메티오닌 제한식사가 수명을 높인다는 2019년 review 논문 해석

[서욱철]

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메티오닌, 시스테인 : S 포함. 글루타치온의 전구체

eukaryotic initiation factor(eIF) : 진핵생물개시인자

1.식이요법으로서 황 아미노산 제한은 마른 상태와 수명 연장을 촉진한다.

개별적인 아미노산의 제한이 성장과 노화를 늦출 수 있다는 생각은 수십년 전에 밝혀졌다.

1993년, 수명 연장에 대한 메티오닌 제한 식이의 효과를 밝힘. 평균 40% 수명 연장 및 더 적은 체중 유지.

100g 식이 당 0.12 ~ 0.17g 정도가 잘 연구된 제한 수준.

메티오닌 제한 식이의 대다수는 zero 시스테인 식단을 기초로 함.

완전한 시스테인 제거 식단과 메티오닌 제한 식이를 병행하는 것이 중요함.

100g 식이 당 0.2g의 시스테인만 추가되어도 대사 및 체중 변화는 완전히 원상태로 되돌아감.

∴메티오닌 제한은 황 아미노산 제한으로 불리는 것이 더 정확할 수 있다.

SAAR : 에너지 소비 증가, 열 발생 증가, 지방 축적 감소, 백색 지방 조직의 갈색화, 지방산의 산화, 중성지방의 감소, 2형 당뇨 예방, 인슐린∙혈당∙티록신∙IGF-1∙렙틴의 공복 농도 감소, 혈장 아디포넥티의 증가, 인슐린 민감성 개선

but, 골밀도 감소 -> 연구가 더 필요함.

SAAR은 칼로리 제한과 비슷한 장점을 가지지만 간의 전사 반응에서 칼로리 제한과는 명백한 차이가 있다.

ISR의 특징 : 다양한 세포적 스트레스가 스트레스 반응의 조절인자(PKR, PERK, HRI, GCN2)로 함께 작용하는 단백질 키나아제 무리에 의해 감지됨.

요약하면 특정 아미노산의 세포질 농도가 감소하면 유사한 tRNA의 아미노아실화 정도가 감소한다. 아실화되지 않은 tRNA가 GCN2와 결합하여 이합체화와 자가인산화를 통해 키나아제를 활성화한다.

메티오닌&시스테인 감소 ➜ 리보솜이나 리보솜 근처에 아실화되지 않은 tRNA가 축적되어 GCN2가 활성화됨 ➜ GCN2의 활성화와 황 아미노산 제한 식이는 세포내 글루타치온 농도를 감소시키고 PERK를 활성화시킴 ➜ 2가지 경로를 통해 eIF2α의 인산화 촉진. 전반적인 번역 감소, 스트레스에 반응하는 전사물의 번역 증가(ex.Atf4) ➜ ATF4는 핵으로 들어가 결합 인자들과 상호작용하여 목표 유전자(ex.Scd1, Cth, Fgf21)의 전사를 유도한다.

3.황 아미노산 제한은 GCN2과는 별도로 단백질 합성을 억제한다.

어떤 연구에서는 단백질 합성이 SAAR을 시행한 쥐의 간과 골격근 중 세포액 단백질 부분에서는 감소하였지만 미토콘드리아 부분에서는 가모하지 않았다. 다른 연구에서는 SAAR을 시행한 수컷 쥐의 간에서는 부분 합성이 감소하였으나 골격근과 해마에서는 감소하지 않았다. 연구들 간의 조직 특이적인 차이는 SAAR의 수준 때문인 것 같은데 더 많은 연구가 필요하다.
한 연구에서 GCN2의 전반적인 소실이 간과 골격근에서 단백질 합성의 감소를 막지 못했다. 대신에 GCN2가 제거된 SAAR을 시행한 쥐는 정상 쥐와 비교해서 더 많은 지방을 보유했다. 류신이 전혀없는 식단을 시행한 GCN 2가 제거된 쥐는 정상 쥐와 비교해서 근육 질량과 더 큰 체중 감소를 희생하여 지속적인 간 단백질 합성을 보여주었다.

4.황 아미노산 제한은 eIF2 인산화와 관계없이 ATF4의 유전자 특정 번역을 촉진한다.

대부분 아미노산 부족에 대한 전통적인 통합 스트레스 반응의 중요 요소는 세포보호 유전자의 발현을 활성화하는 ATF4의 합성 증가이다. 7일간 SAAR을 시행한 쥐에서 높은 수준의 간 eIF2 인산화와 ATF4 단백질 발현이 관찰되었다. eIF2의 인산화는 ATF4 합성과 부합하지만 인과관계는 불분명하다. 간의 ATF4 발현이 증가되어도 eIF2 인산화와 GDP/GTP 교환율은 대조군과 비교하여 변화가 없는 경우가 있었다. 흥미롭게도, 같은 연구의 나중 시점에서 증가된 eIF2 인산화, 감소된 GDP/GTP 교환율, 간에서 증가된 ATF4 타겟 유전자 발현 사이의 예상되는 관계를 관찰했다. SAAR에 대한 초기의 eIF2 인산화와 ATF4 타겟 유전자 발현의 불일치는 비전형적인 통합 스트레스 반응의 존재를 암시한다. 즉, 다른 전사후 기전이 ATF4 수준을 조절할 수 있으며 SAAR에 의한 ATF4의 조절에 대한 추가 연구가 필요하다.

5.SAAR은 fibroblast growth factor 21을 포함한 ATF4 타겟 유전자의 발현을 촉진한다.

ATF4의 타겟 유전자 중 FGF21이 있다. FGF21은 미토콘드리아 비결합, 에너지 소비, 유리 지방산 산화를 증가시킨다.

GCN2/ATF4 신호는 단백질 제한에 대한 급성기 반응에 중요하지만 필수적인 것은 아니다. Gcn2가 없어도 다른 조절 인자들이 ATF4 매개의 FGF21 작용을 용이하게 할 것이다. 아미노산 부족일 때 전형적인 GCN2-eIF2-ATF4 축은 FGF21 발현에 기여하지만 독점적으로 조절하지는 않는다.

전반적인 FGF21의 소실은 SAAR에서 관찰되는 대사적 향상의 일부를 막는다. 특히 FGF21이 결여된 수컷 쥐는 에너지 소비와 열발생을 증가시키지 못했다. 그러나 FGF21이 결여된 쥐도 간의 지방생성 신호는 유지했으며 정상적인 간의 ISR 신호를 나타냈다.

GCN2는 FGF21의 ATF4 매개 유도에서 불필요하며 GCN2 결핍 쥐는 에너지 소비에서 지연된 증가 양상을 보였다.

∴FGF21은 SAAR에 대한 생리적 반응에서 중요한 매개인자로 고려된다. 그러나 그 상류조절의 기전은 아직 불분명하므로 추가 연구가 필요하다.

6.SAAR에 대한 반응으로 변화된 섭식 행동 : ISR을 암시

SAAR을 시행한 설치류에서 나타나는 흥미로운 표현형 변화는 관련된 음식 섭취의 증가이다. 수컷 쥐에 인간의 FGF21을 주사하면 체중은 줄면서 동시에 음식 섭취는 증가한다.

7.SAAR은 ISR을 통해서 산화 스트레스 방어력을 향상시킨다.

시스테인은 적절한 메티오닌 환경 하에서는 불필요한 아미노산이다. 왜냐하면 황전환작용 경로를 통해 생산되는 메티오닌 대사 물질 시스타티오닌으로부터 합성될 수 있기 때문이다. SAAR은 총 시스테인 및 시스타티오닌 수치는 낮추면서 총 호모시스테인 수치는 높인다.

SAAR 매개 수명 연장은 시스테인 대사 물질인 글루타치온의 순환 수치의 증가와 일치한다. 글루타치온의 주요 기능은 항산화제 역할이다. 글루타치온 수치와 연령은 반비례한다. 일반 식이를 시행한 수컷 쥐는 나이가 들면서 글루타치온 수치가 감소하였으나 SAAR을 시행한 쥐에서는 글루타치온 수치가 유지되거나 오히려 증가하였다. 이러한 변화는 SAAR 시행 8주 후부터 발생하였고 일생동안 지속되었다. 간과 신장의 글루타치온과 시스테인 수치는 감소하였으나 다른 기관의 글루타치온 혹은 시스테인 수치는 대조군과 비교하였을 때 차이가 없었다.

글루타치온의 수치 변화는 SSAR에 대한 생리적 변화로 간에서 항산화제의 수치가 감소하였다. 간 글루타치온 수치가 감소하면 eIF2의 인산화는 증가하였다. SAAR은 글루타치온의 조직 분포를 변화시키고 PERK의 활성화, ER 스트레스 관련 유전자 발현 없이 간에서 eIF2의 인산화를 유발하였다.

SAAR 기간 동안에는 ISR이 항산화 방어 작용을 조절하는 데 중요한 역할을 한다.

8.고찰

두 개의 최근 연구에서 메티오닌 제한 혹은 단기간의 박탈이 유의한 성별 이형 반응을 나타내었는데 수컷이 암컷에 비해 더 강한 반응을 나타내었다.

황색초파리 연구에서 SAAR과 같은 식이 제한이 수명은 연장시켰지만 번식력은 감소시켰다.

SAAR 설치류는 평균적으로 40% 이상 오래 살았다. 그 기전에 대한 연구는 더 필요하다. 최근 조로증 쥐에도 SAAR을 시행하면 수명이 연장되어 치료적 적용의 가능성이 있다.