Re: NO(nitric oxide) 운동 모방제 효과, 식이성 질산염(비트) NO생체 이용율 증가

[문형철]

Nitric Oxide

Volumes 125–126, 1 August 2022, Pages 31-39

Nitric oxide, aging and aerobic exercise: Sedentary individuals to Master's athletes

Author links open overlay panelOliver M. Shannon a, Tom Clifford b, Douglas R. Seals c, Daniel H. Craighead c, Matthew J. Rossman c

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https://doi.org/10.1016/j.niox.2022.06.002Get rights and content

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Highlights

• •Nitric oxide (NO) is an important physiological signalling molecule.

• •NO bioavailability decreases with aging, especially in sedentary individuals.

• •Boosting NO bioavailability could offset age-related changes in exercise capacity.

• •Consuming dietary nitrate and other compounds could help boost NO bioavailability.

Abstract

Aging is associated with a decline in physiological function and exercise performance. These effects are mediated, at least in part, by an age-related decrease in the bioavailability of nitric oxide (NO), a ubiquitous gasotransmitter and regulator of myriad physiological processes. The decrease in NO bioavailability with aging is especially apparent in sedentary individuals, whereas older, physically active individuals maintain higher levels of NO with advancing age. Strategies which enhance NO bioavailability (including nutritional supplementation) have been proposed as a potential means of reducing the age-related decrease in physiological function and enhancing exercise performance and may be of interest to a range of older individuals including those taking part in competitive sport. In this brief review we discuss the effects of aging on physiological function and endurance exercise performance, and the potential role of changes in NO bioavailability in these processes. We also provide a summary of current evidence for dietary supplementation with substrates for NO production — including inorganic nitrate and nitrite, l-arginine and l-citrulline — for improving exercise capacity/performance in older adults. Additionally, we discuss the (limited) evidence on the effects of (poly)phenols and other dietary antioxidants on NO bioavailability in older individuals. Finally, we provide suggestions for future research.

주요 내용

• •산화질소(NO)는 중요한 생리적 신호 전달 분자입니다.
• •노화가 진행될수록, 특히 앉아 있는 생활 습관을 가진 사람들의 경우, NO의 생체 이용률이 감소합니다.
• •NO의 생체 이용률을 높이면, 노화와 관련된 운동 능력 저하를 상쇄할 수 있습니다.
• •식이성 질산염과 기타 화합물을 섭취하면 NO의 생체 이용률을 높이는 데 도움이 될 수 있습니다.

요약

노화는

생리적 기능과 운동 수행 능력의 저하와 관련이 있습니다.

이러한 영향은 적어도 부분적으로는

질소산화물(NO)의 생체 이용률 감소로 인해 발생합니다.

질소산화물은

어디에나 존재하는 가스 전달 물질이자

무수한 생리적 과정을 조절하는 물질입니다.

노화에 따른 NO 생체 이용률의 감소는

특히 앉아 있는 사람에게서 두드러지는 반면, 나

이가 들면서 신체적으로 활동적인 사람은 NO 수치가 더 높게 유지됩니다.

노화 관련 생리 기능 저하를 줄이고

운동 능력을 향상시키는 잠재적 수단으로

NO 생체 이용률을 높이는 전략(영양 보충제 포함)이 제안되었으며,

이는 경쟁 스포츠에 참여하는 노인을 포함한 다양한 연령대의 노인에게 관심이 있을 수 있습니다.

이 짧은 리뷰에서는

노화가 생리 기능과 지구력 운동 수행 능력에 미치는 영향과

이러한 과정에서 NO 생체 이용률 변화의 잠재적 역할에 대해 논의합니다.

또한

노인의 운동 능력/성능 향상을 위해

무기질 질산염과 아질산염, l-아르기닌, l-시트룰린을 포함한

NO 생성을 위한 기질 보충제의 현재 증거에 대한 요약도 제공합니다.

또한

(폴리)페놀과 기타 식이 항산화제가

노인의 NO 생체 이용률에 미치는 영향에 대한 (제한적인) 증거에 대해서도 논의합니다.

마지막으로, 향후 연구에 대한 제안을 제공합니다.

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Keywords

Aging

Healthspan

Nitrate

Exercise performance

Dietary supplements

1. Introduction

Worldwide, individuals are living longer. As such, the number of older adults in society is increasing [1] and, by 2050, it is estimated that there will be more than two billion individuals over 60 years of age [2]. This population aging is associated with an anticipated increase in the burden of the leading causes of death in modern societies — chronic, degenerative diseases such as cardiovascular, kidney and Alzheimer's disease — which is largely driven by age-related declines in physiological function [3]. Engaging in healthy lifestyle practices that preserve physiological function with age has important implications for reducing the risk of morbidity and mortality and preserving healthspan — the period of an individual's life when one is generally healthy and devoid of serious chronic disorders [3]. In this regard, regular exercise and physical activity are considered key “first line” strategies for healthy aging.

One outcome of the growing awareness of the benefits of physical activity with aging is an increase in participation in competitive athletic events by older adults (often termed “weekend warriors”). Indeed, growth in participation in many competitive events is greater in older vs. younger adults [4,5]. Moreover, the number of “Masters” athletes — midlife and older individuals who train and compete in a variety of sport competitions and try to maintain or improve upon performances achieved at younger ages — is also increasing [4,5]. Masters athletes often exhibit a unique phenotype characterized by well-preserved physiological function with aging and, therefore, may be considered examples of “successful physiological aging.” [5] Nevertheless, even in this cohort who maintain high levels of physical activity or a high training volume, performance decreases with advancing age [4,5]. Because the decline in performance with aging in Masters athletes can be largely separated from changes in training habits (e.g., lower activity levels), examination of changes in physiological function in these individuals provides valuable insight into the effects of ‘primary aging’ on physical performance [5]. Understanding the mechanisms underlying this decline in physical performance is important for understanding the fundamental aging mechanisms responsible for age-associated declines in physiological function and identifying strategies to enhance function and athletic performance in older adults.

Nitric oxide (NO) is a gaseous signalling molecule that plays an essential role in regulating systemic physiological function. As such, maintaining NO homeostasis is essential for optimal function and health [[6], [7], [8]]. Aging, particularly sedentary aging, is associated with reduced NO production, bioavailability, and signalling [9,10], which underlies age-associated declines in numerous physiological functions. Importantly, regular aerobic exercise is a key countermeasure for offsetting age-related reductions in NO bioavailability, and ergogenic interventions that enhance NO bioavailability and signalling may augment physiological function in sedentary and active adults. Thus, understanding the role of NO in the primary physiological functions responsible for age-associated declines in physical performance and establishing the efficacy of interventions that increase NO bioavailability represents an important approach for enhancing physiological function and healthspan in aging.

Accordingly, (the purpose of this review is to 1) summarize the changes in endurance exercise capacity/performance that occur with aging and the key physiological functions that contribute to this age-related decline; 2) discuss the primary pathways of endogenous NO generation, how these pathways are modified with aging and physical activity, and how decreases in NO may contribute to declines in exercise capacity/performance; and 3) review the potential for therapeutic interventions to enhance physiological function in sedentary and active older adults by increasing NO bioavailability and signalling.

1. 서론

전 세계적으로 개인의 평균 수명이 길어지고 있습니다. 따라서 사회에서 노인의 수가 증가하고 있으며[1], 2050년에는 60세 이상의 인구가 20억 명을 넘을 것으로 추정됩니다[2]. 인구 고령화는 현대 사회에서 사망의 주요 원인이 되는 만성, 퇴행성 질환(심혈관, 신장, 알츠하이머병 등)의 부담 증가와 관련이 있으며, 이는 주로 연령과 관련된 생리적 기능 저하로 인해 발생합니다[3]. 나이가 들어감에 따라 생리 기능을 유지하는 건강한 생활 습관 실천은 질병과 사망의 위험을 줄이고 건강 수명(일반적으로 건강하고 심각한 만성 질환이 없는 개인의 수명)을 보존하는 데 중요한 영향을 미칩니다 [3]. 이와 관련하여 규칙적인 운동과 신체 활동은 건강한 노화를 위한 핵심적인 “최우선” 전략으로 간주됩니다.

노화에 따른 신체 활동의 이점에 대한 인식이 높아짐에 따라,

고령자(주로 “주말 전사”라고 불림)의 경쟁적인 운동 경기 참여가 증가하고 있습니다.

실제로, 많은 경쟁 행사에 참여하는 비율이

젊은 성인보다 나이 든 성인에서 더 큽니다 [4,5].

또한,

다양한 스포츠 대회에서 훈련하고 경쟁하며

젊은 시절에 달성한 성적을 유지하거나 향상시키려고 노력하는

중년 및 고령의 “마스터스” 선수들의 수도 증가하고 있습니다 [4,5].

