Re: 염소산화물 치아염소산 --＞ 반응성 염소 물질 탐구!!! RCS 2017년

[문형철]

• Review
• Open access
• Published: 14 November 2017

Chlorinative stress in age-related diseases: a literature review

• Marco Casciaro, 
• Eleonora Di Salvo, 
• Elisabetta Pace, 
• Elvira Ventura-Spagnolo, 
• Michele Navarra & 
• Sebastiano Gangemi 

Immunity & Ageing volume 14, Article number: 21 (2017) Cite this article

•  
•  
•  
•  

Abstract

Aging is an agglomerate of biological long-lasting processes that result being inevitable. Main actors in this scenario are both long-term inflammation and oxidative stress. It has been proved that oxidative stress induce alteration in proteins and this fact itself is critically important in the pathophysiological mechanisms leading to diseases typical of aging. Among reactive species, chlorine ones such as hypochlorous acid (HOCl) are cytotoxic oxidants produced by activated neutrophils during chronic inflammation processes. HOCl can also cause damages by reacting with biological molecules. HOCl is generated by myeloperoxidase (MPO) and augmented serum levels of MPO have been described in acute and chronic inflammatory conditions in cardiovascular patients and has been implicated in many inflammatory diseases such as atherosclerosis, neurodegenerative conditions, and some cancers. Due to these data, we decided to conduct an up-to-date review eval‎uating chlorinative stress effects on every age-related disease linked; potential anti-oxidant countermeasures were also assessed. Results obtained associated HOCl generation to the aging processes and confirmed its connection with diseases like neurodegenerative and cardiovascular pathologies, atherosclerosis and cancer; chlorination was mainly linked to diseases where molecular (protein) alteration constitute the major suspected cause: i.e. inflammation, tissue lesions, DNA damages, apoptosis and oxidative stress itself. According data collected, a healthy lifestyle together with some dietary suggestion and/or the administration of nutracetical antioxidant integrators could balance the effects of chlorinative stress and, in some cases, slow down or prevent the onset of age-releated diseases.

노화는 

생물학적으로 오래 지속되는 과정의 집합체이며 

그 결과 피할 수 없는 현상입니다. 

이 시나리오의 주요 요인은 

장기적인 염증과 산화 스트레스입니다. 

산화 스트레스는 

단백질의 변형을 유도하며, 이 사실 자체가 노화의 전형적인 질병으로 이어지는 

병리 생리학적 메커니즘에서 매우 중요하다는 것이 입증되었습니다. 

반응성 종 중 차아염소산(HOCl)과 같은 염소는 

만성 염증 과정에서 활성화된 호중구에 의해 생성되는 

세포 독성 산화제입니다. 

HOCl은 또한 생물학적 분자와 반응하여 손상을 일으킬 수 있습니다. 

HOCl은 

미엘로퍼옥시다아제(MPO)에 의해 생성되며, 

심혈관 환자의 급성 및 만성 염증 상태에서 

혈청 내 MPO 수치가 증가하면 

죽상경화증, 신경 퇴행성 질환 및 일부 암과 같은 

많은 염증성 질환과 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다. 

이러한 데이터를 바탕으로 

염소성 스트레스가 관련된 모든 연령 관련 질환에 미치는 영향을 평가하고 

잠재적인 항산화 대책도 평가하는 최신 검토를 수행하기로 결정했습니다. 

그 결과 

염소산염 생성을 노화 과정과 연관시키고 

신경 퇴행성 및 심혈관 병리, 죽상 동맥 경화증 및 암과 같은 질병과의 연관성을 확인했으며 

염소화는 주로 분자(단백질) 변화가 주요 원인으로 의심되는 질병, 

즉 염증, 조직 병변, DNA 손상, 아포토시스 및 산화 스트레스 자체와 연관성이 있는 것으로 나타났습니다. 

수집된 데이터에 따르면, 

건강한 생활 습관과 일부 식이 제안 및/또는 

영양학적 항산화 통합제의 투여는 

염소화 스트레스의 영향을 균형을 맞추고 

경우에 따라 노화와 관련된 질병의 발병을 늦추거나 예방할 수 있습니다.

Background

Aging is an agglomerate of biological long-lasting processes that result being inevitable. It is correlated to gradual and autonomous biochemical and physiological changes, which often leads to an increased diseases susceptibility. The key players in this scenario are both long-term inflammation and oxidative stress [1]. The aging process is dynamic and characterized by a continuous remodelling. DNA repair, apoptosis, immune response, oxidative stress and inflammation contribute to this dynamic process [2]. The natural deduction is that oxidative stress and aging are strictly connected.

Reactive oxygen species (ROS) are a critical class of DNA detrimental agents and, unfortunately, they are constantly produced in human cells in response to toxicant either generated from our own metabolism and/or exposure to environmental agents [3,4,5]. ROS include different chemical species such as superoxide anion radical (O2-), hydrogen peroxide (H2O2), hydroxyl radical (·OH), and singlet oxygen (O2). Mitochondrion and NADPH oxidases are contemplated major sources of ROS generation in cells. In mitochondria, electrons slipping from the electron transport chain, in the course of mitochondrial respiration, can combine with oxygen in generating O2; O2 itself could subsequently be converted to H2O2 by superoxide dismutase (SOD) [6]. The oxidative process could affect many redox-sensitive biological molecules (i.e. amino acids) depending on the site of ROS production [5, 6]. Inflammatory cells, recruited after a chemical, physical or biological damage, promote the activation or the induction of different oxidant-generating enzymes. These enzymes generate high levels of reactive oxygen, nitrogen, and halogen species on site of the inflammation process. Some of these species are i.e. superoxide anion, nitric oxide, peroxynitrite, hydrogen peroxide, hypochlorous acid, and hypobromous acid. Their main objective is neutralizing invading pathogens, but often their action could lead to the DNA damage of host cells as side effect [5, 6]. It has been proved that oxidative stress induce alteration in proteins and this fact itself is critically important in the pathophysiological mechanisms leading to diseases typical of aging, extending from atherosclerosis to neurodegenerative disorders [7] as well as other inflammatory and immunological diseases [8, 9].

