Re: 미주신경자극 파일럿 스터디. cholinergic anti-inflammatory pathway 기전 --＞ 만성신장염증

[문형철]

T10~L2 척추단위에서 나오는 Sympathetic trunk가 

신장 교감신경 지배

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7643692/

The cholinergic anti-inflammatory pathway in chronic kidney disease—review and vagus nerve stimulation clinical pilot study -

REVIEW article

Front. Med., 29 March 2018

Sec. Nephrology

Volume 5 - 2018 | https://doi.org/10.3389/fmed.2018.00082

This article is part of the Research Topic

Renal Hypertension at the Crossroads: Theoretical, Experimental and Clinical AspectsView all 7 articles

Role of the Sympathetic Nervous System and Its Modulation in Renal Hypertension

Yusuke Sata1,2

Markus P. Schlaich1,2,6*

• 1Neurovascular Hypertension and Kidney Disease Laboratory, Baker Heart and Diabetes Institute, Melbourne, VIC, Australia
• 2Faculty of Medicine, Nursing and Health Sciences, Central Clinical School, Monash University, Melbourne, VIC, Australia
• 3Neuropharmacology Laboratory, Baker Heart and Diabetes Institute, Melbourne, VIC, Australia
• 4Cardiovascular Program, Department of Physiology, Monash Biomedicine Discovery Institute, Monash University, Melbourne, VIC, Australia
• 5Preclinical Critical Care Unit, The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Parkville, VIC, Australia
• 6Dobney Hypertension Centre, School of Medicine – Royal Perth Hospital Unit, University of Western Australia, Perth, WA, Australia

The kidneys are densely innervated with renal efferent and afferent nerves to communicate with the central nervous system. Innervation of major structural components of the kidneys, such as blood vessels, tubules, the pelvis, and glomeruli, forms a bidirectional neural network to relay sensory and sympathetic signals to and from the brain. Renal efferent nerves regulate renal blood flow, glomerular filtration rate, tubular reabsorption of sodium and water, as well as release of renin and prostaglandins, all of which contribute to cardiovascular and renal regulation. Renal afferent nerves complete the feedback loop via central autonomic nuclei where the signals are integrated and modulate central sympathetic outflow; thus both types of nerves form integral parts of the self-regulated renorenal reflex loop. Renal sympathetic nerve activity (RSNA) is commonly increased in pathophysiological conditions such as hypertension and chronic- and end-stage renal disease. Increased RSNA raises blood pressure and can contribute to the deterioration of renal function. Attempts have been made to eliminate or interfere with this important link between the brain and the kidneys as a neuromodulatory treatment for these conditions. Catheter-based renal sympathetic denervation has been successfully applied in patients with resistant hypertension and was associated with significant falls in blood pressure and renal protection in most studies performed. The focus of this review is the neural contribution to the control of renal and cardiovascular hemodynamics and renal function in the setting of hypertension and chronic kidney disease, as well as the specific roles of renal efferent and afferent nerves in this scenario and their utility as a therapeutic target.

신장은

중추신경계와 소통하기 위해

신장 원심성 및 구심성 신경으로 밀집되어 분포되어 있다.

혈관, 세뇨관, 신장골반, 사구체 등

신장의 주요 구조적 구성요소에 대한 신경 분포는

감각 및 교감 신호를 뇌로 전달하고

뇌로부터 전달받는 양방향 신경망을 형성한다.

신장 원심성 신경은

신장 혈류, 사구체 여과율, 세뇨관에서의 나트륨 및 수분 재흡수, 레닌 및 프로스타글란딘 분비를 조절하며,

이 모든 작용은 심혈관 및 신장 조절에 기여합니다.

신장 구심성 신경은

신호가 통합되고 중추 교감 신경 유출을 조절하는 중추 자율 신경핵을 경유하여

피드백 루프를 완성합니다.

따라서

두 유형의 신경 모두

자가 조절되는 신장-신장 반사 루프의 필수 구성 요소를 형성합니다.

신장 교감 신경 활동(RSNA)은

고혈압 및 만성·말기 신장 질환과 같은 병리생리학적 상태에서 흔히 증가한다.

