pain. VEGF has been implicated in angiogenesis associated with arthritis and skeletal metastases [62, 47]. NGF has been implicated in peripheral sensitization through mechanisms such as upregulation of key channels such as sodium channels and transducers that regulate neural activity and by phosphorylation of transducers such as TRPV1 within neurons leading to enhanced activity and increased neuronal excitability [63]. In addition, NGF has been shown to mediate pathological sprouting of nociceptive and sympathetic fibers within the bone and joint across various rodent models of bone and joint pain including cancer-induced bone pain [7], arthritis [64] and fracture [65, 66]. Building upon these preclinical studies, therapies such as anti-TNF α, anti-IL6 and anti-NGF antibody are in clinical use or in clinical trials for pain associated with bone or joint pathology.

염증.

조직 손상은

선천적인 면역 반응을 일으켜

국소 조직(예: 섬유아세포, 연골세포), 혈액, 국소 및 이동하는 염증 세포에서

케모카인, 사이토카인, 성장 인자를 포함한 분자를 방출합니다[57, 47, 58, 59].

이러한 요인은 관

절염이나 암으로 인한 뼈 통증과 같은 질병 상태에서

질병 진행과 병리를 촉진할 수 있습니다.

TNFα, IL-6 및 IL1β와 같은

전 염증성 사이토카인은

파골 세포 활동을 증가시켜 골 흡수에 관여합니다 [60].

또한

이러한 사이토카인은

통각 섬유의 말초 감작을 일으켜

활성화 역치를 낮추고 신호를 증폭시킵니다 [61].

신경 성장 인자(NGF),

혈관 내피 성장 인자(VEGF),

인슐린 유사 성장 인자(IGF)와 같은 성장 인자도

관절염 및 암으로 인한 뼈 통증과 같은 질병 상태에서

뼈 또는 관절 병리의 발달에 관여합니다.

VEGF는

관절염 및 골격 전이와 관련된 혈관 신생에 관여합니다 [62, 47].

NGF는

신경 활동을 조절하는 나트륨 채널 및 트랜스듀서와 같은 주요 채널의 상향 조절과

뉴런 내 TRPV1과 같은 트랜스듀서의 인산화와 같은 메커니즘을 통해

말초 감작에 관여하여 활동을 강화하고

뉴런 흥분성을 증가시킵니다 [63].

또한

NGF는

암으로 인한 뼈 통증 [7], 관절염 [64] 및 골절 [65, 66] 등

다양한 설치류 모델에서 뼈와 관절 내 통각 및 교감 섬유의 병리적 발아를 매개하는 것으로 나타났습니다.

이러한 전임상 연구를 바탕으로

항-TNF α, 항IL6 및 항-NGF 항체와 같은 치료법이

뼈 또는 관절 병리와 관련된 통증에 임상적으로 사용되거나 임상 시험 중에 있습니다.

Neuropathic Pain.

In addition to the development of inflammation, neuropathic changes have also been reported in animal models of bone and joint pain [67, 68, 47, 69, 70]. Studies in rat and mouse models of cancer-induced bone pain and chemical-induced osteoarthritis joint pain have demonstrated expression‎ of ATF3, a neural marker of nerve damage, in cell bodies within the dorsal root ganglion innervating the bone or joint [71–73, 69]. Pathological changes to sensory and sympathetic nerve fibers within the bone and joint have been demonstrated across models of cancer bone pain, arthritis pain, and fracture pain [74, 64–66]. These studies describe development of neuromas and disorganized structures of fibers similar to those reported following traumatic nerve injury in patients and animal models of nerve-injury induced neuropathic pain. Finally, pharmacological studies in animal models of bone and joint pain have demonstrated that knee joint arthritis pain and cancer bone pain associated with markers of nerve damage are resistant to pain alleviating effects of anti-inflammatory drugs such as NSAIDs (e.g. ketorolac, diclofenac) [75, 76, 70]. In contrast, these pain states were found to be responsive to drugs typically used to treat neuropathic pain within the clinical setting, duloxetine, pregabalin and gabapentin [77, 70]. Importantly, these studies demonstrate that anti-inflammatory drugs may be effective in some aspects of pain whereas they are ineffective on others. In a rat model of advanced osteoarthritis in which both evoked measures of joint pain and non-evoked ongoing pain are observed, the NSAID diclofenac effectively blocked weight asymmetry whereas it failed to block persistent ongoing joint pain [75] whereas duloxetine blocks both evoked and ongoing joint pain [77]. Similarly, in a rat model of cancer-induced bone pain, diclofenac was demonstrated to effectively block tactile hypersensitivity, a measure of referred evoked pain, but not ongoing pain [76]. Such observations indicate that there are mechanistic differences between different clinically important aspects of bone and joint pain. Such complexity highlights the need for more comprehensive analysis of the multiple aspects of bone or joint pain when examining potential molecular mechanisms of pathological chronic pain and for effectiveness of potential therapeutic targets.