마스터스 선수들은 노화에도 불구하고 잘 보존된 생리 기능을 특징으로 하는 독특한 표현형을 보이기 때문에 “성공적인 생리적 노화”의 예라고 할 수 있습니다. [5] 그럼에도 불구하고, 높은 수준의 신체 활동이나 높은 훈련량을 유지하는 이 집단에서도 나이가 들면서 성과가 감소합니다. [4,5]. 마스터스 선수들의 노화에 따른 성과 저하는 훈련 습관의 변화(예: 낮은 활동 수준)와 크게 분리될 수 있기 때문에, 이러한 개인의 생리적 기능 변화를 조사하면 '1차 노화'가 신체적 성과에 미치는 영향에 대한 귀중한 통찰력을 얻을 수 있습니다 [5]. 신체적 성과 저하의 근본적인 메커니즘을 이해하는 것은 노화와 관련된 생리적 기능 저하의 근본적인 노화 메커니즘을 이해하고 노인의 기능과 운동 성과를 향상시키는 전략을 파악하는 데 중요합니다.

산화질소(NO)는

체내의 생리 기능을 조절하는 데 필수적인 역할을 하는

기체 신호 분자입니다.

따라서

NO 항상성을 유지하는 것은

최적의 기능과 건강을 위해 필수적입니다 [[6], [7], [8]].

노화, 특히 앉아 있는 노화는

NO 생산, 생체 이용률, 신호 전달의 감소와 관련이 있으며 [9,10],

이는 노화와 관련된 수많은 생리 기능의 저하의 근본 원인입니다.

중요한 것은

규칙적인 유산소 운동이

노화와 관련된 NO 생체 이용률 감소를 상쇄하는 핵심적인 대책이며,

NO 생체 이용률과 신호를 향상시키는 인체공학적인 개입은

앉아 있는 성인과 활동적인 성인의 생리 기능을 향상시킬 수 있습니다.

따라서

신체 기능의 노화와 관련된 감소를 담당하는 주요 생리 기능에서

NO의 역할을 이해하고

NO 생체 이용률을 증가시키는 개입의 효과를 확립하는 것은

노화 과정에서 생리 기능과 건강 수명을 향상시키는 중요한 접근법입니다.

따라서,

이 리뷰의 목적은

1) 노화에 따라 발생하는 지구력 운동 능력/성능의 변화와

    이러한 노화 관련 감소에 기여하는 주요 생리 기능을 요약하고,

2) 내인성 NO 생성의 주요 경로,

    이러한 경로가 노화와 신체 활동에 따라 어떻게 변형되는지, 그리고

    NO의 감소가 운동 능력/성능의 감소에 어떻게 기여할 수 있는지에 대해 논의하고,

3) NO 생체 이용률과 신호 전달을 증가시킴으로써.

    앉아 있는 노인과 활동적인 노인의 생리 기능을 향상시키기 위한 

   치료적 개입의 잠재력을 검토하는 것입니다. 

2. Age-related changes in exercise performance and associated mechanisms

Although aging is associated with a decline in endurance and strength-based exercise performance, here we will focus on the effects of aging on endurance performance. For further discussion on the effects of aging on strength performance (and strategies which might help alleviate these effects), the interested reader is referred to reviews by Larsson et al. [11] and Phillips [12].

2.1. Endurance exercise performance and aging

Endurance exercise includes activities that require rhythmic contractions of large muscle groups over prolonged periods of time (>30 min) and results in elevations in cardiac output and pulmonary ventilation. Typical examples of endurance exercise include walking, running, swimming, and cycling. While there are certainly Masters athletes achieving impressive performances at advanced ages [13,14], endurance exercise performance decreases with increasing age. For example, distance running performance often peaks in the late 20's to early 30 s years of age, with women potentially achieving their fastest performances at a slightly younger age than men, with steady declines in running performance thereafter [15,16]. Similarly, distance swimming performance peaks in the early 20's, while cycling, cross country skiing and triathlon performances tend to peak in the mid-to-late 20's to early 30's; average performance in all of these sports then exhibit gradual but steady declines with advancing age [[17], [18], [19]]. The age-related reductions in endurance exercise performance can be attributed to changes in multiple physiological systems, briefly reviewed below. The interested reader should see Refs. [5,20] for more comprehensive reviews on the effects of aging on the primary physiological determinants of aerobic exercise performance.

2. 운동 수행 능력의 노화 관련 변화와 관련 메커니즘

노화는 지구력과 근력 기반 운동 수행 능력의 저하와 관련이 있지만, 여기서는 지구력 수행 능력에 대한 노화의 영향에 초점을 맞출 것입니다. 근력 수행 능력에 대한 노화의 영향(그리고 이러한 영향을 완화하는 데 도움이 될 수 있는 전략)에 대한 더 자세한 논의는 Larsson 등의 리뷰를 참조하시기 바랍니다. [11] 그리고 Phillips [12].

2.1. 지구력 운동 수행 능력과 노화

지구력 운동은 장시간(30분 이상)에 걸쳐 큰 근육 그룹의 리드미컬한 수축을 필요로 하는 활동을 포함하며, 그 결과 심박출량과 폐 환기량이 증가합니다. 지구력 운동의 대표적인 예로는 걷기, 달리기, 수영, 사이클 타기 등이 있습니다. 확실히 노년기에 인상적인 성과를 거두는 마스터스 선수들이 있지만[13,14], 지구력 운동의 성과는 나이가 들수록 감소합니다. 예를 들어, 장거리 달리기 성과의 경우, 20대 후반에서 30대 초반에 최고조에 달하는 경우가 많으며, 여성의 경우 남성에 비해 약간 더 어린 나이에 가장 빠른 성적을 거둘 수 있지만, 그 이후에는 달리기 성적이 꾸준히 감소합니다[15,16]. 마찬가지로, 수영의 경우 20대 초반에 성적이 최고조에 달하는 반면, 사이클, 크로스컨트리 스키, 트라이애슬론의 경우 20대 중후반에서 30대 초반에 성적이 최고조에 달하는 경향이 있습니다. 이 모든 스포츠 종목에서 평균 성적이 나이가 들면서 점진적이지만 꾸준히 감소하는 경향을 보입니다 [[17], [18], [19]]. 지구력 운동 수행 능력의 노화 관련 감소는 여러 생리학적 시스템의 변화에 기인할 수 있으며, 이에 대해서는 아래에서 간략하게 살펴보겠습니다. 유산소 운동 수행 능력의 주요 생리학적 결정 요인에 대한 노화의 영향에 대한 보다 포괄적인 검토를 원하시는 분은 참고 문헌 [5,20]을 참조하시기 바랍니다.

2.2. Maximal oxygen consumption

Maximal oxygen consumption (V˙ O2max), or the maximal amount of oxygen a person can utilize to support ATP synthesis by oxidative phosphorylation during maximal intensity aerobic exercise, is an important determinant of endurance exercise performance [21,22]. O2max tends to decrease at a rate of approximately 1% per year starting around 25–30 years of age [23], which, in turn, is a primary driver of the age-related reduction in endurance exercise performance in older adults.

V˙O2max is determined by maximal cardiac output, which is the product of maximal heart rate and stroke volume, and arterial-venous oxygen difference. Age-related changes to one or more of these variables could therefore lead to a drop in V⋅ O2max. There is a steady reduction in maximal heart rate with aging, such that maximal heart rate consistently decreases by ∼7 beats/minute every decade [24]. This decrease in maximal heart rate is likely driven by reductions in intrinsic heart rate (determined by the automaticity of the sinoatrial node), changes in the electrical conduction system of the heart, and decreased β1 adrenergic receptor sensitivity to catecholamines [25,26].

Some evidence suggests that stroke volume also decreases with aging [21,27], which could be due to decreased cardiac β1 adrenergic receptor sensitivity to catecholamines, as well as reduced contractility of the heart as a consequence of structural remodeling [28,29]. However, these findings have not been substantiated by all studies, including follow up data from the Dallas Bedrest and Training Study, which actually reported an increase in stroke volume over a 30-year period such that maximal cardiac output was maintained with aging [30].

Instead of, or in addition to, alterations in cardiac output, age-related decrease in V⋅ O2max could be related to a decline in the efficiency of maximal peripheral oxygen extraction (which is reflected by a reduced arterial-venous oxygen difference) with advancing age [5,21,30]; although, this has not been observed in all studies [27]. The age-related change in arterial-venous oxygen difference is potentially mediated by reductions in skeletal muscle blood flow and oxygen delivery, decreases in capillary density and oxygen diffusion from the circulation to active skeletal muscle, and mitochondrial dysfunction, all discussed in detail below.

2.2. 최대 산소 소비량

최대 산소 소비량(V˙O2max) 또는 최대 강도의 유산소 운동 중 산화적 인산화에 의한 ATP 합성을 유지하기 위해 사람이 활용할 수 있는 최대 산소량은 지구력 운동 수행 능력을 결정하는 중요한 요소입니다 [21,22].

