질병과 노화에 있어서 미토콘드리아의 DNA 돌연변이와 활성산소의 역할

[홍민]

[Summary] : 내용이 더 중요합니다 ㅎㅎ

기존의 미토콘드리아의 DNA 돌연변이와 활성산소의 관계를 통해 당뇨병, 암, 신경퇴행병증 같은 노화 관련 질병을 설명하는 이론은 부족한 점이 있다. 해당 이론으로는 관련 연구, 실험들의 결과를 충분히 설명하지 못하는 부분이 있다. 그러므로 새로운 이론 모델이 필요하다.

mtDNA의 축적이 노화의 원인?

기존의 이론에서는 mtDNA의 돌연변이가 축적되는 것이 노화의 원인중 하나로 보았다. 그리고 mtDNA의 돌연변이의 주된 원인으로 활성산소에 산화손상을 지목했었다. 그래서 항산화 작용을 촉진하여 ROS를 제거하고, 노화를 방지하려 하였다. 하지만 여러 연구와 실험에서 ROS의 감소가 꼭 노화를 방지하는 건 아니라는 결과들이 나왔다. 그리고 mtDNA 돌연변이의 주된 원인이 산화손상이 아니라 복제과정의 오류라는 주장도 나타났다.

이를 바탕으로 새로운 이론이 생겼다. ROS가 손상을 일으키는 원인이 아니라 손상이 생기거나, 세포가 스트레스를 받는 상황에서 ROS가 증가되어 여러 방어 및 적응 메커니즘을 유도하는 신호로써 작용한다는 것이다.

즉, ROS는 손상의 원인이 아니라 손상이 있으면 양이 증가되어 방어 작용을 유도하는 중간 매개체라는 것이다.

물론 ROS가 너무 많이 쌓이면 손상의 원인이 될 수도 있지만, ROS를 무조건 안 좋은 것으로 보고서 없애려고만 하는 관점은 득보다 실이 많을 수 있다.

Ageing?

1. 노화는 당뇨병, 암, 신경 퇴행같은 다양한 질병의 위험요소이며 수명과 관련이 있다.

2. 노화는 수많은 단계를 통해 이루어지기 때문에 이를 설명하기 위한 수많은 이론이 있다.

3. 노화를 설명하기 위한 이론 중 하나로 'mitochondrial free radical theory'가 있다.

4. mtDNA mutation의 축적은 노화의 원인이 된다.

Mitochondrial free radical theory

1. 미토콘드리아의 ATP 생성을 위한 호흡기능에 의해 활성 산소(ROS)가 생성된다.

2. ROS는 산화작용을 통해 미토콘드리아에 손상을 입혀서 미토콘드리아 DNA의 돌연변이를 유발한다.

3. 미토콘드리아 DNA의 돌연변이가 축적되어 결과적으로 미토콘드리아의 기능장애가 발생한다.

4. 이는 다시 활성산소의 생성을 촉진하는 악순환을 초래하고 이러한 과정이 누적되어 세포의 손상과 노화(Ageing)가 진행된다.

ROS란? Reactive Oxyzen Species 활성산소

1. 미토콘드리아의 ATP생성을 위한 호흡과정에서 생성된다.

2. ROS는 주위의 세포 및 미토콘드리아를 손상시킬 수 있다.

3. 우리 몸은 산화 환원과정을 통해 ROS를 제거한다.

4. ROS의 생성과 환원 과정 사이의 불균형(생성 > 환원)이 생기면 많아진 ROS는 세포 구성체에 산화 손상을 일으킨다.

5. 우리몸은 ROS에 의한 산화 손상을 수리 메커니즘을 통해 제거한다.

(산화-환원 과정.. 녹이 스는 것 같은 느낌으로 이해하고 있습니다.)

mtDNA mutation (Mitochondrial DNA mutation)?

1. 미토콘드리아는 별도로 DNA를 가지고 있는 세포 소기관이다.

2. mtDNA는 여러 가지 이유로 돌연변이가 발생할 수 있다. Ex. 산화 손상의 축적, 복제과정의 오류

3. 산화 손상이 mtDNA의 돌연변이의 주된 원인이라는 관점이 주를 이루었지만, 최근 들어 mtDNA의 복제과정에서 생기는 오류가 돌연변이의 주된 원인이라는 실험 연구들이 많이 나오고 있다.

4. 돌연변이가 생긴 mtDNA는 분열을 통해 복제되어 그 수가 늘어날 수 있다.

5. 세포내의 미토콘드리아 중 DNA 돌연변이가 생긴 미토콘드리아의 비중이 역치 이상을 넘어가면 세포호흡의 기능장애가 발생한다.

6. 돌연변이가 생긴 mtDNA는 연령에 비례하여 축적되어 가는 경향이 있는 것으로 관찰되었다. 즉, 나이가 많을수록 돌연변이가 생긴 mtDNA가 더 많을 가능성이 높다.

7. 돌연변이가 생긴 mtDNA를 수정, 제거하는 메커니즘이 있지만 제한적이다. (이 메커니즘을 활성화 시키는 방법을 찾아야 하지 않을까요?)

 기존 이론의 문제점

1. Free radical theory에서는 미토콘드리아 DNA의 돌연변이를 일으키는 원인으로 ROS를 지목하였다.

2. ROS에 의해 돌연변이가 축적되면 미토콘드리아의 기능장애가 생기고, 결과적으로 노화와 수명 단축이 생기다는 것이다.

3. 하지만 실험결과 ROS와 수명과의 연관성이 항상 일치하지 않는 경우가 발생하였다.

4. ROS와 노화사이에 상관관계가 있음을 나타내는 데이터가 많음에도 불구하고 ROS를 노화의 원인으로 단정하기에는 상반된 결과를 보여주는 실험결과들이 많으므로, 새로운 이론이 필요해졌다.

새로운 가설 

연령에 따른 손상(Age-dependent damage)이 적을 땐 손상이 스트레스에 대한 방어기제로써 ROS의 생성을 유도한다. 생성된 ROS는 다양한 스트레스 대응 반응을 촉진 하여 손상을 제거시킨다. 그 후 ROS는 항산화 시스템에 의해 적절히 제거된다. (왼쪽)

하지만 이러한 방어기제를 쓰일 때마다 손상이 누적되게 된다. 점차 늘어난 손상은 ROS의 생성을 점진적으로(gradual) 증가시킨다. 항산화 시스템 능력 이상으로 ROS가 늘어나게 된다. 결국 ROS유발 산화 손상이 생기고 연령에 따른 손상의 총량 증가에 기여하게 된다. (오른쪽) >

이 가설에서 ROS는 시기에 따라 처음엔 손상 축적을 방지하기 위한 역할을 했다가, 나중에는 손상 생성에 기여하게 된다.

ROS의 Stress signal

1. 세포가 처한 다양한 생리학적 상황에서 발생하는 스트레스에 대해 세포의 적응을 용이하게 하기 위해서는 적응 반응을 유도하는 신호가 필요하다. ROS가 이러한 신호를 전달하는 역할을 한다.

2. 즉, ROS는 내인성 방어 메커니즘을 유도하여 스트레스에 대한 저항성을 증가시키고 세포의 수명을 증진 시킨다.

3. 이러한 과정은 ROS가 미토콘드리아의 호르메시스 효과를 유도하는 것이다. (mitohormesis) 적절한 양의 ROS는 호르메시스를 효과적으로 유도하여 Age-dependent damage와 같은 스트레스에 미토콘드리아가 방어하고 적응하게 도와준다.

4. mtDNA mutation에 대응하여 ROS의 미묘한 생성 증가가 생긴다. 증가된 ROS는 돌연변이 DNA가 생긴 미토콘드리아의 분열을 방해하고, modify the signalling in somatic stem cells 한다.

정리

기존의 가설

ROS는 미토콘드리아 및 세포에 산화 손상을 일으킨다.

이러한 손상이 누적되어 미토콘드리아의 기능장애가 생기고 나아가 노화가 생기게 된다.

 그러므로 항산화 물질을 통해 ROS를 제거하여 노화를 방지해야 한다.

새로운 관점

 ROS는 산화손상을 일으키는 유해한 자극으로써 작용할수도 있지만, 적절하게 통제되는 ROS는 미토콘드리아 및 세포가 손상을 극복할 수 있게 유도한다. 

그러므로 무조건적인 ROS의 제거는 효과가 없거나 나아가 상황을 악화시킬 수 있다.

이번 논문은 홍현준 한의사(순창군 공중보건의)와 함께 스터디 했습니다. 감사합니다. 

[카멜레온]

이곳에 글을 올리시는 분들은 한의사 분들이신가요?