신경병증성 통증.

염증의 발생 외에도

뼈와 관절 통증의 동물 모델에서도 신경 병증성 변화가 보고되었습니다 [67, 68, 47, 69, 70].

암으로 인한 뼈 통증과

화학 물질로 인한 골관절염 관절 통증의

쥐 및 마우스 모델 연구에서 뼈 또는 관절을 자극하는

등근 신경절 내의 세포체에서 신경 손상의 신경 마커 인 ATF3의 발현이 입증되었습니다 [71-73, 69].

뼈와 관절 내 감각 및 교감 신경 섬유의 병리학적인 변화는

암성 뼈 통증, 관절염 통증 및 골절 통증의 모델에서 입증되었습니다 [74, 64-66].

이러한 연구는 환자 및 신경 손상 유발 신경병증성 통증의 동물 모델에서 외상성 신경 손상 후 보고된 것과 유사한 신경종 및 섬유의 무질서한 구조의 발달을 설명합니다.

마지막으로,

뼈 및 관절 통증의 동물 모델에 대한 약리학 연구에 따르면

신경 손상 마커와 관련된 무릎 관절염 통증 및 암 뼈 통증은

NSAID(예: 케토롤락, 디클로페낙)와 같은

항염증제의 통증 완화 효과에 내성이 있음이 입증되었습니다[75, 76, 70].

대조적으로,

이러한 통증 상태는 임상 환경에서

신경병증성 통증 치료에 일반적으로 사용되는 약물인

둘록세틴, 프레가발린 및 가바펜틴에 반응하는 것으로 밝혀졌습니다 [77, 70].

중요한 것은 이러한 연구를 통해 항염증제가 통증의 일부 측면에서는 효과적일 수 있지만 다른 측면에서는 효과가 없을 수 있음을 보여줍니다. 관절 통증의 유발 측정과 유발되지 않은 지속적인 통증이 모두 관찰되는 진행성 골관절염의 쥐 모델에서 NSAID 디클로페낙은 체중 비대칭을 효과적으로 차단한 반면 지속적인 지속적인 관절 통증은 차단하지 못한 반면 [75] 둘록세틴은 유발 및 지속적인 관절 통증을 모두 차단합니다 [77].

마찬가지로

암 유발 뼈 통증의 쥐 모델에서

디클로페낙은 유발된 통증의 척도인 촉각 과민증을 효과적으로 차단하는 것으로 입증되었지만

지속적인 통증은 차단하지 못했습니다 [76].

이러한 관찰은 뼈와 관절 통증의 임상적으로 중요한 여러 측면 사이에 기계적인 차이가 있음을 나타냅니다. 이러한 복잡성은 병적 만성 통증의 잠재적 분자 메커니즘과 잠재적 치료 표적의 효과를 조사할 때 뼈 또는 관절 통증의 여러 측면에 대한 보다 포괄적인 분석의 필요성을 강조합니다.

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Sensitization

Many animal and clinical studies have demonstrated that sensitization of peripheral and central neurons develops in the context of chronic bone or joint pain [5, 67, 78]. The international association for the study of pain (IASP) defines sensitization as “Increased responsiveness of nociceptive neurons to their normal input, and/or recruitment of a response to normally subthreshold inputs”. They note that sensitization may include a decrease in activation threshold, increase in suprathreshold responses, spontaneous discharges of neurons, and increases in receptive field of neurons. They further clarify that sensitization is a neurophysiological term and can only be applied when both input and output of the neural system being studied (e.g. peripheral input, spinal signaling) are known. It is emphasized that clinically, sensitization may only be inferred indirectly from observations such as hyperalgesia or allodynia. Temporal summation is also used within the clinical literature as a sign of sensitization [78]. Sensitization can be measured in the periphery, termed peripheral sensitization defined by IASP as “Increased responsiveness and reduced threshold of nociceptive neurons in the periphery to the stimulation of their receptive fields”. Sensitization can also be measured at sites within the central nervous system such as the spinal cord, termed central sensitization defined by IASP as “Increased responsiveness of nociceptive neurons in the central nervous system to their normal or subthreshold afferent input.” This has been described in patients with moderate to severe knee osteoarthritis [78]. Further, in patients with knee osteoarthritis associated with spread of allodynia and temporal summation, functional magnetic resonance imaging demonstrated that whereas direct painful stimulation at the osteoarthritic site did not distinguish between sensitized and non-sensitized patients, stimulation at an area of spreading sensitization resulted in increased signals within brain regions associated with pain processing [79]. Stimulation of an area associated with spreading sensitization also produced activation of brain regions not associated with pain processing, extending to the auditory, visual, and ventral sensorimotor cortices [79]. Such studies will be critical in gaining a better understanding of changes associated with development of central sensitization that contribute to worsening of pain and to medication resistant pain states associated with bone and joint pain.