O2max는

25-30세 무렵부터 매년 약 1%씩 감소하는 경향이 있으며[23],

이는 노년층의 지구력 운동 수행 능력의 연령 관련 감소의 주요 원인입니다.

V˙O2max는

최대 심박수와 스트로크 볼륨의 곱인

최대 심박출량과 동맥-정맥 산소 차이에 의해 결정됩니다.

따라서 이러한 변수 중 하나 이상에 연령 관련 변화가 생기면 V⋅O2max가 감소할 수 있습니다.

최대 심박수는

나이가 들면서 꾸준히 감소하는데,

10년마다 최대 심박수가

약 7회/분씩 꾸준히 감소합니다 [24].

최대 심박수의 감소는

내재적 심박수(부정맥의 자동성에 의해 결정됨)의 감소,

심장의 전기 전도 시스템의 변화,

β1 아드레날린성 수용체 민감도 감소로 인한 카테콜아민에 대한 민감도 감소에 의해

유발될 가능성이 높습니다 [25,26].

일부 증거에 따르면, 뇌졸중량도 노화에 따라 감소한다고 합니다 [21,27]. 이는 카테콜아민에 대한 심장 β1 아드레날린 수용체의 민감도 감소와 구조적 리모델링의 결과로 인한 심장의 수축력 감소 때문일 수 있습니다 [28,29]. 그러나 이러한 연구 결과는 모든 연구에서 입증된 것은 아닙니다. 예를 들어, 달라스 베드레스트 및 훈련 연구의 후속 데이터에 따르면, 30년 동안 뇌졸중량이 증가하여 노화에 따라 최대 심박출량이 유지되는 것으로 나타났습니다 [30].

심박출량의 변화와 함께 또는 그 대신에, 연령에 따른 V⋅ O2max의 감소는 연령이 증가함에 따라 최대 말초 산소 추출 효율의 감소(동맥-정맥 산소 차이의 감소로 반영됨)와 관련이 있을 수 있습니다 [5,21,30]; 그러나 모든 연구에서 이러한 현상이 관찰된 것은 아닙니다 [27]. 동맥-정맥 산소 차이의 연령 관련 변화는 골격근 혈류량과 산소 전달 감소, 모세혈관 밀도 감소, 순환계에서 활동성 골격근으로의 산소 확산 감소, 미토콘드리아 기능 장애에 의해 잠재적으로 매개될 수 있으며, 이 모든 내용은 아래에서 자세히 설명합니다.

2.3. Oxygen delivery to active skeletal muscle

A significant contributor to endurance exercise performance is oxygen delivery to active muscles during exercise, primarily skeletal muscle. Skeletal muscle oxygen delivery, in turn, is largely determined by skeletal muscle blood flow, i.e., exercise hyperemia. Exercise hyperemia is dependent upon the activity of vasoactive substances acting “locally” in the vascular beds supplying active skeletal muscle to cause vasodilation and oppose the systemic, vasoconstrictive stimulus of sympathetic nervous system in a process termed ‘functional sympatholysis.’ [31] Key vasoactive molecules produced either by the active skeletal muscle and/or the vascular endothelium that help increase blood flow to active muscle during exercise include adenosine, ATP, potassium ions, prostacyclin and NO [32]. The bioactivity of many of these vasodilators during exercise has been shown to be reduced with aging [[33], [34], [35]], which, in turn, likely contributes to a decrease in exercise hyperemia [36] and reduced functional sympatholysis characterized by a relative increase in sympathetically-mediated vasoconstriction of vascular beds supplying active skeletal muscle in older relative to young adults [37,38].

In addition to skeletal muscle blood flow, the density of capillaries within the skeletal muscle influences oxygen delivery to the muscle as well as the fractional oxygen extraction. Skeletal muscle capillary density decreases with advancing age [[39], [40], [41]], which effectively decreases the surface area for diffusion of oxygen from arterial blood to the muscle. The observed reduction in capillary density persists even when the age-related loss of skeletal muscle mass is taken into account (i.e., there is a decline in the capillary to fiber ratio) [[39], [40], [41], [42]].

2.3. 활동적인 골격근에 산소 공급

지구력 운동 수행 능력에 크게 기여하는 요소는 운동 중 활동적인 근육, 주로 골격근에 산소를 공급하는 것입니다. 골격근 산소 공급은 골격근 혈류, 즉 운동 과다혈증에 의해 크게 결정됩니다.

Exercise hypermia

운동 과다혈증은

활동성 골격근에 혈액을 공급하는 혈관층에서 “국소적으로” 작용하는

혈관활성물질의 활동에 의존하여

혈관확장을 일으키고, '기능적 교감신경절 억제'라고 불리는 과정에서

교감신경계의 전신성 혈관수축 자극에 저항합니다. [31]

운동 중 활동적인 근육으로의 혈류량을 증가시키는 데 도움이 되는

주요 혈관활성 분자는

활동적인 골격근 및/또는 혈관 내피에서 생성되는

아데노신, ATP, 칼륨 이온, 프로스타사이클린, NO를 포함합니다 [32].

운동 중 많은 혈관 확장제의 생체 활성이 노화에 따라 감소하는 것으로 나타났습니다 [[33], [34], [35]], 이는 운동 과다혈증의 감소에 기여할 가능성이 높습니다 [36] 그리고 젊은 성인에 비해 노인의 활동적인 골격근을 공급하는 혈관층의 교감 신경 매개 혈관 수축의 상대적 증가를 특징으로 하는 기능적 교감 신경 분해 감소 [37,38].

골격근 혈류 외에도 골격근 내의 모세혈관의 밀도는 근육으로의 산소 전달과 분획 산소 추출에 영향을 미칩니다. 골격 근육 모세혈관 밀도는 나이가 들면서 감소합니다 [[39], [40], [41]], 이는 동맥혈에서 근육으로 산소를 확산시키는 표면적을 효과적으로 감소시킵니다. 관찰된 모세혈관 밀도의 감소는 연령에 따른 골격근량의 손실(즉, 모세혈관 대 섬유질 비율의 감소)을 고려하더라도 지속됩니다 [[39], [40], [41], [42]].

2.4. Oxygen utilization by active skeletal muscle

Mitochondria are essential organelles responsible for ATP production by oxidative phosphorylation, which makes mitochondria critically important for endurance exercise performance. Indeed, mitochondrial function is directly related to V˙ O2max [43]. However, there are numerous changes in mitochondrial function with aging that contribute to the reduction in endurance exercise performance. Skeletal muscle mitochondrial content decreases with aging [[43], [44], [45]] as a consequence of reduced activation of mitochondrial quality control processes such as mitophagy and biogenesis. There are also changes in mitochondrial morphology, which may contribute to age-related decreases in skeletal muscle mitochondrial function. Functionally, mitochondria from aged skeletal muscle exhibit impaired maximal ATP production, reduced mitochondrial protein synthesis, and increased mitochondrial reactive oxygen species (ROS) production [43,44,46]. Collectively, these changes negatively impact endurance performance with aging [46,47].

2.4. 활동적인 골격근에 의한 산소 활용

미토콘드리아는 산화적 인산화에 의한 ATP 생산을 담당하는 필수 세포기관으로, 지구력 운동 수행에 매우 중요한 역할을 합니다. 실제로 미토콘드리아 기능은 V˙ O2max와 직접적인 관련이 있습니다 [43]. 그러나 노화에 따라 미토콘드리아 기능에 많은 변화가 일어나서 지구력 운동 수행 능력이 저하됩니다. 골격근의 미토콘드리아 함량은 노화에 따라 감소합니다 [[43], [44], [45]] 이는 미토파지 및 생성과 같은 미토콘드리아 품질 관리 과정의 활성화가 감소하기 때문입니다. 미토콘드리아의 형태에도 변화가 생겨, 노화와 관련된 골격근 미토콘드리아 기능의 저하를 초래할 수 있습니다. 기능적으로, 노화된 골격근의 미토콘드리아는 최대 ATP 생산량 감소, 미토콘드리아 단백질 합성 감소, 미토콘드리아 활성산소 종(ROS) 생성 증가를 보입니다 [43,44,46]. 종합적으로, 이러한 변화는 노화와 관련된 지구력 성능에 부정적인 영향을 미칩니다 [46,47].

