척수손상 반흔 조직을 건강한 세포로 전환하는 TRANsCre-DIONE 유전자 기술

[문형철]

척수 손상으로 생긴 반흔 별아교세포만 골라

운동신경세포로 바꿔,

척수손상 쥐의 뒷다리 기능을 회복시킨다.

GFAP(별아교세포) + Lcn2(반흔·염증)가 둘 다 켜진 세포에서만 split-Cre가 조립되고,

Neurog2가 EF1α로 강하게 켜진다.

정상 별아교세포는 안 바뀐다.

결과:
반흔 감소, Isl1+ 운동뉴런 보충, 주변 재생, 운동 회복

**이창준(C. Justin Lee)**은

IBS 기억 및 교세포과학 연구단(Center for Memory and Glioscience) 단장입니다.

슬로건이 정체성입니다.

“뇌의 별(별아교세포)을 봐야 뇌 기능이 보인다.”

약력

• 시카고대 화학 학사 → 컬럼비아대 박사(2001) → 에모리대 약리학 포닥
• 2004 한국과학기술연구원(KIST) 합류, 이후 뇌과학·기능커넥토믹스(WCI, 2009)·교세포–뉴런 상호작용 센터 단장
• 2012년 7월 IBS 인지 및 사회성 연구단 공동단장으로 옮겨, 지금 연구단을 이끕니다
• 2015 Creative Research Investigator Award

대전 유성 엑스포로 IBS C211. 실험실 전화 +82-42-878-9155.

연구 한 줄

뉴런이 아니라 별아교세포가 신호를 만들고, 병을 만들고, 치료할 수 있다는 쪽으로 15년 넘게 밀었습니다.

대표 축:

• 교세포가 Best1 등으로 tonic GABA·글루타메이트를 내보낸다 (Science 2010, Cell 2012)
• 반응성 별아교세포의 MAOB → GABA / H₂O₂가 알츠하이머·파킨슨·기억 장애를 만든다
• 가역적 MAOB 억제제 KDS2010
• 시상 tonic inhibition, 소뇌 운동 협응, 공포 회로, 비침습 칼슘 채널 조절

이번 TRANsCre-DIONE·2025년 SCI MAOB-GABA 논문은 그 논리의 척수 버전입니다. 해로운 반응성 별아교세포를 약으로 끄거나, 뉴런으로 바꿔 버린다.

페이지에 나온 주요 논문

• 시상에서 별아교세포 tonic inhibition이 감각 예민도를 조절 (Neuron)
• 심한 반응성 별아교세포의 H₂O₂가 알츠하이머 병리를 일으킴 (Nature Neuroscience 2020)
• 도파민 뉴런의 비정상 tonic inhibition → 파킨슨 운동 증상
• 깨어 있는 쥐에서 내인성 Ca²⁺ 채널의 비침습 광조절
• 공포장애 심리치료 요법의 신경회로 (Nature 2019)

하윤(연세 신경외과) 팀과는 척수손상 × 반응성 별아교세포로 반복 공동연구 중입니다.

기초 글리아 기전은 이창준, 척수 모델·기능 회복은 하윤입니다.

https://www.nature.com/articles/s12276-026-01815-y

TRANsCre-DIONE는

척수손상(SCI) 후 생긴 **반흔 형성 반응성 별아교세포(scar-forming reactive astrocytes)**를

줄기세포 단계를 거치지 않고 기능성 운동신경세포로 직접 전환(transdifferentiation)하는 유전자 시스템입니다.

Experimental & Molecular Medicine 2026년 9월 11일 게재(Open access).

교신저자: Yoon Ha(연세의대 신경외과), C. Justin Lee(IBS).

2020년 bioRxiv 프리프린트와 동일 제목·동일 핵심 결과가 정식 논문으로 나온 것으로 보입니다.

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핵심 문제

SCI에서 반응성 별아교세포는

GFAP가 올라가고 손상 부위에 반흔을 만들어 축삭 재생을 막습니다.