There are many well written overviews of mechanisms contributing to development of peripheral sensitization [80, 58] and central sensitization [67, 68, 80, 81]. Much has been learned about the impact of many of the factors that are released by local tissues, such as ATP, ADP, endothelins, bradykinin, and growth factors [7, 12, 47, 58, 80]. These factors have been shown to act both directly on neurons to activate them and to alter the properties of the neurons. These actions including lowering of activation thresholds and increased in responses are key characteristics of peripheral sensitization [7, 12, 58]. Several factors including proinflammatory cytokines (e.g. IL-1β, TNFα, IL-6) have been shown to be catabolic and may enhance bone resorption promoting underlying pathology [82]. Mechanisms underlying peripheral sensitization include translation and trafficking of transducer channels as well as phosphorylation of transducer channels such as TRPV1 resulting in altered activation thresholds and increased transfer of cations allowing for enhanced depolarization of the neurons and amplified signaling [12, 7, 58]. Similarly, increased translation and trafficking of sodium channels resulting in amplified action potentials and increased numbers and phosphorylation of calcium channels result in enhanced neurotransmitter release from afferent terminals within the spinal cord [83, 84]. In addition, pathophysiological changes in neurons such as pathological sprouting and formation of neuromas may contribute to ectopic discharge and amplified signaling from the bone or joint [7].

Ongoing afferent input has been suggested to result in spinal sensitization [81, 85, 86]. Various studies in animal models of cancer-induced bone pain and osteoarthritis have demonstrated development of central sensitization including lowered thresholds for activation, amplification of signal, and widening of the receptor field [69, 70], as well as activation of spinal neurons in response to normally non-noxious stimuli such as movement of the tumor bearing hindlimb [87] or arthritic joint [77]. Various mechanisms have been implicated in mediating spinal sensitization, including activation of glia, upregulation and excitatory signaling by dynorphin, and diminished tonic inhibition by GABAergic interneurons [88–96]. Several studies have demonstrated a role for spinal microglia and elevated pro-inflammatory cytokines in mediating cancer-induced bone pain [97] and in animal models of osteoarthritis [98]. In addition to release of pro-inflammatory cytokines, spinal microglia mediated release of the brain derived growth factor (BDNF) has been implicated in mediating spinal changes resulting in disinhibition and spinal sensitization [91, 95, 96]. These changes have been described in animal models of nerve injury as well as opioid-induced hypersensitivity. Release of BDNF is proposed to increase chloride channels (KCCL) leading to disruption of the gradient balance of chloride ions [95, 96]. This is proposed to result in GABA activation of normally inhibitory channels become excitatory, thereby facilitating sensitization and hyperexcitability [26, 91, 90, 99]. Whether such changes are implicated in chronic bone and joint pain has not been well studied. The role of these changes in mediating evoked hypersensitivities compared to persistent ongoing pain has not been systematically studied. Upregulation of dynorphin has also been implicated in spinal sensitization in preclinical models of nerve injury-induced pain through activation of non-opioid receptors such as the bradykinin receptor [93]. Upregulation of dynorphin has been reported in a mouse model of cancer-induced bone pain [87]. However, further investigation regarding the role of spinal dynorphin in mediating chronic bone or joint pain has not been further investigated.

감작

많은 동물 및 임상 연구에서

만성 뼈 또는 관절 통증의 맥락에서

말초 및 중추 신경세포의 감작이 발생한다는 사실이 입증되었습니다 [5, 67, 78].

국제 통증 연구 협회(IASP)에서는

민감화를 “정상적인 입력에 대한 통각 뉴런의 반응성 증가 및/또는

정상적으로 역치 이하의 입력에 대한 반응의 모집”으로 정의합니다.