3. Nitric oxide and the aging athlete

3.1. NO Production

NO plays a critical role in many of the physiological functions described previously (Fig. 1) [48]. Two metabolic pathways have been identified through which NO can be generated and, as discussed later, both may represent physiological targets for interventions seeking to enhance systemic NO production. Firstly, NO can be produced via the NO synthase (NOS) enzymes, which catalyse the conversion of l-arginine — a semi-essential amino acid found in fish, nuts and legumes amongst others [49] — to l-citrulline and produce NO as an endproduct [50]. Secondly, NO can be produced via the reduction of nitrate — an inorganic anion primarily found in vegetables, which is also an oxidation product of NO — into nitrite and subsequently NO [51,52]. The conversion of nitrate into nitrite can occur slowly via mammalian nitrate reductases [53]. In addition, a more rapid pathway for nitrate reduction has been identified in which circulating nitrate (whether from dietary sources or NO oxidation) is actively transported into the mouth via the protein sialin [54], where it is reduced by commensal, facultative bacteria into nitrite [55]. The nitrite is then swallowed and a portion undergoes acidic reduction into NO and other nitrogen oxides in the stomach [51,52]. Some of the nitrite also reaches systemic circulation, where it can be transported to various tissue throughout the body and further reduced to NO via nitrite reductases [52].

3. 산화질소와 노화 운동선수

3.1. NO 생산

NO는 앞서 설명한 많은 생리 기능에서 중요한 역할을 합니다(그림 1) [48]. NO가 생성될 수 있는 두 가지 대사 경로가 확인되었으며, 나중에 논의하겠지만, 두 경로 모두 전신 NO 생산을 향상시키기 위한 개입의 생리적 표적이 될 수 있습니다.

첫째,

NO는 NO 신타제(NOS) 효소를 통해 생성될 수 있습니다.

이 효소는 생선, 견과류, 콩류 등에 존재하는

반필수 아미노산인 l-아르기닌(l-arginine)을 l-시트룰린(l-citrulline)으로 전환하고

최종 생성물인 NO를 생성하는 데 관여합니다[49].

둘째,

NO는 주로 채소에서 발견되는 무기 음이온인

질산염을 아질산염으로 환원시킨 다음

NO로 산화시켜서 생성할 수 있습니다 [51,52].

질산염이 아질산염으로 전환되는 것은

포유류 질산 환원효소[53]를 통해 천천히 일어날 수 있습니다.

mammalian nitrate reductase

https://www.frontiersin.org/journals/cellular-and-infection-microbiology/articles/10.3389/fcimb.2019.00039/full

또한,

순환하는 질산염(식이 공급원 또는 NO 산화로부터 유래된 것)이

단백질 시알린[54]을 통해 입으로 활발하게 운반되어

공생성, 선택성 박테리아에 의해 아질산염으로 환원되는[55]

질산염 감소를 위한 더 빠른 경로가 확인되었습니다.

그 다음 아질산염은 삼켜지고,

일부는 위에서 산성 환원되어

NO와 다른 질소 산화물로 변합니다 [51,52].

아질산염의 일부는 전신 순환을 통해

몸 전체의 다양한 조직으로 운반되어

아질산 환원효소를 통해 NO로 환원될 수 있습니다 [52].

nitrite reductase

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Fig. 1. Effects of aging on nitric oxide bioavailability, physiological function, and exercise performance.

3.2. Sedentary aging and NO bioavailability

Aging (especially sedentary aging) has been associated with a decline in NO bioavailability and bioactivity [9,10], which could be related to a disruption in one or more of the stages involved in the production and signalling of NO. The effects of aging on expression‎ of endothelial NOS (eNOS), which accounts for the production of NO in the vascular endothelium, are unclear with studies reporting a decrease [56,57], no change [58] or possibly a compensatory increase [59] with advancing age. However, more convincing evidence exists to show that eNOS activity decreases with age [59,60], which may be related to a deficiency of substrate or cofactors for NO generation via this enzyme. Specifically, some evidence indicates increased activity of arginase with advancing age, which increases degradation of l-arginine and consequently reduces substrate for NOS [61,62]. Additionally, availability of tetrahydrobiopterin (BH4), a key co-factor for NOS-dependent NO production, is decreased with age due to oxidation of this compound into its biologically inactive form (BH2) [63,64]. Loss of BH4 causes eNOS to become ‘uncoupled’ from NO production, producing superoxide instead of NO. Increased superoxide, in turn, reacts with NO to form peroxynitrite, decreasing bioavailability of NO. Other key sources of age-related increases in superoxide and other reactive oxygen species that act to decrease NO bioavailability include dysfunctional mitochondria and the pro-oxidant enzyme NADPH oxidase [[65], [66], [67]].

Whether NO production via the nitrate-nitrite-NO pathway is also perturbed with age remains to be fully elucidated. It is possible that age-related differences in the oral microbiota (especially the abundance of nitrate-reducing bacteria) could impact NO production via this pathway. However, current preliminary evidence [68] suggests no systematic difference in the salivary microbiome between healthy young and older individuals. Nevertheless, it should be noted that the older participants in that study were in exceptionally good health, and additional, larger investigations contrasting the oral microbiome of younger and older individuals may be warranted. Similarly, investigations may be warranted to explore the impact of age-related decreases in salivary flow rate [69] and sialin expression‎ [70] — both of which could theoretically decrease NO production via the nitrate-nitrite-NO pathway with advancing age.

3.2. 좌식 생활과 NO 생체 이용률

노화(특히 좌식 생활)는

NO 생체 이용률과 생체 활성의 감소와 관련이 있으며[9,10],

이는 NO의 생산과 신호 전달에 관여하는 단계 중 하나 이상의 중단과 관련이 있을 수 있습니다.

혈관 내피에서 NO 생성을 담당하는

내피 NOS(eNOS)의 발현에 대한 노화의 영향은 명확하지 않으며,

노화에 따라 감소[56,57], 변화 없음[58] 또는 보상적 증가[59]를 보인다는 연구 결과가 있습니다.

그러나

eNOS 활성이 나이가 들면서 감소한다는

더 설득력 있는 증거가 있습니다 [59,60].

이는 이 효소를 통한 NO 생성을 위한 기질 또는 보조인자의 결핍과 관련이 있을 수 있습니다. 특히, 일부 증거에 따르면 arginase의 활성이 나이가 들면서 증가하여 l-arginine의 분해가 증가하고 결과적으로 NOS의 기질이 감소한다고 합니다 [61,62].

또한,

NOS 의존성 NO 생성에 중요한 보조 인자인 tetrahydrobiopterin(BH4)의 가용성은

이 화합물이 생물학적으로 비활성 형태(BH2)로 산화됨에 따라

나이가 들면서 감소합니다[63,64].

BH4의 손실로 인해 eNOS가 NO 생산과 '결합'되지 않게 되어,

NO 대신 슈퍼옥사이드가 생성됩니다.

증가된 슈퍼옥사이드가 차례로

NO와 반응하여 과산화질소를 형성함으로써

NO의 생체 이용률을 감소시킵니다.

노화와 관련된 슈퍼옥사이드 및 기타 활성 산소 종의 증가로 인해

NO의 생체 이용률이 감소하는 다른 주요 원인으로는

기능 장애가 있는 미토콘드리아와 산화 촉진 효소인 NADPH 산화효소가 있습니다 [[65], [66], [67]].

질산염-아질산염-NO 경로를 통한 NO 생산이 나이가 들면서도 방해받는지는 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 구강 미생물군(특히 질산염을 환원하는 박테리아의 풍부함)의 연령 관련 차이가 이 경로를 통한 NO 생산에 영향을 미칠 수 있습니다.

그러나 현재의 예비 증거[68]는 건강한 젊은 사람과 노인의 타액 미생물군에 체계적인 차이가 없음을 시사합니다.

그럼에도 불구하고, 이 연구에 참여한 나이 든 참가자들은 매우 건강했다는 점을 고려해야 하며, 젊은 사람과 나이 든 사람의 구강 미생물 군집을 비교하는 추가적이고 더 큰 규모의 연구가 필요할 수 있습니다.

마찬가지로, 타액 분비율[69]과 시알린 발현[70]의 연령 관련 감소가 NO 생산에 미치는 영향을 조사하는 연구가 필요할 수 있습니다. 이 두 가지 요인은 이론적으로 나이가 들면서 질산염-아질산염-NO 경로를 통한 NO 생산을 감소시킬 수 있습니다.

3.3. Physical activity and age-related changes in NO bioavailability

In contrast to sedentary aging, regular physical activity has been shown to preserve or increase NO bioavailability and bioactivity with aging, at least in older men. For example, DeSouza et al. demonstrated that, relative to healthy young adults, older habitually exercising men (i.e., Masters athletes) did not exhibit an age-related reduction in endothelium-dependent dilation as a result of preserved NO bioavailability [71]. Moreover, 12 weeks of brisk walking restored basal endothelium-dependent dilation by increasing NO bioavailability in previously sedentary middle-aged/older men to a similar level to that observed in young, healthy men [71]. Similarly, Black et al. [72] demonstrated impaired contribution of NO to vasodilation induced via heating and administration of acetylcholine in sedentary older men compared with exercise-trained older men and younger men; however, 12–24 weeks of exercise training in the sedentary older men normalised the NO-mediated vasodilator response, suggesting that maintaining a high level of fitness, or conducting regular exercise training, can prevent or reverse the age-related decline in microvascular function by increasing NO bioavailability. Mechanistically, regular exercise training can attenuate ROS production and enhance endogenous antioxidant defences [65], which could attenuate NO scavenging by superoxide and help preserve NO bioactivity [65,72,73]. Furthermore, it is possible that increased NO in physically active older individuals could be related to increased expression‎ and activity of eNOS [73].