배경

노화는 생물학적으로 오래 지속되는 과정의 집합체로서 피할 수 없는 결과입니다. 이는 점진적이고 자율적인 생화학적 및 생리적 변화와 관련이 있으며, 이는 종종 질병에 대한 감수성 증가로 이어집니다. 이 시나리오의 핵심은 장기적인 염증과 산화 스트레스입니다[1]. 노화 과정은 역동적이며 지속적인 리모델링이 특징입니다. DNA 복구, 세포 사멸, 면역 반응, 산화 스트레스 및 염증이 이 역동적인 과정에 기여합니다 [2]. 산화 스트레스와 노화는 밀접한 관련이 있다는 것은 당연한 추론입니다.

활성산소종(ROS)은

중요한 종류의 DNA 손상 물질이며,

안타깝게도 우리 몸의 신진대사에서 생성되거나 환경 물질에 노출된 독성 물질에 반응하여

인간 세포에서 지속적으로 생성됩니다 [3,4,5].

ROS에는

슈퍼옥사이드 음이온 라디칼(O2-),

과산화수소(H2O2),

하이드 록실 라디칼(-OH),

단일 산소(O2) 등 다양한 화학 종이 포함됩니다.

미토콘드리아와 NADPH 산화효소는

세포에서 ROS를 생성하는 주요 원인으로 꼽힙니다.

미토콘드리아에서 미토콘드리아 호흡 과정에서

전자 수송 사슬에서 미끄러져 나온 전자는

산소와 결합하여 O2를 생성할 수 있으며,

O2 자체는

이후 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD)에 의해

H2O2로 전환될 수 있습니다[6].

산화 과정은

ROS 생성 부위에 따라

산화 환원에 민감한 많은 생물학적 분자(예: 아미노산)에 영향을 미칠 수 있습니다 [5, 6].

화학적, 물리적 또는 생물학적 손상 후에 모집된

염증 세포는

다양한 산화제 생성 효소의 활성화 또는 유도를 촉진합니다.

Inflammatory cells, recruited after a chemical, physical or biological damage, promote the activation or the induction of different oxidant-generating enzymes.

이러한 효소는

염증 과정에서 높은 수준의 활성산소, 질소 및 할로겐 종을 생성합니다.

이러한 종 중 일부는

슈퍼옥사이드 음이온,

산화 질소,

퍼옥시니트라이트,

과산화수소,

차아 염소산 및 저 브롬산입니다.

superoxide anion,

nitric oxide,

peroxynitrite,

hydrogen peroxide,

hypochlorous acid, and

hypobromous acid. 

이들의 주요 목적은

침입하는 병원균을 중화시키는 것이지만,

종종 이들의 작용은 부작용으로

숙주 세포의 DNA 손상을 초래할 수 있습니다 [5, 6].

산화 스트레스가

단백질의 변화를 유도한다는 것이 입증되었으며

이 사실 자체가 죽상 동맥 경화증에서 신경 퇴행성 장애 [7]뿐만 아니라

다른 염증 및 면역 질환 [8, 9]에 이르기까지

노화의 전형적인 질병으로 이어지는 병리 생리 학적 메커니즘에서 매우 중요합니다.

The maintenance of optimal conditions in an organism in order to contrast aging is accomplished by a complex network of longevity assurance processes that are controlled by Vitagenes, a group of genes aimed at preserving cellular homeostasis during stressful conditions; in particular Vitagenes encode the genes for the formation of Hsp (heat shock proteins), useful to counteract the formation of miticondrial ROS and thus, the progression of unsuccessful aging [10]. Vitagens have also been studied in diseases typical of the old age such as neurodegenerative ones [11]. In recent years, many scientific researches were aimed to refine new techniques based on proteomics, which lead to the discovery of new proteins and molecules having a key role in oxidative stress and aging processes, and for the identification of selected proteins to be used in a specific therapeutic targets [12].

Among the above cited reactive species, chlorine ones such as hypochlorous acid (HOCl) are cytotoxic oxidants produced by activated neutrophils during chronic inflammation processes [13]. Neutrophils and some monocyte-macrophage line cells generate HOCl by the myeloperoxidase (MPO) enzyme intervention. HOCl is a powerful cytotoxic oxidant acting a main role in fighting microbial pathogens. By the way it can also cause damages by reacting with biological molecules (i.e. amino acids, lipids, nucleic acids) sustaining its inflammation. Proteins are the most common targets of HOCl and for this reason changes induced in their sub-elements (peptides and amino acids) have been largely examined [5, 6, 13]. HOCl oxidizes cysteine and methionine, leading to the production of disulfides, oxyacids, sulfoxides, and molecules where sulfur is linked to nitrogen. Other reactive species could generate oxygenated sulfur products too, but they are useless as biomarkers for HOCl-induced damage [14].

HOCl is generated by the heme enzyme myeloperoxidase [15]. MPO is a glycosylated heme-enzyme stored in neutrophils and macrophages azurophilic granules; these granules have a powerful bactericidal action which is mediated by the production of hypochlorous acid from hydrogen peroxide and chloride ions. MPO could be secreted in the extracellular space; augmented serum levels of MPO have been described in acute and chronic inflammatory conditions in cardiovascular patients and have been implicated in many inflammatory diseases such as atherosclerosis, neurodegenerative conditions, and some cancers [16,17,18,19,20]. Due to these data, we decided to search literature trying to delineate a complete and up to date overview about hypochlorous acid and chlorinative stress effects in aging and in all the age related diseases linked. Moreover, potential anti-oxidant countermeasures were also assessed.

노화에 대비하기 위해 유기체에서 최적의 상태를 유지하는 것은

스트레스 상황에서 세포 항상성을 유지하는 것을 목표로 하는 유전자 그룹인

Vitagenes에 의해 제어되는 복잡한 장수 보장 과정의 네트워크에 의해 이루어지며,

특히 Vitagenes는 미티콘드리아 ROS의 형성에 대응하여

실패한 노화의 진행에 유용한 Hsp (열 충격 단백질) 형성을 위한 유전자를 암호화합니다 [10].