민감화에는

활성화 역치의 감소,

역치 초과 반응의 증가,

뉴런의 자발적 방전,

뉴런의 수용 영역 증가 등이

포함될 수 있다고 설명합니다.

또한 민감화는 신경생리학 용어이며 연구 중인 신경계의 입력과 출력(예: 말초 입력, 척수 신호)이 모두 알려진 경우에만 적용될 수 있음을 명확히 합니다.

임상적으로

민감화는

통각 과민이나 이질통과 같은 관찰을 통해 간접적으로만 추론할 수 있다는 점이 강조됩니다.

임상 문헌에서도 시간적 합산은 감작의 징후로 사용됩니다 [78]. 민감화는 말초에서 측정할 수 있는데, 말초 민감화는 IASP에서 “수용 영역의 자극에 대한 말초의 통각 뉴런의 반응성 증가 및 역치 감소”로 정의합니다. 민감화는 척수와 같은 중추 신경계 내 부위에서도 측정할 수 있으며, IASP에서는 중추 민감화를 “정상 또는 역치 이하의 구심성 입력에 대한 중추 신경계의 통각 뉴런의 반응성 증가”로 정의합니다. 이는 중등도에서 중증의 무릎 골관절염 환자에서 설명되었습니다 [78]. 또한 이질통의 확산 및 시간적 합산과 관련된 무릎 골관절염 환자에서 기능적 자기공명영상은 골관절염 부위에 직접 통증을 자극해도 감작된 환자와 감작되지 않은 환자를 구별하지 못하는 반면, 감작이 확산되는 부위에 자극하면 통증 처리와 관련된 뇌 영역 내에서 신호가 증가하는 것으로 나타났습니다 [79]. 또한 민감성 확산과 관련된 영역을 자극하면 통증 처리와 관련이 없는 뇌 영역이 활성화되어 청각, 시각 및 복측 감각 운동 피질까지 확장되었습니다 [79]. 이러한 연구는 통증의 악화와 뼈 및 관절 통증과 관련된 약물 내성 통증 상태에 기여하는 중추 감작의 발달과 관련된 변화를 더 잘 이해하는 데 중요할 것입니다.

말초 감작 [80, 58] 및 중추 감작 [67, 68, 80, 81]의 발달에 기여하는 메커니즘에 대한 잘 정리된 개요가 많이 있습니다.

ATP, ADP, 엔도텔린, 브라디키닌, 성장 인자 등

국소 조직에서 방출되는 많은 인자들의 영향에 대해 많은 것이 밝혀졌습니다 [7, 12, 47, 58, 80].

이러한 인자들은 뉴런에 직접 작용하여 뉴런을 활성화하고 뉴런의 특성을 변화시키는 것으로 나타났습니다. 활성화 역치 감소 및 반응 증가를 포함한 이러한 작용은 말초 감작의 주요 특징입니다 [7, 12, 58]. 염증성 사이토카인(예: IL-1β, TNFα, IL-6)을 포함한 여러 인자는 이화 작용을 하며 골 재흡수를 촉진하는 기저 병리를 강화할 수 있는 것으로 나타났습니다 [82]. 말초 감작의 기저 메커니즘에는 트랜스듀서 채널의 번역 및 이동뿐만 아니라 TRPV1과 같은 트랜스듀서 채널의 인산화로 인해 활성화 역치가 변경되고 양이온의 이동이 증가하여 뉴런의 탈분극이 강화되고 신호가 증폭됩니다 [12, 7, 58]. 마찬가지로 나트륨 채널의 번역과 이동이 증가하여 활동 전위가 증폭되고 칼슘 채널의 수와 인산화가 증가하면 척수 내 구심성 단자에서 신경전달물질 방출이 강화됩니다 [83, 84]. 또한 병적 발아 및 신경종 형성과 같은 뉴런의 병리 생리학적 변화는 뼈나 관절에서 이소성 방전 및 증폭된 신호에 기여할 수 있습니다 [7].

지속적인 구 심성 입력은

척추 감작을 초래하는 것으로 제안되었습니다 [81, 85, 86].