Interestingly, estrogen-deficient postmenopausal women might not have the same adaptive response to exercise training (including changes in NO bioavailability/bioactivity) as older men [74]. For example, Pierce et al. [75] demonstrated a ∼50% increase in endothelium-dependent dilation assessed by brachial artery flow mediated dilation (FMD), a functional ‘bioassay’ for NO bioavailability, in previously sedentary middle-aged and older men following 8 weeks of moderate intensity walking, whereas FMD was unchanged in postmenopausal women. In a cross-sectional analysis by the same authors [75], similar results were observed, with older endurance exercise trained men showing ∼50% greater FMD than older sedentary men, yet there was no difference between endurance trained and sedentary post-menopausal women. However, findings regarding the efficacy of aerobic exercise for improving NO bioavailability in estrogen-deficient postmenopausal women are inconsistent, with factors such as the timing of aerobic exercise relative to the menopausal transition potentially playing a mediating role [74]. Interestingly, Moreau et al. [76] demonstrated that when post-menopausal women were treated with oral or transdermal estradiol, but not placebo, FMD increased with exercise training. These data suggest that estrogen may play a permissive role, enabling improvements in endothelial function with aerobic exercise training, which could be mediated, in part, by increased NO bioavailability secondary to superoxide-scavenging by estrogen and/or estrogen-induced transcriptional upregulation of eNOS [76,77].

3.3. 신체 활동과 노화에 따른 NO 생체 이용률의 변화

고정된 자세로 생활하는 노화와는 달리,

규칙적인 신체 활동은 노화에 따른 NO 생체 이용률과 생체 활성을 유지하거나 증가시키는 것으로 나타났습니다.

적어도 노년층 남성의 경우입니다.

예를 들어, DeSouza 등은 건강한 젊은 성인과 비교했을 때, 노년층 중 습관적으로 운동을 하는 남성(즉, 마스터스 선수)은 NO 생체 이용률의 보존으로 인해 노화와 관련된 내피 의존성 팽창의 감소를 보이지 않는다는 것을 입증했습니다 [71]. 또한, 12주간의 활발한 걷기는 이전에 앉아만 있던 중년/노년 남성의 NO 생체 이용률을 젊은 건강한 남성과 비슷한 수준으로 증가시켜 기저 내피 의존성 확장을 회복시켰습니다 [71]. 마찬가지로, Black et al. [72]은 운동 훈련을 받은 노인과 젊은 남성에 비해, 가만히 앉아 있는 노인의 경우 아세틸콜린을 가열하고 투여하여 유발된 혈관 확장에 대한 NO의 기여도가 저하된다는 것을 입증했습니다. 그러나, 가만히 앉아 있는 노인이 12~24주 동안 운동을 하면 NO 매개 혈관 확장제 반응이 정상화되어, 높은 수준의 체력을 유지하거나 규칙적인 운동을 하면 노화와 관련된 미세혈관 기능 저하를 예방하거나 역전시킬 수 있음을 시사합니다. NO 생체 이용률을 증가시켜 혈관 기능을 향상시킵니다. 기계적으로, 규칙적인 운동 훈련은 ROS 생성을 감소시키고 내인성 항산화 방어력을 향상시킬 수 있으며[65], 이는 슈퍼옥사이드에 의한 NO 제거를 감소시키고 NO 생체 활성을 보존하는 데 도움이 될 수 있습니다[65,72,73]. 또한, 신체적으로 활동적인 고령자의 NO 증가가 eNOS의 발현과 활동 증가와 관련이 있을 수 있습니다[73].

흥미롭게도,

에스트로겐 결핍 폐경 후 여성은

노년 남성들과 같은 운동 훈련에 대한 적응 반응(NO 생체 이용률/생체 활성 변화 포함)을

보이지 않을 수 있습니다 [74].

예를 들어, 피어스 외. [75]는

8주 동안 중간 강도의 걷기를 한 후,

NO 생체 이용률에 대한 기능적 '바이오 어세이'인 상완 동맥 흐름 매개 팽창(FMD)으로 평가한

내피 의존성 팽창이 약 50% 증가한 것을 입증했습니다.

반면, 폐경 후 여성에서는

FMD가 변하지 않았습니다.

같은 저자의 횡단면 분석(75)에서도 비슷한 결과가 관찰되었습니다. 오래 전부터 지구력 운동을 해 온 남성의 경우, 오래 전부터 앉아만 지내 온 남성보다 FMD가 약 50% 더 큰 것으로 나타났습니다. 그러나 지구력 운동을 해 온 폐경기 이후의 여성과 앉아만 지내 온 여성 사이에는 차이가 없었습니다. 그러나 에스트로겐 결핍 폐경 후 여성에서 호기성 운동이 NO 생체 이용률을 개선하는 데 효과가 있다는 연구 결과는 일관적이지 않으며, 폐경 전환과 관련된 호기성 운동의 시기와 같은 요인이 중재 역할을 할 가능성이 있습니다 [74]. 흥미롭게도 Moreau et al. [76]은 폐경 후 여성이 경구 또는 경피 에스트라디올을 투여했을 때, 위약이 아닌 운동 훈련을 통해 FMD가 증가한다는 것을 입증했습니다. 이 데이터는 에스트로겐이 허용 역할을 할 수 있다는 것을 시사합니다. 에스트로겐은 에스트로겐에 의한 슈퍼옥사이드 소거 및/또는 에스트로겐에 의한 eNOS의 전사적 상향 조절에 의해 NO 생체 이용률이 증가함으로써 부분적으로 매개될 수 있는 유산소 운동 훈련을 통해 내피 기능 개선을 가능하게 할 수 있습니다 [76,77].

3.4. Declines in NO bioavailability and exercise performance

As noted previously, aging is characterized by a decline in function across a range of bodily systems, which impacts endurance exercise performance. Given the integral role of NO in many physiological processes critical for optimal exercise performance (Fig. 1), the age-related decline in NO bioavailability could contribute towards the drop in exercise performance with advancing age, particularly in sedentary individuals. The decline in NO may play less of a role in age-related changes in performance in active older adults or Masters athletes who typically maintain higher NO bioavailability [8,78], but is likely still important (e.g., in estrogen-deficient postmenopausal women). For example, as discussed previously, NO plays a key role in the regulation of skeletal muscle blood flow during exercise [48,79] and in oxygen consumption by mitochondria during oxidative phosphorylation [6] (outlined in more detail in Clanton's ‘power grid’ model [80]) — processes integral for the delivery and utilization of oxygen in the exercising skeletal muscle. By impacting these processes, the decline in NO bioavailability with sedentary aging could contribute towards the drop in V˙ O2max and endurance capacity in older, inactive adults. Dietary strategies which enhance NO bioavailability could therefore be particularly effective at improving endurance exercise capacity/performance in sedentary older individuals, alongside other groups who are NO depleted (e.g., sedentary or aerobic exercise-trained estrogen-deficient postmenopausal women). In addition, although older active adults are proposed to maintain NO concentrations similar to younger adults, it is possible that these individuals (from Weekend Warriors to Masters athletes) could still benefit from dietary strategies which enhance NO bioavailability given 1) higher NO concentrations have been associated with greater V˙ O2max values [81] and 2) dietary strategies which enhance NO bioavailability have been shown to improve key determinants of exercise capacity/performance even in young healthy individuals who are NO replete [82,83].

The effects of NO boosting strategies on physiological function and exercise capacity/performance in older individuals will be explored in the following section.

3.4. NO 생체 이용률과 운동 수행 능력의 감소

앞서 언급한 바와 같이, 노화는 다양한 신체 시스템의 기능 저하를 특징으로 하며, 이는 지구력 운동 수행 능력에 영향을 미칩니다. 최적의 운동 수행 능력에 중요한 많은 생리학적 과정에서 NO가 필수적인 역할을 한다는 점을 감안할 때(그림 1), 노화와 관련된 NO 생체 이용률의 감소는 특히 앉아 있는 사람의 경우, 나이가 들면서 운동 수행 능력이 저하되는 원인이 될 수 있습니다. 활발한 고령자나 일반적으로 더 높은 NO 생체 이용률을 유지하는 마스터스 선수[8,78]의 연령 관련 변화에 있어 NO의 감소는 그다지 큰 역할을 하지 않을 수 있지만, 에스트로겐 결핍 폐경 후 여성과 같은 경우에는 여전히 중요할 수 있습니다.