이 세포를 신경세포로 바꾸면 죽은 뉴런을 보충할 수 있지만,

기존 GFAP 프로모터만 쓰는 방식에는 두 가지 한계가 있습니다.

1. 정상 별아교세포까지 잘못 전환됨
2. 전환이 진행되면 GFAP 활성이 약해져 전환 효율이 떨어짐

GFAP(glial fibrillary acidic protein)는
별아교세포의 중간섬유입니다.

손상 후 반응성 별아교세포에서 강하게 올라가고, 반흔(glial scar)의 골격이 됩니다.
그래서 “반응성 별아교세포를 찾아라”는 목적에는 맞는 표지입니다

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기술 설계: TRANsCre-DIONE

이름 풀이:

Transdifferentiation of Reactive Astrocytes to Neurons by split-Cre + DIO-Neurogenin2 under EF1α

구성:

구성역할

Split-Cre	GFAP + Lcn2(마우스) 두 프로모터가 동시에 켜진 세포에서만 Cre가 조립됨
DIO-Neurog2	Cre가 있으면 Neurog2 카세트가 뒤집혀 발현
EF1α 프로모터	GFAP가 꺼져도 Neurog2가 강하게 유지됨

영장류(원숭이 선조체)에서는 Lcn2 대신 iNOS 프로모터 조합을 사용했습니다.

전환 인자로는 단일 전사인자 **Neurog2(Neurogenin2)**만 사용했습니다.

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주요 결과

• 선택성·효율: 반흔 반응성 별아교세포만 표적. 특이도 약 96%, SCI 모델 전환 효율 약 87%(선조체 손상 모델은 약 62%).
• 세포 운명: 척수에서는 Isl1+ 운동신경세포, 선조체에서는 GABA+ 중형가시신경세포. 주변 미세환경이 최종 뉴런 유형을 좌우합니다.
• 반흔·재생: astrogliosis 감소, 죽은 뉴런 대체, 인접 세포의 재생 반응 증가(독성 반응성 별아교세포 제거에 따른 간접 효과로 해석).
• 기능: 마우스 SCI에서 뒷다리 운동기능 유의하게 회복.

하이라이트 정리:
① Neurog2 단독 과발현으로 전환
② GFAP+Lcn2(마우스) / GFAP+iNOS(원숭이) split-Cre로 반응성 세포만 표적
③ 반응성 감소 + 뉴런 보충 + SCI 증상 완화
④ 부위별로 GABA+ vs Isl1+ 뉴런이 나옴

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임상·연구 함의

반흔을 “장벽”이 아니라

전환 가능한 세포 자원으로 본 점이 핵심입니다.

정상 별아교세포를 건드리지 않고,

전환 후에도 발현이 유지되도록 설계한 점이

기존 NeuroD1·Sox2 기반 별아교세포→뉴런 전환 연구와 차별됩니다.

한계는 논문/프리프린트 기준으로 설치류 SCI + 일부 비인간영장류 선조체 데이터이며,

사람 척수에 바로 적용하려면 AAV 전달, 장기 회로 통합, 이상발화/종양 위험, 치료 시점(급성 vs 만성 반흔) 검증이 필요합니다.

신경재생·척수손상 프로토콜 관점에서는

“반흔 제거”가 아니라 반흔 세포의 운명 재프로그래밍 + 주변 재생 허용이라는 전략으로 정리할 수 있습니다.

a. 실험 스케줄 (어디를 언제 건드렸나)

세 가지 모델입니다.

• 마우스 선조체: 주사 자체가 손상. 3주 뒤 관찰.
• 원숭이 선조체: 같은 방식, 4주 뒤 관찰.
• 마우스 흉수(T10): 먼저 척수를 다치게 하고, 2주 뒤(반흔이 생긴 다음) 바이러스, 8주에 관찰.

핵심은 척수 실험이 급성기가 아니라 반흔이 올라온 뒤에 바이러스를 넣는다는 점입니다.

b. 왜 표지 조합이 종·부위마다 다른가

초록 = GFAP(별아교세포), 빨강 = 염증/반흔 표지.

모델GFAP와 잘 겹치는 반흔 표지안 겹치는 표지

마우스 선조체	Lcn2 (노랗게 겹침)	iNOS는 약함
원숭이 선조체	iNOS가 더 맞음	Lcn2는 거의 안 보임
마우스 척수손상	Lcn2가 GFAP와 겹침	iNOS는 거의 없음

화살촉은 “이 세포가 이중 양성”이라는 표시입니다.
즉 마우스에는 Lcn2, 원숭이에는 iNOS를 두 번째 자물쇠로 고른 이유가 이 염색입니다. GFAP 단독은 세 모델 모두에서 넓게 켜지므로, 그것만 쓰면 정상 별아교세포까지 걸립니다.

c. 바이러스를 어떻게 조합했나

세 개 AAV를 같이 넣습니다.

마우스

1. Lcn2-NCre
2. GFAP-CCre
3. 뒤집힌 Neurog2-GFP (EF1α)

Lcn2와 GFAP가 한 세포에서 동시에 켜져야 Cre가 완성되고, 그때만 Neurog2가 바른 방향으로 뒤집혀 GFP+ 뉴런이 됩니다. GFAP만 있는 정상 세포는 조각만 있고 Cre가 안 붙습니다.

원숭이
같은 논리인데 두 번째 자물쇠만 iNOS로 바꿉니다.
GFAP-NCre + iNOS-CCre + Neurog2-GFP

아래 DNA 그림은 앞에서 본 것과 같습니다. Cre 전에는 Neurog2가 거꾸로, Cre 후에는 EF1α → Neurog2-GFP로 켜집니다.

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쉽게 한 줄:
별아교세포(GFAP)이면서 다친 반흔 세포(마우스=Lcn2, 원숭이=iNOS)인 것만 골라 Neurog2를 켜는 설계이고, 그림 b가 그 표지 선택의 근거입니다.

a. 비교 설계

둘 다 split-Cre(Lcn2-NCre + GFAP-CCre)는 같습니다.

• Ctrl: Neurog2 없이 GFP만 → 표지만 켜짐, 운명은 그대로
• Neurog2(Ngn2): Neurog2 + GFP → 전환 시도

주사 = 손상. 3주 뒤 염색 + 슬라이스 패치클램프.

b–c. 별아교세포가 뉴런 표지로 바뀌었나

• Ctrl GFP 세포: 가지가 별아교세포처럼 퍼지고 GFAP와 노랗게 겹침. NeuN(뉴런 핵)과는 안 겹침.
• Neurog2 GFP 세포: 둥근 세포체, GFAP와 거의 분리, NeuN(빨강)과 겹침.

막대그래프(c):
Ctrl은 GFP+의 거의 전부가 GFAP+(파랑).
Neurog2군은 상당수가 NeuN+(분홍)로 넘어감.
→ 같은 표적 세포인데 Neurog2가 있으면 별아교세포 표지가 줄고 뉴런 표지가 뜹니다.

d–e. 어떤 뉴런인가

선조체 환경이라 GABA+ 입니다.
GFP+ NeuN+ 세포 471개 중 대부분이 GABA 양성(노란 막대).
척수의 Isl1+ 운동뉴런이 아니라, 그 부위가 원래 만드는 억제성 뉴런으로 맞춰집니다.

f–g. 전기적으로도 뉴런인가

• Ctrl (f): 전류를 넣어도 활동전위가 안 나오고, 직선에 가까운 I–V. 별아교세포의 수동적 전도.
• Neurog2 (g): 전류를 넣을수록 스파이크가 반복 발생. 아래 그래프는 주입 전류↑ → 발화 수↑.
  작은 트레이스는 시냅스 전류처럼 보이는 흔적입니다.

즉 모양·표지뿐 아니라 실제로 tre는 뉴런처럼 발화합니다.

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한 줄: 선조체에서 TRANsCre-DIONE은 반응성 별아교세포를 발화 가능한 GABA 뉴런으로 바꿉니다. 대조군은 GFP만 켜진 별아교세포로 남습니다. 척수 운동뉴런 결과는 이 다음 그림 쪽입니다.