비타민은

신경 퇴행성 질환과 같은 노년기의 전형적인 질병에서도 연구되었습니다 [11].

최근에는

프로테오믹스를 기반으로 한 새로운 기술을 개선하여

산화 스트레스와 노화 과정에 중요한 역할을 하는 새로운 단백질과 분자를 발견하고

특정 치료 표적에 사용할 선택된 단백질을 식별하기 위한

많은 과학적 연구가 이루어지고 있습니다 [12].

위에서 언급한 반응성 종 중

차아염소산(HOCl)과 같은 염소계는

만성 염증 과정에서 활성화된 호중구에 의해 생성되는 세포 독성 산화제입니다 [13].

호중구와 일부 단핵구-대식세포 계통 세포는

미엘로퍼옥시다제(MPO) 효소의 개입에 의해

HOCl을 생성합니다.

HOCl은

미생물 병원체와 싸우는 데 주요 역할을 하는

강력한 세포 독성 산화제입니다.

그런데

염증을 지속시키는 생물학적 분자(예: 아미노산, 지질, 핵산)와 반응하여

손상을 일으킬 수도 있습니다.

단백질은

HOCl의 가장 일반적인 표적이며,

이러한 이유로 단백질의 하위 요소(펩타이드 및 아미노산)에서 유도되는 변화가

주로 조사되었습니다 [5, 6, 13].

HOCl은

시스테인과 메티오닌을 산화시켜

이황화물,

옥시산,

설폭사이드 및 유황이 질소와 결합된 분자를 생성합니다.

HOCl oxidizes cysteine and methionine,

leading to the production of disulfides, oxyacids, sulfoxides, and

molecules where sulfur is linked to nitrogen

다른 반응성 종도 산소화된 황 생성물을 생성할 수 있지만,

이들은 HOCl로 인한 손상에 대한 바이오마커로는 쓸모가 없습니다[14].

HOCl은

헴 효소인 미엘로퍼옥시다아제에 의해 생성됩니다 [15].

myeloperoxidase

MPO는

호중구와 대식세포 호염성 과립에 저장된 당화 헴 효소로,

과산화수소와 염화물 이온으로부터 차아염소산을 생성하여

강력한 살균 작용을 하는 과립입니다.

MPO는

세포 외 공간에서 분비될 수 있으며,

심혈관 환자의 급성 및 만성 염증 상태에서 증가된 MPO의 혈청 수준은

동맥 경화증, 신경 퇴행성 질환 및 일부 암과 같은

많은 염증성 질환과 관련되어 있다 [16,17,18,19,20]라고 설명되어 있습니다.

이러한 데이터로 인해 저희는

노화와 관련된 모든 노화 관련 질병에서

차아염소산과 염소화 스트레스에 대한 완전하고

최신의 개요를 설명하기 위해 문헌을 검색하기로 결정했습니다.

또한 잠재적인 항산화 대책도 평가했습니다.

Methods

This literature review was conducted employing MEDLINE database. On this database, we searched for articles from inception to march 2017 using key terms related to aging and chlorinative stress.

It was decided to read the abstract of articles whose titles indicated that they might have examined HOCl involvement and the role of chlorinative stress in age-related diseases. The entire article was read if the abstract indicated that the article potentially met the inclusion criteria. Lastly, we reviewed and searched references of the selected articles. Articles were included in the present review according to the following inclusion criteria: English language, publication in peer reviewed journals, research paper. Articles were excluded by title, abstract or full text for irrelevance to the topic in question. Two authors (MC, EDS) performed the initial search and independently reviewed and selected the references based on the inclusion and exclusion criteria. Principal outcomes of interest included original studies concerning HOCl involvement and/or chlorinative stress in age-related diseases.

방법
이 문헌 검토는 MEDLINE 데이터베이스를 사용하여 수행되었습니다. 이 데이터베이스에서 노화 및 염소성 스트레스와 관련된 주요 용어를 사용하여 2017년 3월부터 2017년 3월까지의 논문을 검색했습니다.

제목에 노화 관련 질환에서 염소화 스트레스의 역할과 HOCl 관련성을 조사했을 가능성이 있는 논문의 초록을 읽기로 결정했습니다. 초록에서 논문이 포함 기준을 충족할 가능성이 있다고 표시된 경우 전체 논문을 읽었습니다. 마지막으로 선택한 논문의 참고문헌을 검토하고 검색했습니다. 본 리뷰에는 다음과 같은 포함 기준에 따라 논문이 포함되었습니다: 영어, 동료 심사 저널에 게재된 논문, 연구 논문. 제목, 초록 또는 전문에서 해당 주제와 관련성이 없는 논문은 제외했습니다. 두 명의 저자(MC, EDS)가 초기 검색을 수행하고 포함 및 제외 기준에 따라 독립적으로 참고 문헌을 검토하고 선택했습니다. 주요 관심 연구 결과에는 노화 관련 질환에서 염소산염(HOCl) 관련성 및/또는 염소화 스트레스에 관한 독창적인 연구가 포함되었습니다.