예를 들어, 앞서 논의한 바와 같이, NO는 운동 중 골격근 혈류 조절[48,79]과 산화적 인산화[6] 동안 미토콘드리아에 의한 산소 소비(클랜튼의 '전력망' 모델[80]에서 더 자세히 설명됨)에 중요한 역할을 합니다. 이 과정은 운동하는 골격근에서 산소를 전달하고 활용하는 데 필수적입니다. 이러한 과정에 영향을 미치면, 노화 관련 비활성 상태에 따른 NO 생체 이용률 감소가 노년층 비활동성 성인의 최대 산소섭취량과 지구력 감소에 기여할 수 있습니다. 따라서 NO 생체 이용률을 향상시키는 식이 전략은 노년층 비활동성 개인과 NO가 고갈된 다른 집단(예: 비활동성 또는 유산소 운동 훈련을 받은 에스트로겐 결핍 폐경 후 여성)의 지구력 운동 능력/성능을 향상시키는 데 특히 효과적일 수 있습니다. 또한, 노년기의 활동적인 성인은 젊은 성인과 비슷한 수준의 NO 농도를 유지하는 것이 좋지만, 주말 운동선수부터 마스터스 선수에 이르기까지 이러한 개인들도 1) 더 높은 NO 농도가 더 큰 V˙O2max 값과 관련이 있다는 사실[81]과 2) NO 생체 이용률을 향상시키는 식이 요법이 NO가 충분한 젊은 건강한 개인에게도 운동 능력/성과의 주요 결정 요인을 개선하는 것으로 나타났다는 사실을 고려할 때, NO 생체 이용률을 향상시키는 식이 요법이 도움이 될 수 있습니다[8 2,83].

노인의 생리적 기능과 운동 능력/수행 능력에 대한 NO 증진 전략의 효과는 다음 섹션에서 살펴볼 것입니다.

4. Strategies to boost NO bioavailability to enhance exercise performance

Several pharmacological and non-pharmacological strategies have been shown to augment NO bioavailability (Fig. 2) [7]. These include substrates or co-factors for the l-arginine NOS pathway (e.g., l-arginine, l-citrulline, tetrahydrobiopterin) [84,85] and nitrate-nitrite-NO pathway (e.g., inorganic nitrate and nitrite) [86,87], or compounds designed to attenuate NO degradation (e.g. antioxidants, (poly)phenols or other compounds purportedly decrease oxidative stress) [88,89]. This section will review the effects of frequently studied NO boosting strategies in older adults and their subsequent influence on exercise performance. In keeping with the scope of this review, here we focus primarily on studies which have relevance for endurance exercise performance. Information on the effects of NO boosting strategies (especially dietary nitrate) on strength performance in older adults can be found in other reviews on the topic (e.g., Ref. [90]).

4. 운동 능력을 향상시키기 위한 NO 생체 이용률을 높이는 전략

몇 가지 약리학적 및 비약리학적 전략이

NO 생체 이용률을 높이는 것으로 나타났습니다(그림 2) [7].

여기에는

l-아르기닌 NOS 경로(예: l-아르기닌, l-시트룰린, 테트라하이드로비오테린) [84,85]와

질산염-아질산염-NO 경로(예: 무기질성 질산염과 아질산염) [86,87]를 위한 기질 또는 보조 인자가 포함됩니다.

또는

NO 분해를 약화시키기 위해 고안된 화합물

(예: 항산화제, (폴리)페놀 또는 기타 화합물)이 포함됩니다. 산화 스트레스) [88,89].

이 섹션에서는 노년층에서 자주 연구되는 NO 증진 전략의 효과와 운동 수행 능력에 미치는 영향을 검토합니다. 이 검토의 범위를 고려하여, 여기에서는 지구력 운동 수행 능력과 관련된 연구에 주로 초점을 맞춥니다. 노년층의 근력 수행 능력에 대한 NO 증진 전략(특히 식이 질산염)의 효과에 대한 정보는 해당 주제에 대한 다른 검토(예: 참고문헌 [90])에서 찾을 수 있습니다.

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Fig. 2. Summary of dietary strategies to enhance nitric oxide bioavailability and improve exercise performance in older adults. Dietary sources of l-arginine (e.g., nuts, fish and meat), l-citrulline (e.g., watermelon), inorganic nitrate (e.g., green-leafy vegetables and beetroot) and antioxidants (e.g., various fruits) are highlighted in the dietary sources column. Under Effects, symbols indicate an increase (↑), decrease (↓) or limited/conflicting evidence (?). Under Evidence, symbols reflect the approximate, semiquantitative weight of evidence available for studies exploring the impact of each supplement older adults. More symbols reflect a greater weight of evidence.

그림 2. 산화질소 생체 이용률을 높이고 노년층의 운동 능력을 향상시키는 식이 전략의 요약.

식이 공급원 열에는 l-아르기닌(견과류, 생선, 육류 등), l-시트룰린(수박 등), 무기질 질산염(녹색 잎채소, 비트 뿌리 등), 항산화 물질(다양한 과일 등)이 강조되어 있습니다. 효과 아래에 있는 기호는 증가(↑), 감소(↓) 또는 제한적/상충되는 근거(?)를 나타냅니다. 근거 아래에 있는 기호는 노년층을 대상으로 한 각 보충제의 효과를 조사한 연구에서 사용할 수 있는 근사적, 반정량적 근거의 무게를 나타냅니다. 더 많은 기호는 더 큰 근거의 무게를 나타냅니다.

4.1. L-arginine supplementation

The semi-essential amino acid, l-arginine, is a necessary substrate for all NOS isoforms [91]. Although healthy humans synthesize enough l-arginine to saturate NOS, some [84,92,93] but not all studies [[94], [95], [96], [97]] have shown that oral ingestion of l-arginine (typically ∼3–6 mg) can augment NO production, as measured by circulatory nitrate and nitrite levels. Studies examining the effects of l-arginine on blood flow and exercise performance, at least in young adults, are equivocal; some report benefits on exercise efficiency and tolerance [84] but others report no effects on muscular endurance [98] or exercise capacity [97,99,100]. As highlighted in a previous review [101], findings are equivocal regardless of whether the l-arginine dose is acute (<3 days) or chronic.

There is currently limited data on the effects of l-arginine on exercise performance in older adults. One study in healthy older women (∼71 years) found no effect of acute l-arginine intake (8 g) on skeletal muscle blood flow at rest or after an acute exercise bout [102]. In older (∼60 years) adults with angina, 15 g/day of l-arginine for 2 weeks failed to enhance exercise capacity [103]. The limited number of studies makes it difficult to ascertain the efficacy of l-arginine on exercise performance in older adults. Nevertheless, as studies that found l-arginine boosted NO production tend to be in older (∼70 years) adults [104] or patients with cardiovascular disease risk factors such as diabetes [93], obesity [105] and peripheral arterial disease [92,106], it is possible that l-arginine could be more efficacious in older than younger adults. Thus, additional studies examining the effects of acute and chronic l-arginine supplementation on exercise performance in older adults are warranted.

4.1. L-아르기닌 보충제

반필수 아미노산인 L-아르기닌은

모든 NOS 이소폼에 필요한 기질입니다 [91].

건강한 사람은

NOS를 포화시킬 만큼 충분한 양의 l-아르기닌을 합성하지만,

일부 연구[84,92,93]에서는 그렇지 않은 경우도 있습니다[[94], [95], [96], [97]].

순환계 내 질산염과 아질산염 수치로 측정했을 때,

l-아르기닌(일반적으로 약 3-6mg)을 경구로 섭취하면

NO 생성이 증가한다는 사실이 밝혀졌습니다.

--> 아르기닌 3~6mg을 복용하는 것은 좋은 선택이다 yes

     500mg~ 15g 과다한 사용은 오히려 해롭다 yes

    아르기닌은 아래 음식으로 충분히 섭취된다 yes

적어도 젊은 성인의 경우, l-아르기닌이 혈류와 운동 수행 능력에 미치는 영향을 조사한 연구 결과는 모호합니다. 일부 연구에서는 운동 효율성과 내성에 대한 이점을 보고하지만[84], 다른 연구에서는 근지구력[98]이나 운동 능력[97,99,100]에 대한 영향을 보고하지 않습니다. 이전의 리뷰에서 강조된 바와 같이[101], l-아르기닌 투여량이 단기(3일 미만)인지 장기인지에 관계없이 연구 결과는 모호합니다.

현재 노년층의 운동 수행 능력에 대한 l-아르기닌의 효과에 대한 데이터는 제한적입니다. 건강한 고령 여성(71세 이하)을 대상으로 한 한 연구에서는 급성 l-아르기닌 섭취(8g)가 휴식 중 또는 급성 운동 후 골격근 혈류에 영향을 미치지 않는다는 것을 발견했습니다 [102]. 협심증이 있는 60세 이상의 성인에게 2주 동안 하루 15g의 l-아르기닌을 투여한 결과, 운동 능력이 향상되지 않았습니다 [103]. 연구의 수가 제한적이어서, l-아르기닌이 노인의 운동 능력에 미치는 영향을 확인하기가 어렵습니다. 그럼에도 불구하고, l-아르기닌이 NO 생성을 촉진한다는 연구 결과는 주로 70세 이상의 성인[104]이나 당뇨병[93], 비만[105], 말초동맥질환[92,106]과 같은 심혈관 질환 위험 요인이 있는 환자에서 이루어지는 경향이 있기 때문에, l-아르기닌이 젊은 성인보다 노년층에서 더 효과적일 수 있습니다. 따라서 노년층의 운동 수행 능력에 대한 급성 및 만성 l-아르기닌 보충제의 효과를 조사하는 추가 연구가 필요합니다.

4.2. L-citrulline supplementation

The non-essential amino acid, l-citrulline, has received attention for its capacity to boost NO generation and enhance exercise performance [107]. As a precursor (and metabolite) of l-arginine, l-citrulline generates NO via the canonical l-arginine-NOS pathway; however, because l-citrulline is not extensively metabolised by the liver, it may be more effective at boosting systemic l-arginine availability and subsequently NO, than l-arginine itself [85,108,109]. Several studies have shown that l-citrulline boosts plasma concentrations of nitrate and nitrite in younger [110] and older adults [85] and more effectively than an equivalent dose of l-arginine [85,111,112].

Although not a universal finding, most studies suggest l-citrulline supplementation (≥3–15 g/day) can enhance aerobic exercise performance in younger adults (reviewed by Refs. [107,113]). In contrast, research in older adults is limited and has produced more mixed findings. Gonzales and colleagues [114] found that 2 weeks of l-citrulline supplementation (6 g/day) increased lower limb blood flow (+11%) during exercise in healthy older adults (∼70 years) but performance was not reported. In a study by Ashley et al. [115], 7 days of l-citrulline (6 g/day) failed to significantly impact O2 cost during treadmill walking in older men and women (∼74 years).

4.3. Inorganic nitrate supplementation

Several studies have examined the effects of dietary inorganic nitrate, which serves as a substrate for NO via the nitrate-nitrite-NO pathway, on NO metabolism and exercise capacity/performance in older adults (reviewed by: [90]). Unlike l-arginine, dietary nitrate, most frequently consumed as beetroot juice, has consistently been shown to boost surrogate markers of NO bioavailability in older adults [90,[116], [117], [118]]. The effects of nitrate on exercise performance are more equivocal, but some have reported ergogenic benefits. In older adults (aged >60 years), dietary nitrate ingestion increases cycling time to exhaustion in patients with chronic obstructive pulmonary disease [119,120], heart failure with preserved ejection fraction [121], and chronic kidney disease [122], and walking time in patients with peripheral artery disease [123]. In addition, ten weeks of supplementation with inorganic nitrite (as sodium nitrite) in older adults improved measures of physical function, including treadmill time to exhaustion [124]. By contrast, Siervo et al. [118], found no effect of beetroot juice (12 mmol/day for 7 days) timed up and go test performance, or other performance markers in healthy older adults (∼65 years), and several studies have found no effect on various measures of exercise performance in patients with chronic obstructive pulmonary disease >60 years of age [[125], [126], [127]]. In addition, Shaltout et al. [128], found no benefits of consuming beetroot juice (6–8 mmol/day, 3–7 days per week) alongside a 4 or 6 week aerobic training program on V˙ O2max or cycling exercise time to exhaustion in hypertensives or patients with heart failure with preserved ejection fraction (≥65 years). The precise reasons for the discrepancies between these studies is unclear, but differences in nitrate doses, exercise tests, and participants, are likely to play a part [129]. Regarding participants, as most studies were in patients with at least one co-morbidity, it is unclear if the effects of nitrate were influenced by the disease, the aging process, or both. Similarly, no studies have been conducted in physically active/athletic older adults (e.g., Masters athletes). As such, more research is needed to investigate the ergogenic potential of dietary nitrate in this cohort.

4.3. 무기질 질산염 보충

여러 연구에서 질산염-아질산염-NO 경로를 통해

NO의 기질 역할을 하는 무기질 질산염의 섭취가

노인의 NO 대사와 운동 능력/성능에 미치는 영향을 조사했습니다(검토: [90]).

l-아르기닌과 달리,

비트 뿌리 주스로 가장 많이 섭취되는 식이 질산염은

노인의 NO 생체 이용률의 대리 표지자를 지속적으로 향상시키는 것으로 나타났습니다 [90,[116], [117], [118]].

질산염이 운동 능력에 미치는 영향은 좀 더 모호하지만,

일부 연구에서는 운동 능력 향상 효과가 있다고 보고하고 있습니다.

60세 이상의 노년층에서

질산염을 섭취하면 만성 폐쇄성 폐질환 환자[119,120], 박출 비율이 보존된 심부전[121], 만성 신장 질환[122] 환자의 경우,

그리고 말초 동맥 질환 환자의 보행 시간[123]이 증가합니다.

또한,

노년층을 대상으로 10주 동안 무기질 아질산염(나트륨 아질산염)을 보충한 결과,

러닝머신에서 지칠 때까지 달리는 시간 등

신체 기능 측정치가 개선되었다[124].

이에 반해, Siervo et al. [118]은 비트 주스(7일 동안 12mmol/일)가 건강한 고령자(65세 미만)의 시간 제한적 운동 테스트 수행 능력 또는 기타 수행 능력 지표에 영향을 미치지 않는다는 것을 발견했으며, 여러 연구에서 60세 이상의 만성 폐쇄성 폐질환 환자의 다양한 운동 수행 능력 지표에 대한 영향을 발견하지 못했습니다 [[125], [126], [127]].

또한, Shaltout et al. [128]은 고혈압 환자 또는 심부전이 있는 환자(65세 이상)를 대상으로 4~6주간의 유산소 운동 프로그램과 함께 비트 주스(하루 6~8mmol, 주 3~7일)를 섭취하는 것이 최대 산소 섭취량(V˙O2max) 또는 피로에 이르는 사이클링 운동 시간에 어떤 이점이 있는지 조사했습니다. 이 연구들 사이에 차이가 발생하는 정확한 이유는 불분명하지만, 질산염 투여량, 운동 테스트, 참가자 간의 차이가 영향을 미칠 가능성이 있습니다 [129]. 참가자에 관해서는, 대부분의 연구가 적어도 하나의 동반 질환을 가진 환자를 대상으로 했기 때문에 질산염의 효과가 질병, 노화 과정 또는 둘 다에 의해 영향을 받았는지 여부는 불분명합니다. 마찬가지로, 신체적으로 활동적인/운동을 하는 고령자(예: 마스터스 선수)를 대상으로 한 연구는 없습니다. 따라서, 이 집단에서 식이 질산염의 인체 강화 잠재력을 조사하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다.

4.4. Dietary antioxidant supplementation

As noted, aging leads to an increase in the production of ROS, such as superoxide and hydrogen peroxide [130]. As these radical species can react with NO and attenuate its availability, bolstering antioxidant defences could serve to maintain NO bioavailability [131]. Some research suggests that dietary antioxidants such as vitamin C or (poly)phenols (a mixture of phenolics and polyphenols), such as curcumin, can modify redox balance and thus may boost NO production [132,133]. Furthermore, in a sub-study of 200 participants from the PREDIMED study, which sought to examine the effects of a Mediterranean diet on cardiovascular health, total daily (poly)phenol excretion was positively correlated with plasma NO biomarkers (combined nitrate and nitrite concentrations), suggesting these compounds play a role in supporting NO homeostasis [134]. Nonetheless, findings from human clinical trials are limited and inconsistent. Red wine (poly)phenols were shown to modestly increase the combined concentrations of circulating nitrate and nitrite in healthy young and middled aged men [135], but in recent trials, NO generation was unaffected by (poly)phenol-rich cherry juice in younger adults [89] or vitamin C (20 mg/kg) in older adults [88]. Regarding exercise performance, the antioxidants vitamins C and E are not considered to have ergogenic effects and some studies suggest they may in fact impair exercise adaptations in young, healthy adults by blunting redox signalling [136,137]. Moreover, acute infusion of supraphysiological levels or chronic supplementation (500 mg/day) of vitamin C and had no effect on cardiac output or V˙ O2max in older adults [138]. Several studies have shown that (poly)phenol-rich foods such as blackcurrants and cherries may enhance exercise performance in young adults (reviewed by Ref. [139]) but there is scant data suggesting these effects are related to increased NO production and blood flow. Data in older adults is currently limited but in one recent study with anthocyanin-rich New Zealand blackcurrant (600 mg/day for 7 days) had no effect on 6 min walk performance in healthy older adults (∼69 years) [140]. According to a recent meta-analysis, the ergogenic potential of long-term (>2 weeks) (poly)phenol supplementation alongside exercise training programs on body composition, strength, and aerobic capacity, has led to inconsistent findings (reviewed by Ref. [141]). Taken together, there is currently limited evidence that dietary antioxidants or (poly)phenols can augment NO bioavailability or enhance exercise performance in older adults.