암 유발 골 통증 및 골관절염의 동물 모델에 대한 다양한 연구에서 활성화 역치 감소, 신호 증폭 및 수용체 장의 확대 [69, 70], 종양지지 뒷다리의 움직임 [87] 또는 관절염 관절 [77]과 같은 일반적으로 독성이 아닌 자극에 대한 척추 신경세포의 활성화를 포함한 중추 감작의 발달이 입증되었습니다. 신경교세포의 활성화, 다이노르핀에 의한 상향 조절 및 흥분성 신호, GABA성 신경세포에 의한 강장 억제 감소 등 다양한 메커니즘이 척추 감작을 매개하는 데 관여합니다 [88-96]. 여러 연구에서 암으로 인한 뼈 통증 [97] 및 골관절염 동물 모델 [98]을 매개하는 척추 미세아교세포와 염증성 사이토카인 증가의 역할이 입증되었습니다. 전 염증성 사이토카인의 방출 외에도 척추 미세아교세포는 뇌유래 성장인자(BDNF)의 방출을 매개하여 척추 변화를 매개하여 억제 및 척추 감작을 초래하는 것으로 알려져 있습니다 [91, 95, 96]. 이러한 변화는 신경 손상 동물 모델과 오피오이드에 의한 과민증 모델에서 설명되었습니다. BDNF의 방출은 염화물 채널 (KCCL)을 증가시켜 염화물 이온의 구배 균형을 방해하는 것으로 제안됩니다 [95, 96]. 이것은 정상적으로 억제 채널의 GABA 활성화가 흥분성을 유발하여 감작 및 과흥분성을 촉진하는 것으로 제안됩니다 [26, 91, 90, 99]. 이러한 변화가 만성 뼈 및 관절 통증과 관련이 있는지는 잘 연구되지 않았습니다. 지속적인 지속적인 통증과 비교하여 유발된 과민성을 매개하는 이러한 변화의 역할은 체계적으로 연구되지 않았습니다. 다이노르핀의 상향 조절은 또한 브라디키닌 수용체와 같은 비오피오이드 수용체의 활성화를 통한 신경 손상 유발 통증의 전임상 모델에서 척추 감작과 관련이 있습니다 [93]. 암으로 인한 뼈 통증의 마우스 모델에서 다이노르핀의 상향 조절이 보고되었습니다 [87]. 그러나 만성 뼈 또는 관절 통증을 매개하는 척추 다이노르핀의 역할에 대한 추가 조사는 더 이상 이루어지지 않았습니다.

Descending Pain Modulation

Another important aspect of pain processing is the ability for the brain to modulate the pain signal through descending pain pathways that can amplify (descending pain facilitatory pathways) or diminish (descending pain inhibitory pathways) the pain signal (reviewed by [100, 101]). Key sites implicated in descending pain modulation including the anterior cingulate cortex, the periaqueductal grey, and the rostroventromedial medulla (RVM) [101, 100]. In the uninjured/non-pain state, pain can be modulated in response to physical or psychological stress. Much has been learned about how stress can activate these descending pain modulatory pathways to dampen pain or induce analgesia through endogenous opioid and cannabinoid signaling within the brain [101]. Following injury, a time-dependent increase in net descending pain facilitation occurs, wherein descending facilitatory pathways promote enhanced spinal cord activity to noxious and non-noxious stimuli [67, 101] as well as behavioral responses showing enhanced responsiveness to noxious and non-noxious stimuli modeling hyperalgesia and allodynia, respectively [102, 103, 77, 104, 105].

하행성 통증 조절

통증 처리의 또 다른 중요한 측면은

통증 신호를 증폭(하행 통증 촉진 경로)하거나

감소(하행 통증 억제 경로)시킬 수 있는

하행 통증 경로를 통해 뇌가 통증 신호를 조절하는 능력입니다([100, 101]에서 검토).

하행성 통증 조절에 관여하는 주요 부위로는

전대상피질, 뇌실주위회, 복측내측수질(RVM) 등이 있습니다[101, 100].

부상을 입지 않았거나 통증이 없는 상태에서는

신체적 또는 심리적 스트레스에 반응하여 통증이 조절될 수 있습니다.

스트레스가

어떻게 이러한 하강 통증 조절 경로를 활성화하여

뇌 내 내인성 오피오이드 및 카나비노이드 신호를 통해

통증을 완화하거나 진통을 유도하는지에 대해 많은 것이 밝혀졌습니다 [101].

부상 후, 순 하강성 통증 촉진의 시간 의존적 증가가 발생하며,

하강 촉진 경로는 독성 및 비독성 자극에 대한 척수 활동을 촉진합니다 [67, 101]

뿐만 아니라 각각 통각 과민 및 이질통을 모델링하는 독

성 및 비독성 자극에 대한 향상된 반응성을 보여주는 행동 반응 [102, 103, 77, 104, 105]도 있습니다.