Chlorinative stress and cardiovascular diseases

Due to well-known HOCl generation by myeloperoxidase, Daugherty et al. in 1994. studied atherosclerotic lesions where they detected the enzyme MPO; their data sustained that MPO induced LDL oxidation by pathways involving HOCl and promoting atherogenesis [21]. These data were studied thoroughly by Hazen et al. which demonstrated that HOCl produced by the system myeloperoxidase-H2O2-Cl oxidated LDL l-tyrosine. Oxidated LDL were known to have a main role in converting macrophages into foam cells and in forming atherosclerotic lesions typical of aged people [22]. In a successive paper, they also demonstrated that 3-chlorotyrosine was a marker of chlorination at sites of inflammation [7]. Also the eosinophil peroxidase (EPO) was thought being implicated in provoking oxidative tissue damage in many conditions (i.e. asthma, allergic inflammatory disorders, cancer, infections). But Wu et al. reported that EPO generated reactive nitrogen species by direct oxidation of NO 2 and not by secondary oxidation of NO 2 by HOCl [23]. Every paper reported seemed to address the chlorinating stress as responsible of cardiovascular-age related damage so next step was demonstrating if oxidative stress HOCl-related could induce endothelial dysfunction by interfering with the NO synthetic pathway. Zhang et al. noticed that a treatment with HOCl caused the inhibition of aortic relaxation correlated to HOCl concentration. In their experiments, they also dosed endothelial NO synthase (NOS III) after the administration of HOCl then supplemented rats with L-arginine and reported a complete inversion of HOCl inhibitory effect vessel relaxation [24]. As Oxidized lipoproteins act a main role in atherosclerosis and high levels of 3-chlorotyrosine were demonstrated being in atherosclerotic lesion, Bergt et al. studied how activated phagocytes chlorinated specific region in HDL by mass spectrometry. Results obtained demonstrated how HOCl selectively targeted tyrosine residues nearby primary amino-groups in proteins. This oxidation process performed by phagocytes lead to damage host tissue during inflammatory diseases (i.e. atherosclerosis) [14].

염소화 스트레스와 심혈관 질환

미엘로퍼옥시다아제에 의한 HOCl 생성은 잘 알려져 있기 때문에

1994년 Daugherty 등은 죽상경화성 병변을 연구하여

효소 MPO를 검출하였고,

그들의 데이터는 MPO가 HOCl과 관련된 경로를 통해

LDL 산화를 유도하고

죽종 생성을 촉진한다는 것을 뒷받침했습니다 [21].

이러한 데이터는 Hazen 등이 철저히 연구한 결과,

미엘로퍼옥시다제-H2O2-Cl 시스템에 의해 생성된

HOCl이 LDL l-티로신을 산화시킨다는 사실을 입증했습니다.

산화된 LDL은

대식세포를 거품 세포로 전환하고

노인의 전형적인 죽상 경화성 병변을 형성하는 데

주요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다 [22].

후속 논문에서는

3-클로로티로신이 염증 부위에서

염소화의 마커라는 사실도 입증했습니다 [7].

또한

호산구 과산화효소(EPO)는

천식, 알레르기성 염증성 질환, 암, 감염 등 여러 질환에서

산화성 조직 손상을 유발하는 데 관여하는 것으로 여겨졌습니다.

그러나

Wu 등은 EPO가 NO 2의 직접 산화에 의해 반응성 질소 종을 생성하며,

HOCl에 의한 NO 2의 이차 산화에 의해 생성되지 않는다고 보고했습니다 [23].

보고된 모든 논문은

염소화 스트레스를 심혈관 노화 관련 손상의 원인으로 다루고 있었으므로

다음 단계는 산화 스트레스 HOCl이 NO 합성 경로를 방해하여

내피 기능 장애를 유발할 수 있는지 입증하는 것이었습니다.

Zhang 등은 HOCl을 처리하면 HOCl 농도와 상관관계가 있는 대동맥 이완이 억제되는 것을 발견했습니다. 그들의 실험에서 그들은 또한 HOCl을 투여한 후 내피 NO 합성 효소 (NOS III)를 투여한 다음 쥐에게 L-아르기닌을 보충하여 HOCl 억제 효과 혈관 이완의 완전한 반전을보고했습니다 [24].

산화된 지단백질이 죽상동맥경화증에서 주요 역할을 하고 죽상동맥경화 병변에 높은 수준의 3-클로로티로신이 존재하는 것으로 입증됨에 따라 Bergt 등은 활성화된 식세포가 HDL의 특정 영역을 어떻게 염소화하는지를 질량분석법을 통해 연구했습니다. 그 결과, HOCl이 단백질의 주요 아미노기 근처의 티로신 잔기를 선택적으로 표적으로 삼는다는 사실이 밝혀졌습니다. 식세포가 수행하는 이러한 산화 과정은 염증성 질환(예: 죽상 동맥 경화증) 중에 숙주 조직을 손상시킵니다[14].

As demonstrated by Cook et al., SERCA activity is fundamental in human homeostasis; it is blocked by oxidant agents and deregulated in aged tissues and cardiovascular pathologies. They reported that HOCl targeted thiols and provoked cellular impairment. They speculated that HOCl could inhibit SERCA activity by thiol oxidation and generated cytosolic Ca2+ augmented levels in artery endothelial cells [17]. Ismael et al. shown that exposure of macrophages to HOCl and HOSCN or to LDL already modified by these chlorinative stress agents caused a compromised lysosomal enzyme function reducing both proteolytic capacity and decrease cholesteryl ester hydrolysis; according the authors these events could conduct to the accumulation of protein and lipids in the arterial wall fundamental for the development of atherosclerosis [25].

Therefore, Wang et al. in vivo studies demonstrated that damaged LV-tissue by the induction of an acute myocardial infarction lead to the recruitment and activation of neutrophils and concomitant increase in MPO-activity and consequently of the HOCl; the 3-Cl-Tyr formed by the HOCl modification of the heme protein Mb impaired the protein’s affinity for binding oxygen in the myocardium [26].

From other studies emerged that MPO augmented activity during inflammatory processes could worsen diseases such as atherosclerosis and reperfusion injury; in fact, an increased release of hypochlorite contributed to the damage observed in these pathologies [24, 27,28,29,30]. On these basis Sand et al. eval‎uated the effects of hypochlorite and H2O2 on 1-adrenoceptor, ET-1 receptors and M2 receptors processes on mice. They concluded that formation of hypochlorite provoked the amplification of the oxidative capabilities of H2O2 enhancing the damage of endothelial physiology. Hypochlorite also interfered with the normal transduction of the 1-adrenoceptor by altering the coupling of the muscarinic M2 receptor to the G-proteins favouring the progression of inflammation-associated pathologies in the cardiovascular system [31].

Cook 등이 입증한 바와 같이

SERCA 활성은 인체 항상성의 기본이며,

산화제에 의해 차단되고 노화 조직과 심혈관 병리에서 조절이 저하됩니다.

연구팀은 HOCl이 티올을 표적으로 삼아 세포 손상을 유발한다고 보고했습니다. 그들은 HOCl이 티올 산화에 의해 SERCA 활성을 억제하고 동맥 내피 세포에서 세포질 Ca2+ 증가 수준을 생성할 수 있다고 추측했습니다 [17]. 이스마엘 등은 대식세포가 HOCl과 HOSCN 또는 이러한 염소화 스트레스제에 의해 이미 변형된 LDL에 노출되면 리소좀 효소 기능이 손상되어 단백질 분해 능력이 저하되고 콜레스테롤 에스테르 가수분해가 감소하며, 이러한 현상이 동맥벽에 단백질과 지질을 축적하여 동맥경화증의 발병에 근본적인 원인이 될 수 있음을 보여주었습니다 [25]라고 설명합니다.

따라서 Wang 등의 생체 내 연구는 급성 심근 경색 유도에 의해 손상된 좌심실 조직이 호중구의 모집 및 활성화와 MPO 활성의 수반되는 증가로 이어지고 결과적으로 HOCl; 헴 단백질 Mb의 HOCl 변형에 의해 형성된 3-Cl-Tyr은 심근에서 산소와 결합하는 단백질의 친화력을 손상시켰다 [26]는 것을 입증했습니다.

다른 연구에서 염증 과정에서 MPO의 활동이 증가하면 죽상 경화증 및 재관류 손상과 같은 질병을 악화시킬 수 있으며, 실제로 차아 염소산염의 방출 증가가 이러한 병리에서 관찰 된 손상에 기여했습니다 [24, 27,28,29,30]. 이를 바탕으로 Sand 등은 차아염소산염과 H2O2가 생쥐의 1-아드레날린 수용체, ET-1 수용체 및 M2 수용체 과정에 미치는 영향을 평가했습니다. 그들은 차아염소산염의 형성이 H2O2의 산화 능력을 증폭시켜 내피 생리학의 손상을 강화한다는 결론을 내렸습니다. 차아염소산염은 또한 무스카린 M2 수용체와 G 단백질의 결합을 변경하여 심혈관계에서 염증 관련 병리의 진행을 촉진함으로써 1- 아드레날린 수용체의 정상적인 전달을 방해했습니다 [31].

Chlorinative stress and other aging conditions

On the other hand it was also important understanding the inflammatory mechanisms HOCl - associated, so Raftery et al. demonstrated that HOCl produced by myeloperoxidase and H2O2 and by phorbol 12-myristate 13-acetate stimulated and activated neutrophils. HOCl oxidation during inflammation caused the formation of sulfamide monomers having chemotactic activity for neutrophils in inflammation. These changes in human proteins could, according Raftery et al. potentially play a critical role in physiological and pathological processes fundamental in aging and age-related diseases [32]. In a rat hepatocytes experiment, Mallis et al. reported that HOCl generated in a non-reversible way oxidized forms of carbonic anhydrase III in case of low doses or absence of glutathione (GSH). As it is known that there is a physiological reduction of glutathione in aged animals, these condition may together with other mechanisms favourite a higher irreversible protein oxidation [33]. Strosovà et al. 2005., studied the effects of HOCl in rabbit skeletal sarcoplasmic reticulum (SR) speculating an aging model. It was found that HOCl blocked Ca2+-ATPase activity. It also oxidated SH groups and formed protein carbonyls. On the other side they tested and demonstrated the antioxidant effect of stobadine (at least as much as lipoic acid), trolox and Pycnogenol [34]. Hazell et al., wanted to determine if HOCl could be involved in protein modifications associated to age-related eye disease such as nuclear cataract. In the human lens samples analysed no chlorotyrosine derivates could be detected and no myeloperoxidase activity trace could be found either [35].

염소 처리 스트레스 및 기타 노화 상태

다른 한편으로는 염증 메커니즘을 이해하는 것도 중요한데, 라프터 등은 미엘로퍼옥시다아제 및 H2O2와 포볼 12-미리스테이트 13-아세테이트에 의해 생성된 HOCl이 호중구를 자극하고 활성화한다는 사실을 입증했습니다. 염증 중 HOCl 산화는 염증에서 호중구에 대한 화학 주성 활성을 갖는 설파마이드 단량체의 형성을 유발했습니다. 인간 단백질의 이러한 변화는 잠재적으로 노화 및 노화 관련 질병의 근본적인 생리학적 및 병리학 적 과정에서 중요한 역할을 할 수 있다고 Raftery 등은 말합니다 [32]. 말리스 등은 쥐 간세포 실험에서 저용량 또는 글루타치온(GSH)이 없는 경우 가역적이지 않은 방식으로 생성된 HOCl이 산화 형태의 탄산탈수효소 III를 생성한다고 보고했습니다. 노화된 동물에서 글루타치온의 생리적 감소가 있는 것으로 알려져 있기 때문에, 이러한 조건은 다른 메커니즘과 함께 더 높은 비가역적 단백질 산화를 선호할 수 있습니다 [33]. Strosovà 등(2005)은 노화 모델을 추측하여 토끼 골격성 소포체(SR)에서 HOCl의 효과를 연구했습니다. 그 결과 HOCl이 Ca2+-ATPase 활성을 차단하는 것으로 밝혀졌습니다. 또한 SH기를 산화시키고 단백질 카르보닐을 형성했습니다. 다른 한편으로 그들은 스토바딘 (적어도 리포산만큼), 트롤 록스 및 피크노제놀의 항산화 효과를 테스트하고 입증했습니다 [34]. Hazell 등은 핵 백내장과 같은 노화 관련 안과 질환과 관련된 단백질 변형에 HOCl이 관여할 수 있는지 확인하고자 했습니다. 분석된 인간 수정체 샘플에서는 클로로티로신 유도체가 검출되지 않았고 미엘로퍼옥시다아제 활성 흔적도 찾을 수 없었습니다 [35].

In the attempt to report the role of neutrophils as source of oxidative stress in rheumatoid arthritis (RA), Baskol et al. 2006., described how advanced oxidation protein products (AOPP) are formed by the interaction of HOCl/HOCl and proteins. In the samples analysed the protein oxidative damage corresponded to increased levels of AOPP and nominated them as marker of oxidative stress. According their data, neutrophils, which produce great quantities of chlorinated oxidants by MPO, could augment serum AOPP levels and play a fundamental role in the pathogenesis of RA by generating pro-inflammatory mediators [36]. Although its known induction of oxidant intermediates Leung et Al. decided to study skin and NF-kB effects of topical application of HOCl. They reported HOCl capacity to block NF-kB signalling and to attenuate NF-kB related disease as acute radiation dermatitis and skin aging process [37].As regards the young and the elderly’s immune system, many years ago it emerged that neutrophil extracellular traps (NETs) are part of the defensive mechanism of neutrophils; their formation requires reactive oxygen species presence. Hazeldine et al. demonstrated that NET generation in response to HOCl was lower only in aged patients. A deficit on NET formation could contribute to a higher incidence of infection in older adults [38]. Superoxide (O2-) and hydrogen peroxide (H2O2) are consequences of hyperglycemia; during last years was clarified their role in the apoptosis of endothelial cells and in causing diabetic vascular injury. This damage is the result of endothelial dysfunction and vascular complications. As NADPH oxidase-derived ROS and vascular-bound MPO are increased in diabetic vessels, MPO/NADPH oxidase/H2O2/HOCl could constitute a main path in diabetic vascular damages. According Tian et al. blocking the MPO-NADPH oxidase-HOCl pathway could be a novel therapeutic strategy for the prevention and the recovery of vascular diseases [39].

MPO and its consequent product HOCl resulted involved in the pathophysiology of neurodegenerative diseases. In fact, MPO is expressed with increased levels in the cerebral tissue of patients affected by Alzheimer disease (AD) and this enzyme appears being catalytically active [40]. Not present in normal brains of old patients, MPO was detectable in amyloid plaques of AD patients. It was speculated a model where MPO expression‎ in astrocytes promoted a HOCl related damage, contributing to neuronal damage and cognitive impairment [40, 41].

류마티스 관절염(RA)에서 산화 스트레스의 원인으로서 호중구의 역할을 보고하려는 시도에서 Baskol 등(2006)은 HOCl/HOCl과 단백질의 상호작용으로 고급 산화 단백질 생성물(AOPP)이 어떻게 형성되는지 설명했습니다. 분석된 샘플에서 단백질 산화 손상은 AOPP 수치의 증가에 해당하며 이를 산화 스트레스의 마커로 지정했습니다. 그들의 데이터에 따르면, MPO에 의해 다량의 염소화 산화제를 생성하는 호중구는 혈청 AOPP 수준을 높이고 전 염증 매개체를 생성하여 RA의 발병에 근본적인 역할을 할 수 있습니다 [36]. 산화제 중간체의 유도는 이미 알려져 있지만 Leung 등은 HOCl 국소 도포의 피부 및 NF-kB 효과를 연구하기로 결정했습니다. 그들은 급성 방사선 피부염 및 피부 노화 과정과 같은 NF-kB 관련 질환을 약화시키고 NF-kB 신호를 차단하는 HOCl 능력을 보고했습니다[37]젊은이와 노인의 면역 체계와 관련하여 수년 전에 호중구 세포 외 트랩(NET)이 호중구의 방어 메커니즘의 일부이며 그 형성에 활성 산소 종의 존재가 필요하다는 것이 밝혀졌습니다. Hazeldine 등은 고령 환자에서만 HOCl에 반응하는 NET 생성이 낮다는 사실을 입증했습니다. NET 형성의 결핍은 노인의 감염 발생률을 높일 수 있습니다 [38]. 과산화물 (O2-) 및 과산화수소 (H2O2)는 고혈당의 결과입니다. 지난 몇 년 동안 내피 세포의 세포 사멸과 당뇨병 성 혈관 손상을 일으키는 데있어 그들의 역할을 명확히했습니다. 이러한 손상은 내피 기능 장애와 혈관 합병증의 결과입니다. 당뇨병성 혈관에서는 NADPH 산화효소 유래 ROS와 혈관 결합 MPO가 증가하기 때문에 MPO/NADPH 산화효소/H2O2/HOCl이 당뇨병성 혈관 손상의 주요 경로가 될 수 있습니다. Tian 등에 따르면 MPO-NADPH 산화효소-HOCl 경로를 차단하는 것은 혈관 질환의 예방과 회복을 위한 새로운 치료 전략이 될 수 있습니다 [39].

신경 퇴행성 질환의 병태 생리학에 관여하는 MPO와 그 결과물인 HOCl은 신경 퇴행성 질환의 병태 생리학에 관여합니다. 실제로 알츠하이머병(AD)에 걸린 환자의 뇌 조직에서 MPO가 증가된 수준으로 발현되며, 이 효소는 촉매 작용을 하는 것으로 나타났습니다 [40]. 고령 환자의 정상 뇌에는 존재하지 않는 MPO는 AD 환자의 아밀로이드 플라크에서 검출되었습니다. 성상교세포에서 MPO 발현이 HOCl 관련 손상을 촉진하여 신경세포 손상과 인지 장애에 기여하는 모델을 추측했습니다 [40, 41].

Discussion

It has always been known that oxidation of proteins was a detrimental process leading to the damage of human tissues. Both inflammation and the consequent cellular damage are two of the most threatening causes of the unsuccessful aging process. Oxidative stress has always been designated as an inflammatory source leading to many aging diseases and the stress caused by hypochlorous acid is a consistent part of it. Since 1991 with the first studies involving MPO, it appeared to be quite clear the importance of one of myeloperoxidase “normal” products, the HOCl, in the above cited oxidation process. The word “chlorination” was used to describe the modification induced in molecules by HOCl intervention; “chlorinative stress” expression‎ was chosen to define the sum of HOCl pathological interaction in a physiological organism [14, 21, 42, 43]. Several of the diseases induced by this stress either favourite or provoke age-related diseases. The generation of HOCl was demonstrated to interfere with lipoproteins with a consequent oxidation resulting in the conversion of macrophages in foam cells and in the acceleration of the atherosclerotic process [7, 14, 21, 22]. HOCl also induced endothelial dysfunction by interfering with the NO synthetic pathway. This event blocked vessel relaxation and together with the pro-atherosclerotic effect above described could generate the basis for many heart diseases [23, 24]. Chlorination could also augment inflammation at damage sites by recruiting neutrophils and induce muscle-associated pathologies by irreversibly blocking carbonic anhydrase III, creating so a vicious circle involving also calcium balance and smooth muscle contraction [17, 32,33,34]. MPO-dependent chlorinating stress it was demonstrated to be also related to the presence of ANCA antibodies; in fact, MPO can be individuated by MPO-ANCA, and in consequence neutrophils burst and degranulation are enhanced with a subsequent HOCl MPO-dependent generation [44,45,46,47]. It also emerged that neutrophils recruitment and consequent HOCl production in myocardium after IMA could modify heme proteins and compromise the post-infarction recovery contributing to the progression of heart failure [26]. By literature analysis other than heart-related diseases, HOCl seemed also to favourite the production of pro-inflammatory mediators in AR by forming AOPP agents [36]. Recently hypochlorous acid emerged to be not so effective in older people in generating neutrophils inflammatory response as in younger ones [38].

Although HOCl was shown being detrimental, studies conducted during last years exonerated it from being a cataract causing-agent and from generating reactive nitrogen species via EPO [23, 35]. HOCl topic application could even prevent skin aging [37]. Novel data supported outdated results and confirmed the hypothesis of a serious endothelial damage induced by chlorinative stress; above all, authors deepened the detrimental effects induced by hyperglycaemia and by neutrophils intervention immediately after an acute myocardial injury [26, 39]. During last years, it emerged also the role of hypoclorous acid produced by MPO in causing neuronal apoptosis and damages [40, 41].

These findings associated HOCl generation to aging processes and confirmed its connection with some diseases such as neurodegenerative and cardiovascular pathologies, atherosclerosis and cancer (Fig. 1); chlorination was mainly linked to diseases where molecular alterations constituted the major suspected cause: i.e. inflammation, tissue lesions, DNA damages, apoptosis and oxidative stress itself [17].

토론

단백질의 산화는 인체 조직을 손상시키는 해로운 과정이라는 것은 항상 알려져 왔습니다. 염증과 그에 따른 세포 손상은 노화 과정의 가장 위협적인 두 가지 원인입니다. 산화 스트레스는 항상 많은 노화 질환을 유발하는 염증 원인으로 지목되어 왔으며 차아염소산으로 인한 스트레스도 그 중 한 부분입니다. 1991년 MPO와 관련된 첫 번째 연구 이후, 위에서 언급한 산화 과정에서 미엘로퍼옥시다아제 “정상” 생성물 중 하나인 HOCl의 중요성이 매우 분명해졌습니다. “염소화"라는 단어는 HOCl 개입에 의해 분자에 유도된 변형을 설명하기 위해 사용되었으며, ‘염소화 스트레스’ 표현은 생리적 유기체에서 HOCl 병리학적 상호 작용의 합을 정의하기 위해 선택되었습니다 [14, 21, 42, 43]. 이러한 스트레스로 인해 유발되는 여러 질병은 노화 관련 질병을 선호하거나 유발합니다. HOCl의 생성은 지단백질을 방해하여 결과적으로 산화를 일으켜 거품 세포에서 대 식세포의 전환과 죽상 경화 과정을 가속화하는 것으로 입증되었습니다 [7, 14, 21, 22]. 또한 HOCl은 NO 합성 경로를 방해하여 내피 기능 장애를 유도했습니다. 이 사건은 혈관 이완을 차단하고 위에서 설명한 친동맥경화성 효과와 함께 많은 심장 질환의 기초를 생성할 수 있습니다 [23, 24]. 염소화는 또한 호중구를 모집하여 손상 부위의 염증을 증가시키고 탄산 탈수 효소 III를 비가역적으로 차단하여 근육 관련 병리를 유발하여 칼슘 균형과 평활근 수축을 포함하는 악순환을 일으킬 수 있습니다 [17, 32,33,34]. MPO 의존성 염소화 스트레스 또한 ANCA 항체의 존재와 관련이 있음이 입증되었습니다. 실제로 MPO는 MPO-ANCA에 의해 분화될 수 있으며, 결과적으로 호중구 파열 및 탈과립화는 후속 HOCl MPO 의존적 생성으로 강화됩니다 [44,45,46,47]. 또한 IMA 후 심근에서 호중구 모집과 그에 따른 HOCl 생산은 헴 단백질을 변형시키고 경색 후 회복을 손상시켜 심부전 진행에 기여할 수 있음이 밝혀졌습니다 [26]. 심장 관련 질환 이외의 문헌 분석에 따르면, 차아염소산은 AOPP 제제를 형성하여 AR에서 전 염증 매개체의 생성을 선호하는 것으로 나타났습니다 [36]. 최근 차아염소산은 젊은 사람들처럼 호중구 염증 반응을 생성하는 데 노인들에게 그다지 효과적이지 않은 것으로 나타났습니다 [38].

차아염소산은 해로운 것으로 나타났지만, 지난 몇 년 동안 수행된 연구에서는 백내장 유발 물질이 아니며 EPO를 통해 반응성 질소 종을 생성하지 않는 것으로 밝혀졌습니다 [23, 35]. HOCl 주제 적용은 심지어 피부 노화를 예방할 수도 있습니다 [37]. 새로운 데이터는 오래된 결과를 뒷받침하고 염소화 스트레스에 의해 유발 된 심각한 내피 손상의 가설을 확인했습니다. 무엇보다도 저자는 고혈당증과 급성 심근 손상 직후 호중구 개입으로 인한 해로운 영향을 심화 시켰습니다 [26, 39]. 지난 몇 년 동안 신경 세포 사멸 및 손상을 유발하는 데 MPO에 의해 생성 된 차아 염소산의 역할도 나타났습니다 [40, 41].

이러한 발견은 HOCl 생성을 노화 과정과 연관시키고 신경 퇴행성 및 심혈관 병리, 죽상 경화증 및 암과 같은 일부 질병과의 연관성을 확인했습니다 (그림 1); 염소화는 주로 분자 변화가 주요 원인으로 의심되는 질병, 즉 염증, 조직 병변, DNA 손상, 세포 사멸 및 산화 스트레스 자체 [17]와 관련이 있었습니다.

Fig. 1

Effects of hypochlorous acid in age-related diseases

Full size image

Novel, preventive and, in some cases, therapeutic approaches should be planned in order to contrast aging effects and the development of the above cited diseases. A specific low chlorine diet, rich in natural and endogenous antioxidant foods could favourite this prevention [48]. For example, Taurine was demonstrated to be a physiological primary scavenger of HOCl; since serum and urine taurine levels in elderly patients with chronic inflammatory disorders were found to be reduced, an adequate level of the amino acid inside the body may be useful in order to prevent age-related diseases [49].

Another innovative therapeutic approach could be provided by the administration natural antioxidants such as Resveratrol, Green Tea, Curcumin and Ferulic Acid; their intervention could be protective versus several diseases capable of causing tissue damage and the generation of free radical (i.e. neurodegeneration) [50].

Recent advances in the nutraceutical field highlighted the importance of some dietary integrator in aging-related pathologies. Some of these integrators such as ascorbic acid, docosahexaenoic acid (DHA) and in general low molecular weight antioxidant, associated with an adequate diet and sport could efficiently contrast ROS formation [51].

One of the most interesting molecules observed in the studies was 3-chlorotyrosine and according us should be studied in depth. Using 3-chlorotyrosine as serum and urine chlorination marker could be useful in monitoring neutrophils and macrophages activity (as major MPO sources) in some pathological phases; clarifying their involvement and diminishing their activity could finally lead to the down-regulation of HOCl production.

노화의 영향과 위에 언급된 질병의 발병을 대조하기 위해 새롭고 예방적이며 경우에 따라 치료적인 접근 방식을 계획해야 합니다. 천연 및 내인성 항산화 식품이 풍부한 특정 저염소 식단은 이러한 예방에 도움이 될 수 있습니다 [48]. 예를 들어, 타우린은 HOCl의 생리적 일차 제거제로서 만성 염증성 질환을 가진 노인 환자의 혈청 및 소변 타우린 수치가 감소하는 것으로 밝혀졌으므로 체내의 적절한 수준의 아미노산이 노화 관련 질병을 예방하는 데 유용 할 수 있습니다 [49].

레스베라트롤, 녹차, 커큐민 및 페룰산과 같은 천연 항산화제를 투여함으로써 또 다른 혁신적인 치료 접근법을 제공할 수 있으며, 이들의 개입은 조직 손상과 자유 라디칼 생성(즉, 신경 퇴화)을 유발할 수 있는 여러 질병에 대해 보호적일 수 있습니다 [50].

최근 건강기능식품 분야의 발전으로 노화 관련 병리에서 일부 식이 통합체의 중요성이 강조되고 있습니다. 아스코르브산, 도코사헥사엔산(DHA) 및 일반적으로 저분자량 항산화제와 같은 이러한 통합체 중 일부는 적절한 식단 및 스포츠와 연관되어 ROS 형성을 효율적으로 대조할 수 있습니다 [51].

연구에서 관찰 된 가장 흥미로운 분자 중 하나는 3- 클로로 티로신이었으며 우리에 따르면 깊이 연구해야합니다. 3-클로로티로신을 혈청 및 소변 염소화 마커로 사용하면 일부 병리학 단계에서 호중구 및 대식세포 활동(주요 MPO 공급원)을 모니터링하는 데 유용할 수 있으며, 이들의 관여를 명확히 하고 활동을 줄이면 결국 HOCl 생산의 하향 조절로 이어질 수 있습니다.

Conclusion

A healthy lifestyle together with some dietary suggestion and/or the administration of nutracetical antioxidant integrators could balance the effects of chlorinative stress and, in some cases, slow down or prevent the onset of age-releated diseases.

Once understood that ROS formation is in part responsible for cell damages and senescence, the next step will be focusing on studies of neurogenetics, proteomic and concerning the identification of new biomarkers. In order to contrast the most severe diseases, probably, the development of more specific ligands targeting the molecules involved in oxidative stress should have the priority. In accordance of what described above, one of these eligible targets could be the leading actor of this review, the product of MPO: hypoclorous acid [52].

결론

건강한 생활 습관과 함께 일부 식이 요법 및/또는 영양학적 항산화 통합제의 투여는 염소화 스트레스의 영향에 균형을 맞추고 경우에 따라 노화와 관련된 질병의 발병을 늦추거나 예방할 수 있습니다.

ROS 형성이 세포 손상과 노화에 부분적으로 책임이 있다는 것이 이해되면 다음 단계는 신경 유전학, 단백질체 및 새로운 바이오마커 식별과 관련된 연구에 초점을 맞출 것입니다. 가장 심각한 질병을 대조하기 위해서는 아마도 산화 스트레스와 관련된 분자를 표적으로 하는 보다 구체적인 리간드 개발이 우선시되어야 할 것입니다. 위에서 설명한 내용에 따라 이러한 적격 표적 중 하나가 이 검토의 주요 행위자 인 MPO의 산물 인 차아 염소산 [52]이 될 수 있습니다.

References

1.  
2.  
3.  
4.  
5.  
6.  
7.  
8.  
9.  
10.  
11.  
12.  
13.  
14.  
15.