4.4. 항산화 보충제 섭취

앞서 언급했듯이,

노화는 과산화수소와 과산화수소 같은 활성산소(ROS)의 생성을 증가시킵니다[130].

이러한 활성산소 종은

NO와 반응하여

그 가용성을 약화시킬 수 있기 때문에,

항산화 방어력을 강화하면 NO의 생체 이용률을 유지하는 데 도움이 될 수 있습니다[131].

일부 연구에 따르면 비타민 C 또는 (폴리)페놀(페놀과 폴리페놀의 혼합물)과 같은 식이 항산화제는 산화 환원 균형을 조절하여 NO 생성을 촉진할 수 있다고 합니다 [132,133].

또한, 지중해식 식단이 심혈관 건강에 미치는 영향을 조사하기 위해 PREDIMED 연구에 참여한 200명의 참가자를 대상으로 한 하위 연구에서, 일일 총 (폴리)페놀 배설량은 혈장 NO 바이오마커(질산염과 아질산염의 농도 합산)와 양의 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. 이는 이러한 화합물이 NO 항상성을 지원하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다 [134]. 그럼에도 불구하고, 인간을 대상으로 한 임상 시험의 결과는 제한적이며 일관성이 없습니다. 적포도주의 (폴리)페놀은 건강한 젊은이와 중년 남성의 순환하는 질산염과 아질산염의 결합 농도를 약간 증가시키는 것으로 나타났습니다 [135], 그러나 최근의 시험에서 젊은 성인에 대한 (폴리)페놀이 풍부한 체리 주스 [89] 또는 노인의 비타민 C (20mg/kg) [88]는 NO 생성에 영향을 미치지 않았습니다. 운동 수행 능력에 관해서는, 항산화제인 비타민 C와 E가 운동 능력 향상 효과가 있는 것으로 간주되지 않으며, 일부 연구에 따르면 이 두 가지 비타민이 산화 환원 신호 전달을 둔화시켜 젊고 건강한 성인의 운동 적응을 저해할 수 있다고 합니다 [136,137]. 더욱이, 비타민 C를 생리적 수준 이상으로 급속하게 주입하거나 만성적으로 보충(하루 500mg)하는 것은 노인의 심장 박출량이나 V˙O2max에 영향을 미치지 않습니다 [138]. 여러 연구에 따르면 블랙커런트와 체리와 같은 폴리페놀이 풍부한 식품은 젊은 성인의 운동 능력을 향상시킬 수 있는 것으로 나타났습니다(참고문헌 [139]에 의해 검토됨). 그러나 이러한 효과가 NO 생성 및 혈류량 증가와 관련이 있다는 것을 시사하는 데이터는 거의 없습니다. 노인의 데이터는 현재 제한적이지만, 최근 뉴질랜드산 안토시아닌이 풍부한 블랙커런트(하루 600mg, 7일 동안)를 섭취한 건강한 노인(69세 이하)을 대상으로 한 연구에서 6분 걷기 성능에 아무런 영향을 미치지 않았습니다[140]. 최근의 메타 분석에 따르면, 신체 구성, 근력, 유산소 운동 능력에 대한 운동 훈련 프로그램과 함께 장기간(2주 이상) 폴리페놀 보충제의 인체 기능 향상 잠재력은 일관되지 않은 결과를 가져왔습니다(참고문헌 [141]에서 검토). 종합해 보면, 현재 식이 항산화제 또는 폴리페놀이 노인의 NO 생체 이용률을 증가시키거나 운동 능력을 향상시킬 수 있다는 증거는 제한적입니다.

5. Conclusion and future directions

Aging is associated with a decline in function across a range of bodily systems and a consequent decrease in exercise performance. The age-related decrease in NO bioavailability may be a key driver of these effects, and strategies which augment NO bioavailability may therefore help offset the age-related declines in exercise performance. In this review, we have provided evidence to show that dietary supplementation with inorganic nitrate, l-arginine, and l-citrulline can increase NO bioavailability and (at least under certain circumstances) enhance endurance exercise performance. Nevertheless, the findings to date are somewhat inconsistent, and further studies are warranted to disentangle the specific conditions (e.g., supplementation regimen, participant cohort, exercise test, type of endurance performance, etc.) under which these strategies are ergogenic. In particular, given increased exercise participation both in recreational (the so called ‘weekend warriors’) and competitive (Masters athletes) sport in older individuals, understanding whether NO boosting strategies are effective in all or just some older individuals (e.g., healthy versus clinical populations, individuals with differing aerobic fitness levels, men versus women) is an important avenue for future research. Indeed, given that maximal exercise capacity is strongly associated with reduced risk for age-related morbidity and mortality [142], identifying novel strategies to boost NO and enhance exercise performance has high biomedical significance. A better understanding of the mechanisms which underpin the reduction in NO bioavailability, and decline in exercise performance, with age, would be valuable and could help with identifying potential targets for future intervention studies. Although most research to date has explored the short-term impact of NO boosting strategies on physiological responses and exercise performance, preliminary evidence indicates that prolonged use of NO boosting supplements (especially inorganic nitrate) can (but does not always [128]) play a role in augmenting exercise adaptations in healthy [143] and clinical [144] populations. Therefore, future research may wish to explore whether the consumption of supplemental nitrate (and possibly other NO boosting agents) could help maximize the effects of exercise training, which could be of particular benefit to Masters athletes seeking to maximize performance gains or older individuals with limited time for training due to work/family

5. 결론과 향후 방향

노화는 다양한 신체 시스템의 기능 저하와 그에 따른 운동 수행 능력 저하와 관련이 있습니다. 노화와 관련된 NO 생체 이용률의 감소가 이러한 효과의 주요 원인일 수 있으며, 따라서 NO 생체 이용률을 증가시키는 전략은 노화와 관련된 운동 수행 능력 저하를 상쇄하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이 리뷰에서는 무기질 질산염, l-아르기닌, l-시트룰린을 식이 보충제로 섭취할 경우, NO 생체 이용률을 높이고 (적어도 특정 상황에서는) 지구력 운동 수행 능력을 향상시킬 수 있다는 증거를 제시했습니다. 그럼에도 불구하고, 지금까지의 연구 결과는 다소 일관성이 없고, 이러한 전략이 인체공학적으로 효과적인 특정 조건(예: 보충제 섭취 요법, 참가자 집단, 운동 테스트, 지구력 운동 유형 등)을 규명하기 위한 추가 연구가 필요합니다. 특히, 레크리에이션(소위 '주말 운동가') 및 경쟁(마스터스 선수) 스포츠 모두에서 고령자의 운동 참여가 증가함에 따라, 노화 촉진 전략이 모든 고령자에게 효과적인지 아니면 일부 고령자에게만 효과적인지(예: 건강한 인구와 임상 집단, 유산소 운동 능력 수준이 다른 개인, 남성 대 여성)를 이해하는 것이 향후 연구의 중요한 방향입니다. 실제로, 최대 운동 능력이 노화와 관련된 질병과 사망률의 위험 감소와 밀접한 관련이 있다는 점을 고려할 때[142], NO를 증가시키고 운동 능력을 향상시키는 새로운 전략을 찾는 것은 생의학적으로 매우 중요합니다. NO 생체 이용률 감소와 노화에 따른 운동 능력 저하의 기전을 더 잘 이해하는 것은 매우 중요하며, 향후 중재 연구의 잠재적 목표를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 지금까지 수행된 대부분의 연구는 NO 증진 전략이 생리적 반응과 운동 수행 능력에 미치는 단기적 영향을 조사했지만, 예비 증거에 따르면 NO 증진 보충제(특히 무기질 질산염)를 장기간 사용하면 건강한 사람[143]과 임상 집단[144]의 운동 적응력을 향상시키는 데 도움이 될 수 있지만(항상 그런 것은 아님[128]) 도움이 된다는 것을 시사합니다. 따라서 향후 연구에서는 질산염(및 기타 NO 강화제)의 섭취가 운동 훈련의 효과를 극대화하는 데 도움이 될 수 있는지 여부를 조사할 수 있습니다. 이는 운동 능력을 극대화하고자 하는 마스터스 선수나 직장/가족 관계로 인해 훈련 시간이 제한된 고령자에게 특히 유용할 수 있습니다.

commitments.

Funding statement

Work from the authors’ research was supported by U.S National Institutes of Health Awards K01HL153326 (DHC), R01AG013038 (DRS), K01DK115524 (MJR), and an award from the UK Nutrition Research Partnership (OMS), MR/T001852/1, an initiative supported by the Medical Research Council (MRC), Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC) and the National Institute for Health Research(NIHR).

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