Conclusion

Much has been learned regarding biological mechanisms contributing to bone and joint pain. The continued improvement and development of animal models that more accurately represent the human condition will continue to advance the field and allow basic researchers to identify translational proteomic, cellular and systems to better treat pain. In addition, the relatively recent advent of specific genetic tools including transgenic animals with alterations to “pain-specific” genes (i.e. knock-ins and knock-outs), reporter genes, and development of virally deliverable tools to induce genetic alterations allow dissection and analysis of molecular targets and microcircuitry underlying specific and distinct aspects of chronic pain. Optogenetic and chemogenetic tools offer increased ability for spatial and temporal precision of the investigation of key cell subtypes and circuits within the CNS. Fluorescent proteins that serve as a surrogate for neuronal firing/activity such as GCaMP6 and the continued incorporation of light sensitive ion channels and pumps that allow for selective activation or inhibition of cells are immensely powerful tools working their way to the forefront of the pain field. In addition, improvements in imaging techniques both at the site of pathology [62] and brain imaging assessing brain activity and changes in processing in chronic pain patients will guide future studies on molecular and circuit changes that are associated with chronic pain. Such analyses will open new potential targets as genomic and proteomic analyses reveal novel targets at the site of pathology or the neural circuitry driving chronic pain. In addition, brain imaging will allow for potential insights into development of comorbidities associated with chronic pain such as development of depression, anxiety and altered cognitive processing [106–111]. Beyond the development of exciting new tools there remain complexities that go beyond the scope of this review such as integral contributions by the immune system and the endocrine system. Continued and growing analysis of genetic susceptibility to increased or decreased pain sensitivity, and epigenetic modifications that result from chronic pain will guide our understanding of the predisposition of different races/ethnicities/sexes to chronic pain and the potential effectiveness or insensitivity to specific pain treatments.

결론

뼈와 관절 통증의 원인이 되는 생물학적 메커니즘에 관해 많은 것이 밝혀졌습니다.

인간의 상태를 더 정확하게 나타내는 동물 모델의 지속적인 개선과 개발은 이 분야를 계속 발전시키고 기초 연구자들이 통증을 더 잘 치료할 수 있는 중개 단백질체, 세포 및 시스템을 식별할 수 있게 해줄 것입니다.

또한, 비교적 최근에 “통증 특이적” 유전자(예: 녹인 및 녹아웃)를 변형한 형질전환 동물, 리포터 유전자, 유전자 변형을 유도하는 바이러스 전달 도구의 개발 등 특정 유전자 도구의 출현으로 만성 통증의 구체적이고 뚜렷한 측면의 기저에 있는 분자 표적과 미세 회로의 해부 및 분석이 가능해졌습니다. 광유전학 및 화학유전학 도구는 중추신경계 내 주요 세포 아형과 회로를 공간적, 시간적으로 정밀하게 조사할 수 있는 능력을 향상시킵니다. GCaMP6와 같이 신경세포의 발화/활동을 대리하는 형광 단백질과 세포의 선택적 활성화 또는 억제를 가능하게 하는 빛에 민감한 이온 채널 및 펌프의 지속적인 통합은 통증 분야의 최전선에서 작동하는 매우 강력한 도구입니다. 또한 병리 부위에서의 이미징 기술[62] 및 만성 통증 환자의 뇌 활동과 처리 변화를 평가하는 뇌 이미징의 개선은 만성 통증과 관련된 분자 및 회로 변화에 대한 향후 연구를 안내 할 것입니다. 이러한 분석은 게놈 및 단백질체 분석을 통해 병리 부위 또는 만성 통증을 유발하는 신경 회로의 새로운 표적이 밝혀짐에 따라 새로운 잠재적 표적을 열어줄 것입니다. 또한 뇌 영상은 우울증, 불안, 인지 처리 변화와 같은 만성 통증과 관련된 동반 질환의 발병에 대한 잠재적 통찰력을 제공할 것입니다[106-111]. 흥미로운 새로운 도구의 개발 외에도 면역계와 내분비계의 통합적인 기여와 같이 이 리뷰의 범위를 넘어서는 복잡성이 남아 있습니다. 통증 민감도 증가 또는 감소에 대한 유전적 감수성 및 만성 통증으로 인한 후성유전학적 변형에 대한 분석이 지속적이고 확대되면 다양한 인종/민족/성별 만성 통증의 성향과 특정 통증 치료에 대한 잠재적 효과 또는 무감각성에 대한 이해에 도움이 될 것입니다.

References: