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아동의 주변 살충제 및 자폐 스펙트럼 장애에 대한 태아 및 유아 노출 : 인구 기반 사례 통제 연구
추상
목적 주변 살충제와 자폐증 스펙트럼 장애에 대한 초기 발생 발달 사이의 연관성을 조사합니다.
디자인 인구를 기반으로 환자 - 대조군 연구.
설정 , 캘리포니아의 주요 농업 지역, 센트럴 밸리를 바이탈 통계의 사무실에서 1998에서 2010 사이 출생 데이터를 사용하여.
인구 에 기초 자폐증 스펙트럼 장애의 진단과 2961 개인 진단 및 정신 장애의 통계 매뉴얼 지적 장애 동반 질환을 가진 (445)를 포함하여 (2013 년 12 월 31 일까지) 개정 4 판은, 캘리포니아 부서에서 유지 기록을 확인 하였다 발달 서비스 및 출생 기록과 연결됩니다. 출생 기록으로부터 도출 된 통제는 성별 및 출생 연도에 따라 10 : 1의 사례와 일치했다.
노출 캘리포니아 주 위임 농약 사용보고 데이터는 (모성 거주에서 2,000m 이내 에이커 / 한달에 적용 농약의 파운드로 측정) 살충제에 태아 및 유아의 노출을 추정하는 지리 정보 시스템 도구에 통합되었다. 11 개 높은 사용 농약 (적으로 정의 노광 생체 내 또는 시험 관내 독성 신경 발달의 이전 기록에있어서 시험에 선험적으로 선택되며 v에없는 특정 발달주기 동안의 각각의 살충제에 대한 않음).
주요 결과 측정 다 변수 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 확률 및 95 % 신뢰 구간을 사용하여 자손 노출과 자폐증 스펙트럼 장애 (지적 장애가 있든 없든) 사이의 연관성을 조사하고, 혼란을 가중시키는 사람들을 조정하여 사용 하였다.
결과 자폐증 스펙트럼 장애의 위험은 글리 포시에 대한 산후 노출과 관련이 있었다 (교차비 1.16, 95 % 신뢰 구간 1.06 ~ 1.27), chlorpyrifos (1.13, 1.05 to 1.23), diazinon (1.11, 1.01 to 1.21), 말라 티온 (1.11, 1.01 1.22), avermectin (1.12, 1.04-1.22), permethrin (1.10, 1.01-1.20). 지적 장애가있는 자폐 스펙트럼 장애의 경우 글리 포시 에이트 (1.33, 1.05-1.69), 클로르 피리 포스 (1.27, 1.04-1.56), 디아 지논 (1.41, 1.15-1.73), 산모에 대한 산후 노출에 대한 예상 교차비는 약 30 % 퍼머 트린 (1.46, 1.20 내지 1.78), 메틸 브로마이드 (1.33, 1.07-1.64) 및 마이클 루푸 닐 (1.32, 1.09-1.60); 생명의 첫해에 노출되면 일부 농약 물질에 대해 지적 장애가있는 장애에 대한 확률이 최대 50 %까지 증가했습니다.
결론 결과에 따르면 자폐아 스펙트럼 장애의 자손 위험은 임신 중 어머니의 주거지에서 2000m 이내에 주변 살충제에 태아가 노출 된 이후 같은 농장 지역의 여성의 자손에 비해서 증가한다. 유아 노출은 자발적 지적 장애가있는 자폐 스펙트럼 장애의 위험을 더욱 증가시킬 수 있습니다.
소개
자폐증 스펙트럼 장애는 비정형적인 사회화, 제한적이고 반복적 인 행동 및 관심을 특징으로하는 심각한 발달 장애로 구성됩니다. 유전학은 역할이 1 2 38 %의 유전력 추정치를 3 % (83)에 4 만 자세한 내용은 초기 개발 단계에서 운영 환경 요인에 대해 필요합니다. 3 살충제 여러 종류의 태아에 노출은 신경 발달 장애와 관련되어왔다 5 6 7 8 자폐증 스펙트럼 장애로 간주 한 몇 가지 연구가 제안하는 유기 인계 9 및 유기 염소 10 11 위험을 증가시킬 수있다.
생체 내 및 시험 관내 자폐증 연구 실험 12 (13) (14)는 특정 농약 조사 후 neuroprotein 레벨의 변화, 변형 유전자 발현 및 신경 행동 이상을 제안했다. 12 14 유기 인 클로르 피리 포스가 자폐증 스펙트럼 관련된 여러 행동 특성을 표시하는 마우스 모델 subtoxic 수준 산전 투여되었을 때 예를 들면은, 남성 자손 자폐증 스펙트럼 장애와 관련된 행동 기능 운동 기능의 성숙을 지연 향상된 보였다.13
지금까지 현실 세계에서의 살충제 노출과 자폐증 스펙트럼 장애 위험에 관한 지식은 거의 없습니다. 이 대규모 집단 기반 연구에서 우리는 실험적 신경 발달 독성에 대한 이전의 증거에 기초하여 선험적으로 선별 된 고농도 살충제에 대한 산전 및 유아 노출을 평가합니다. 미국 캘리포니아의 농업 집중적 인 지역에서 이러한 살충제를 사용하는 것은 캘리포니아주의 의무적 살충제 사용보고 (CA-PUR) 프로그램에 기록되었습니다. 이러한 기록은 지리 정보 시스템 도구에 통합되어 노출 기록을 연구 인구의 출생 기록에서 주소로 연결합니다.
출생 기록에서 무작위로 선택된 대조군은 출생 년도와 성별에 따라 10 : 1의 각 사례와 일치되었습니다. 주 전체 표본 (n = 33921 명, n = 339 210 대조군)에서 누락되었거나 불확실하거나 재발하지 않는 재태 연령 (3400 (10 %)의 대조군)과 3411 (10 % 147-322 일) 또는 출생 체중 (포함 된 범위 500-6800 g) 및 비 - 단일 출생. 우리는 또한 6 세 이전에 사망 한 1296 명 (0.4 %)의 통제자를 제외시켰다 (캘리포니아 사망 기록부와의 연계에 의해 확인 됨). 18우리는 샘플을 8 개 주요 농업 카운티 (San Joaquin, Stanislaus, Merced, Madera, Fresno, Kings, Tulare 및 Kern)로 제한했습니다. 3831 명의 참가자 (2961 명의 환자와 35 명의 370 명의 대조군)가 출생 및 진단 당시 여기에 거주했다. CA-PUR이 캘리포니아 주를 다루고 있지만 의무보고는 살충제 사용보고 시스템에 기록 된 다른 살충제 사용과 다른 공간적 해결책을 가진 농업용 살충제 (보충 eMethod 참조)를 반영합니다. 도시 지역 (구조물 및 우회 도로 적용 또는 도로 근처 적용)에서는 비 농약 살충제 사용이 가장 일반적이지만 이는 카운티 수준의 살충제 사용보고 (낮은 공간 해상도)에서만보고됩니다.
우리는 합병 지적 장애 (ICD-9 (국제 분류 질병, 제 9 개정))에 해당하는 DSM-IV 기준에 따라 "정신 지체"로 기록되고 진단 된 연구 기간에 따라 사건을 구분합니다. 재태 연령, 출생 체중, 임신 합병증, 사회 인구학 (모성 / 부계 연령, 인종 / 민족, 교육)을 포함한 임신 특성에 대한 정보를 출생 기록에서 검색했다.
살충제 노출
출생 증명서에 나열된 주거지 주소는 오픈 소스 지오 코더에 의해 지오 코딩되었습니다 (이전 주소 정보는 사용할 수 없음). 20 CA-PUR 21 은 모든 농약 살충제 적용에 대한 정보, 유효 성분의 날짜, 위치 및 양을 포함합니다 (보충 eMethods 참조). CA-PUR 보고서는 농작물의 살충제 노출을 산정하기위한 지리 정보 시스템 기반 컴퓨터 모델에서 특정 작물의 위치를 알려주는 캘리포니아 수자원과의 토지 이용 조사 정보와 결합되었습니다 (다른 곳의 기술 정보 22 ) . 간단히 말해, 각 살충제에 대해 우리는 에이커 당 적용된 파운드 (1 에이커 = 4046.9m 2) 각 주거지의 반경 2000m 이내의 월간 우리의 지리 정보 시스템 도구는 발달 기간에 따른 가중치를 사용하여 발달 기간별 평균 (임신 전 3 개월, 임신 / 임신의 각 달, 첫 해)을 생성하는 데 사용 된 달력 월 평균을 생성했습니다 / 임신 한 날 (1 달에 한함). 민감도 분석을 위해 동일한 방법으로 반경 2500m를 사용했습니다. 대조군의 임신 기간을 비교 한 노출 기간을 보장하기 위해 일치 된 경우의 길이로 절단했다. 우리는 특정 발달 기간 동안 특정 물질에 대한 노출 대 아무 대상도 정의하지 않았다. 우리는이 방법을 선택하여 약물의 상대적 독성, 결합의 형태, 또는 적용시의 존재로 인한 노출 가능성. 그러나이 접근법은 비차별 노출 오차를 생성하고 영향을 과소 평가할 수 있습니다.
우리는 선험적으로 25 가지의 가장 많이 사용되는 살충제 물질 중 하나를 선택하기로 결정했으며, 신경 발달 장애에 대한 발표 된 보고서를 발표하여 분석을 위해 11 가지 살충제를 남겼습니다 (분류 표 1 참조). 이 물질에는 글 리포 세이트, 23 24 25 26 클로르 피리 피스, 9 27 디아 지논, 28 29 30 아세테이트, 31 32 33 말라 티온, 33 34 35 퍼 메스 린, 6 9 비 펜트 린, 9 33 36 브롬화 메틸, 37 38 이미 다 클로 프리드, 39 40 베르 멕틴,41 42 및 myclobutanil. 14 43
통계 분석
농약 노출의 사 분위 / 스피어 만 상관 관계 (이진 / 연속)는 발달 기간 내에서 그리고 발달 기간 사이에 조사되었다. 시간 경과에 따른 살충제 사용이 계획되었습니다. ArcGIS 10.4 (ESRI)를 사용하여지도를 그렸습니다. 발달 기간 별 농약 노출과 무조건적인 로지스틱 회귀를 동반 한 자폐 스펙트럼 장애 사이의 연관성에 대한 확률 및 95 % 신뢰 구간이 추정되었다. 우리는 일치하는 변수 성별과 생년월일에 대한 모든 모델을 조정했고, 이전의 지식에 근거하여 잠재적 인 혼동기를 선택했습니다. (10 개) (44) 이 혼란 변수는 산모의 나이, 사회 경제적 지위의 지표 (즉, 어머니의 인종 / 민족 교육이다), 질소 산화물 포함 (44)(NOx; 임신 평균)를 교통 관련 대기 오염의 지표로 삼았다. 대기 오염 평가를 위해 우리는 캘리포니아 주 선로 (CALINE4) 배출 모델을 사용했습니다.이 모델은 교통량, 도로 기하학, 차량 배출율, 주거지 기준 등을 기준으로 거주지 주소에서 1500m 거리에있는 지역 휘발유 및 디젤 차량 배출량의 수정 된 가우스 분산 모델입니다. 기상 조건 (풍속 / 방향, 온도, 대기 안정성 및 혼합 높이)에 따라 달라집니다. 45 46 47
공존 성 때문에 각각의 살충제에 대한 매개 변수를 산정했지만, 단일 살충제 모델에서 자폐증 스펙트럼 장애와 관련성이 있고 다른 화학 분류에 속하는 물질에 대해 2 개 또는 3 개의 선택된 살충제에 대한 다중 살충제 모델을 탐구했습니다. 1 클래스 당 2 가지 이상의 물질 (organophosphates, pyrethroids)이있는 살충제의 경우, 우리는 신경 발달 독성에 대한 가장 강력한 증거에 근거하여 대표적인 화학 물질 (예 : 유기 인산염의 chlorpyrifos)을 선택했습니다. 48 더 coexposure를 조정하기 위해, 우리는 물류 모델 (11 개) 살충제 조정; 민감도 분석에서 세미 베이지안 접근법은 다른 곳에서 설명한 것처럼 사용되었습니다. 49완전히 조정 된 기존의 물류와 계층 적 모델링 방식간에 효과 추정치에는 약간의 차이가 있었으므로 물류 모델링 결과 만 제시했습니다. 49 50 51
우리는 또한 자폐증 스펙트럼 장애에 의한 계층화 된 분석을 함께 지적 장애가 있거나 심한 장애가있는 개인의 위험을 개별적으로 평가했습니다. 우리는 산모 출생지 (미국 v 미국 외)를 포함한 추가 변수에 대한 민감도 분석을 실시했다 . 도시 또는 농촌 지역 거주 52 ; 소득, 교육 및 직업과 관련된 인구 조사 데이터에 기초한 사회 경제적 지위 카테고리 53 ; 인도를위한 지불 출처 (사회 경제적 지위의 지표); 조산. 이 변수들 중 어느 것도 5 % 이상으로 추정치를 변경하지 않았기 때문에 최종 모형에서 유지되지 않았습니다. 54민감도 분석에는 출생 기간을 제한하고 성별로 계층화하는 것도 포함됩니다. 분석은 SAS 9.3으로 수행되었습니다.
환자와 대중의 참여
연구 질문이나 결과 측정을 설정하는 데 직접 관여 한 환자도없고 연구 설계 또는 구현 계획을 수립하는 데 관여 한 환자도 없었습니다. 그러나이 연구는 자폐증 환자의 가족에 의한 초기 환경에서의 환경 독성 노출이 자폐증 스펙트럼 장애의 위험에 기여할 것으로 의심되는 것에 대한 우려에 응답합니다. 연구 결과를 관련 환자 커뮤니티에 보급 할 계획이 있습니다. 영향을받은 가족은 인정에 감사드립니다.
결과
기준선 특성 및 노출
우리의 샘플에서, 자폐증 스펙트럼 장애가있는 사람들은 주로 남성 (> 80 %)이었고, 노년층 어머니가 있었으며, 대조군 어머니보다 더 많은 교육 기간을 마친 어머니가있었습니다 ( 표 1 ). 동일하거나 발달 기간에 걸쳐 여러 살충제 간의 상관 관계는 중등도에서 고수준이었다 (r t = 0.45-0.85; eTable 2). 에서 그림 1 , 우리는 예를 들어 가장 많이 사용되는 물질 제초제에 대한 살충제를 보여주는 연구 지역의지도를 제시한다.