증가된 RSNA는

혈압을 상승시키고 신기능 악화에 기여할 수 있다.

이러한 질환에 대한 신경조절 치료법으로

뇌와 신장 사이의 이 중요한 연결을 제거하거나 방해하려는 시도가 이루어져

왔다.

카테터 기반 신장 교감신경 탈신경시술denervation은

난치성 고혈압 환자에게 성공적으로 적용되었으며,

수행된 대부분의 연구에서 혈압의 현저한 감소와 신장 보호 효과와 연관되었습니다.

Catheter-based renal sympathetic denervation

Catheter-based renal denervation causes substantial and sustained blood-pressure reduction, without serious adverse events, in patients with resistant hypertension. Prospective randomised clinical trials are needed to investigate the usefulness of this procedure in the management of this condition.

뇌와 신장 간의 병리생리학적 상호작용은 전신 교감신경 활성을 증가시킨다. 교감신경 원심성 활성화는 중추신경계에서 발생한다. 이 원심성 신호는 심장을 자극하여 부적응적 재형성 과정(비대, 부정맥, 허혈, 심근세포 사멸 포함)을 유발할 수 있다. 혈관 수축, 중막 증식, 내피 기능 장애는 모두 동맥 탄력성을 감소시킨다. 신장에서는 나트륨 및 수분 저류가 신장 혈류 감소와 RAAS(레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템) 활성화와 동반되어 단백뇨 및 사구체 경화증을 유발한다. 신장 구심성 신호는 아데노신, 산증, 산화 스트레스, 염증, 내피 매개체, 안지오텐신 II, 허혈에 의해 활성화될 수 있으며, 이는 차례로 중추 교감 신경계 유출을 활성화한다. 교감 신경 원심성 탈신경화는 신장 노르에피네프린 유출을 약 60% 감소시킵니다. 결과적으로 발생하는 교감 신경 구심성 활성화의 반영으로 전신 노르에피네프린 유출도 40% 감소합니다. 약어: RAAS, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템.

본 리뷰의 초점은

고혈압 및 만성 신장 질환 환경에서

신장 및 심혈관 혈역학 및 신장 기능 조절에 대한 신경학적 기여와,

이러한 상황에서 신장 원심성 및 구심성 신경의 특정 역할 및 치료 표적으로서의 유용성에 있습니다.

Introduction

The sympathetic innervation of the kidneys has drawn increasing scientific and clinical interest over the last decade, particularly, after the introduction of catheter-based renal sympathetic denervation into clinical medicine demonstrated marked reductions in blood pressure in patients with resistant hypertension (1, 2). Renal sympathetic nerves play a key role in blood pressure regulation and play a crucial role in the pathogenesis of hypertension, a condition commonly characterized by substantially elevated renal sympathetic nerve activity (RSNA) (3).

Increased RSNA has been demonstrated to contribute to the rise in blood pressure through three major mechanisms which include:

(1) an increase in tubular reabsorption of urinary sodium and water,

(2) a reduction of renal blood flow and glomerular filtration rate (GFR), and

(3) release of renin from the juxtaglomerular apparatus, thereby activating the renin–angiotensin–aldosterone cascade (4).

Sustained sympathetic overactivity has been associated with the development of end organ damage such as cardiac hypertrophy, deterioration of kidney function, and others. It is, therefore, not surprising that efforts aimed at exploiting the therapeutic potential of neuromodulation have been widely investigated, culminating in the clinical application of renal denervation, which has recently been proven to be effective in lowering blood pressure in a sham-controlled study in drug-naive hypertensive patients.

The aim of this article is to summarize the evidence of from recent scientific reports to assess the utility and future potential of therapeutically targeting the neural control of kidney in cardiovascular and renal disease.

서론

신장의 교감 신경 분포는

지난 10년간 과학적·임상적 관심을 지속적으로 끌어왔으며,

특히 카테터 기반 신장 교감 신경 절제술이 임상 의학에 도입된 이후

저항성 고혈압 환자에서 혈압이 현저히 감소하는 것이 입증되면서 더욱 주목받고 있다(1, 2).

신장 교감 신경은 혈압 조절에 핵심적인 역할을 하며,

일반적으로 신장 교감 신경 활동(RSNA)이 상당히 상승된 상태로 특징지어지는

고혈압의 병인에서 중요한 역할을 합니다(3).

증가된 renal sympathetic nerve activity (RSNA) 는

다음 세 가지 주요 기전을 통해 혈압 상승에 기여하는 것으로 입증되었다:

(1) 요중 나트륨 및 수분 세뇨관 재흡수 증가,

(2) 신장 혈류량 및 사구체 여과율(GFR) 감소,

(3) 사구체주위장치로부터의 레닌 분비로 인한 레닌-안지오텐신-알도스테론 연쇄 반응 활성화 (4).

(1) an increase in tubular reabsorption of urinary sodium and water,

(2) a reduction of renal blood flow and glomerular filtration rate (GFR), and

(3) release of renin from the juxtaglomerular apparatus, thereby activating the renin–angiotensin–aldosterone cascade (4).

지속적인 교감신경 과활성은

심장 비대, 신기능 악화 등 말초 장기 손상 발생과 연관되어 있다.

따라서

신경조절의 치료적 잠재력을 활용하려는 노력이 광범위하게 연구되어 왔으며,

이는 신장 denervation의 임상적 적용으로 이어졌다.

최근 약물 미경험 고혈압 환자를 대상으로 한

위약 대조 연구에서 이 시술이 혈압 강하에 효과적임이 입증되었다.

본 논문의 목적은 최근 과학적 보고서의 증거를 종합하여

심혈관 및 신장 질환에서 신장의 신경 조절을 치료적으로

표적화하는 것의 유용성과 미래 가능성을 평가하는 것이다.

Sympathetic Innervation of the Kidney

Efferent Renal Nerves—Anatomy

The initial evidence for the presence of functional renal sympathetic innervation was based on the observation of a change in urine volume following denervation and stimulation of renal nerves in anesthetized animals (5). Since surgical transplantation of the kidney was described by Carrel and Guthrie (6), extensive animal studies revealed the key roles of renal nerves on modulation of renal vascular tone and excretory function (7).

신장의 교감 신경 분포

신장 원심성 신경—해부학

기능적 신장 교감 신경 분포의 존재에 대한 초기 증거는

마취된 동물에서 신장 신경의 절제 및 자극 후

소변량 변화 관찰에 기반했다(5).

카렐과 거스리가 신장 이식 수술을 기술한 이후(6),

광범위한 동물 연구를 통해

신장 신경이 신장 혈관 긴장도와 배설 기능 조절에 핵심적 역할을 한다는 사실이 밝혀졌다(7).

While inter-species and inter-animal variations exist, major neural structures that supply nerve fibers to the kidneys include the celiac plexus, lumbar splanchnic nerves, and intermesenteric plexus. The celiac plexus consists of the aorticorenal ganglion, celiac ganglion, and major splanchnic nerves (8). Since hypertension induced by renal artery constriction or irradiation of the kidneys is not affected by excision of extrinsic renal nerves, these nerves are not considered responsible in the pathogenesis of renal hypertension (9)

종간 및 개체간 변이가 존재하지만,

신장에 신경 섬유를 공급하는 주요 신경 구조에는

태양신경총, 요추 내장신경, 장간막신경총이 포함된다.

celiac plexus, lumbar splanchnic nerves, and intermesenteric plexus

태양신경총은

대동맥신경절, 위장신경절 및 주요 내장신경으로 구성된다(8).

신장 동맥 수축 또는 신장 방사선 조사로 유발된 고혈압은

신장 외 신경 절제술에 영향을 받지 않으므로,

이러한 신경들은 신장성 고혈압의 병인에 관여하지 않는 것으로 간주된다(9).

On the other hand, efferent intrinsic innervation of the kidney is distributed along the renal artery and vein, which subsequently branch around the arterial vascular segments in the renal cortex and outer band of medulla (10). Although the renal efferent nerves densely innervate the cortex and outer medulla, innervation is also evident around the vascular smooth muscle cells in the afferent and efferent arterioles and along the inner medulla. Therefore, stimulation of renal nerves primarily reduces blood flow in the outer cortex, with high levels of stimulation also reducing flow in the medulla.

Sympathetic innervation of the renal vasculature is adrenergic and most pronounced around terminal varicosities and the juxtamedullary region of the inner cortex, as neuroeffector junctions (11). The release of norepinephrine in the kidney has been demonstrated by an arteriovenous gradient and increased norepinephrine concentration in urine, whereas the decrease in renal norepinephrine release induced by renal nerve denervation is supported by the observation of a dramatic reduction of norepinephrine content in renal tissue of up to 95% (12).

In all adrenergic sympathetic postganglionic nerve terminals, dopamine, a precursor of norepinephrine is also present. In response to renal sympathetic nerve stimulation, both norepinephrine and dopamine are released from adrenergic sympathetic postganglionic nerve terminals (4). Given that renal function in response to renal nerve stimulation is not altered by administration of dopamine antagonists, dopamine is considered to play only a marginal role as a functional neurotransmitter in the kidney. Recently, gene expression‎ studies of dopamine receptors revealed the distribution and functional mechanisms of dopamine in the kidneys (13, 14).

반면,

신장의 원심성 내재 신경 분포는

신장 동맥과 정맥을 따라 분포하며,

이후 신장 피질과 수질 외부의 동맥 혈관 분절 주변으로 가지치기한다(10).

신장 원심성 신경은

피질과 수질 외부에 밀집되어 분포하지만,

동맥 및 정맥 소동맥의 혈관 평활근 세포 주변과 수질 내부에도 분포가 뚜렷하다.

따라서

신장 신경 자극은 주로 외피질의 혈류를 감소시키며,

높은 수준의 자극은 수질의 혈류도 감소시킵니다.

신장 혈관계의 교감 신경 분포는

아드레날린성으로,

신경-효과기 접합부(11)로서 말단 분지부와 내피질의 수질 인접 부위에서 가장 두드러집니다.

신장에서의 노르에피네프린 방출은

동정맥 농도차와 소변 내 노르에피네프린 농도 증가로 입증되었으며,

신경 절제술에 의한 신장 노르에피네프린 방출 감소는

신장 조직 내 노르에피네프린 함량이 최대 95%까지 급격히 감소한다는 관찰 결과로 뒷받침된다(12).

모든 아드레날린성 교감 신경절 후 신경 말단에는

노르에피네프린의 전구체인

도파민도 존재한다.

신장 교감 신경 자극에 반응하여

아드레날린성 교감 신경절 후 신경 말단에서

노르에피네프린과 도파민이 모두 방출된다(4).

신경 자극에 대한 신장 기능이 도파민 길항제 투여로 변화하지 않는다는 점을 고려할 때,

도파민은 신장에서 기능적 신경전달물질로서

미미한 역할만 하는 것으로 간주된다.

최근 도파민 수용체의 유전자 발현 연구를 통해

신장 내 도파민의 분포 및 기능적 메커니즘이 밝혀졌다(13, 14).

Efferent Renal Nerves—Function

The renal efferent nerves are predominantly adrenergic. Norepinephrine release mediates vasoconstriction of the renal vasculature, as well as sodium and water reabsorption at renal tubular epithelial cells, and renin release from the juxtaglomerular cells (15). Increased RSNA mediates contraction of smooth muscle cells of the arterial resistance vessels, which primarily leads to constriction of the afferent and efferent renal arterioles and subsequently, albeit to a smaller extent, of the interlobular arteries, resulting in a decreased renal blood flow. Sympathetic regulation of GFR, electrolyte levels, and sodium and water reabsorption in the kidneys is summarized in Figure 1.

신장 원심성 신경—기능

신장 원심성 신경은

주로 아드레날린성이다.

노르에피네프린 분비는

신장 혈관의 수축, 신장 세뇨관 상피세포에서의 나트륨 및 수분 재흡수,

그리고 사구체주위세포에서의 레닌 분비를 매개한다(15).

증가된 RSNA는

저항성 동맥의 평활근 세포 수축을 매개하여,

주로 신장 유입 및 유출 세동맥의 수축을 초래하고,

그 후에는 상대적으로 적은 정도로 소엽간 동맥의 수축을 유발하여 신장 혈류량을 감소시킵니다.

신장에서 GFR, 전해질 수준, 나트륨 및 수분 재흡수에 대한

교감신경 조절은 그림 1에 요약되어 있습니다.

FIGURE 1

Figure 1. Sympathetic regulation of renal function; glomerular filtration and reabsorption of electrolytes, sodium, and water in kidneys. Sympathetic regulation of kidney function consists of systemic and renal hemodynamic modulation, sympathetic effects via secretion of neurohumoral agents, and direct adrenergic and dopaminergic effects on receptors on renal arterioles and tubules.

그림 1. 신장 기능의 교감신경 조절;

신장에서의 사구체 여과 및 전해질, 나트륨, 수분 재흡수.

신장 기능의 교감신경 조절은 전신 및 신장 혈역학적 조절,

신경호르몬 물질 분비를 통한 교감신경 효과,

그리고 신장 세동맥 및 세뇨관 수용체에 대한 직접적인 아드레날린성 및 도파민성 효과로 구성된다.

The α1-adrenoreceptors are located on the renal vasculature, nephrons, and proximal tubules where they contribute to vasoconstriction, sodium reabsorption, glycogenesis, and production of prostaglandins (16). In the nephron, among the several subtypes of adrenoreceptors, α1A-receptors are primarily responsible for regulating renal blood flow and sodium and water reabsorption by the proximal tubules. The distribution of α2-adrenoreceptors in the kidneys is similar to that of α1-adrenoreceptors, however, while α1- and α2-adrenoreceptors have synergetic effects on sodium reabsorption at the level of the proximal tubules, α2-receptors also mediate diuresis at the collecting duct via suppression of secretion as well as inhibition of antidiuretic hormone (17).

Renal β1-adrenoreceptors are located on the juxtaglomerular cells, nephrons, distal tubules, and collecting ducts where they stimulate renin secretion and suppress potassium secretion. The β2-adrenoreceptors exist mainly in the proximal and distal tubules and collecting ducts. Stimulation of β-adrenoreceptors mediates reabsorption of Ca+ and Mg+ in the cortex, and of sodium chloride (NaCl) in the cortex and medulla through the activation of cAMP (18).

Dopamine D1-receptors are widely spread across the renal vasculature, proximal, and distal tubules, and collecting ducts and mediate vasodilatation and inhibition of sodium reabsorption via activation of adenylate cyclase (13). In contrast, D2-receptors are localized in nephrons and presynaptic sympathetic nerve terminals where they inhibit norepinephrine release through the suppression of adenylate cyclase (14).

α1-아드레날린 수용체는 신장 혈관, 네프론 및 근위 세뇨관에 위치하며, 이 부위에서 혈관 수축, 나트륨 재흡수, 글리코겐 생합성 및 프로스타글란딘 생성에 기여한다(16). 네프론에서는 여러 아드레날린 수용체 아형 중 α1A-수용체가 근위 세뇨관에 의한 신장 혈류 및 나트륨과 수분 재흡수를 조절하는 주요 역할을 담당합니다. 신장에서 α2-아드레날린 수용체의 분포는 α1-아드레날린 수용체와 유사하지만, α1- 및 α2-아드레날린 수용체가 근위 세뇨관 수준에서 나트륨 재흡수에 시너지 효과를 나타내는 반면, α2-수용체는 또한 분비 억제 및 항이뇨 호르몬(ADH) 억제를 통해 집수관에서 이뇨를 매개합니다(17).

신장 β1-아드레날린 수용체는 사구체 주위 세포, 네프론, 원위 세뇨관 및 집수관에 위치하여 레닌 분비를 자극하고 칼륨 분비를 억제합니다. β2-아드레노수용체는 주로 근위 및 원위 세뇨관과 집수관에 존재한다. β-아드레노수용체의 자극은 cAMP 활성화(18)를 통해 피질에서의 Ca+ 및 Mg+ 재흡수와 피질 및 수질에서의 염화나트륨(NaCl) 재흡수를 매개한다.

도파민 D1 수용체는 신장 혈관계, 근위 및 원위 세뇨관, 집수관에 광범위하게 분포하며, 아데닐레이트 시클레이즈 활성화를 통해 혈관 확장 및 나트륨 재흡수 억제를 매개한다(13). 반면 D2 수용체는 네프론과 시냅스 전 교감 신경 말단에 국한되어 아데닐레이트 시클레이즈 억제를 통해 노르에피네프린 방출을 억제한다 (14).

Central Mechanisms Regulating RSNA

The level of RSNA is dependent on the neuronal activity in sympathetic premotor nuclei in the brainstem and hypothalamus, including the rostral ventrolateral and ventromedial medulla [rostral ventrolateral medulla (RVLM), RVMM] and the paraventricular nucleus (PVN). The RVLM is sympatho-excitatory and plays a pivotal role in the regulation of efferent renal nerve activity. Neurons in the RVLM project to pre-ganglionic neurons in the intermediolateral cell column of the spinal cord, which via postganglionic neurons, project to peripheral organs such as heart, arteries, and kidneys (19). The remarkable reduction in blood pressure after destruction of premotor neurons in the RVLM is evidence of its important role (20). The activity of premotor neurons in the RVLM and PVN is modulated by renal mechano and chemoreceptor reflexes mediated via renal afferent nerves (4). Central and peripheral mechanisms of sympathetic regulation of the kidney are summarized in Figure 2 (19).

신경성 신장 자율신경 활동(RSNA)을 조절하는 중추 기전

신경성 신장 자율신경 활동(RSNA)의 수준은 뇌간과 시상하부에 위치한 교감 신경 전운동핵(특히 전측복측 및 복측내측 수질[전측복측 수질(RVLM), RVMM] 및 시상하부 시상하핵[PVN])의 신경 활동에 의존합니다. RVLM은 교감 흥분성 영역으로, 신장 신경 원심성 활동 조절에 핵심적 역할을 한다. RVLM의 뉴런은 척수 중간측 세포 기둥의 전신경절 뉴런으로 투사되며, 이 뉴런들은 후신경절 뉴런을 경유하여 심장, 동맥, 신장 등의 말초 기관으로 투사된다(19). RVLM의 운동전신경세포를 파괴했을 때 혈압이 현저히 감소하는 것은 그 중요성을 입증한다(20). RVLM과 PVN의 운동전신경세포 활동은 신장 구심성 신경을 통해 매개되는 신장 기계수용체 및 화학수용체 반사에 의해 조절된다(4). 신장의 교감신경 조절에 관한 중추 및 말초 기전은 그림 2에 요약되어 있다(19).

FIGURE 2

Figure 2. Schematic diagram of the central and peripheral mechanisms of sympathetic regulation of the heart, vessels, and kidneys. The RVLM plays a key role as a cardiovascular centre that receives and integrates peripheral signals providing information on blood pressure, fluid volume, and oxygen saturation. Instant changes in blood pressure are perceived by baroreceptors and transferred to the NTS as an input signal of baroreflex control of sympathetic outflow. Stimulation of the SFO by circulating angiotensin II increases the efferent sympathetic activity through the activation of the PVN and the RVLM neurons. Inhibitory pathways are activated between the lamina terminalis and PVN in response to plasma sodium. Increased activity of the RVLM neurons is transmitted to the intermediolateral cell column of the spinal cord, where peripheral sympathetic nerves to the heart, arteries and kidneys are activated. RVLM, rostral ventrolateral medulla; NTS, nucleus tractus solitarius; CVLM, caudal ventrolateral medulla; PVN, paraventricular nucleus; SFO, subfornical organ.

그림 2. 심장, 혈관 및 신장에 대한 교감신경 조절의 중추 및 말초 기전 개략도.

RVLM(후부 뇌간 교감신경 중추)은

혈압, 체액량 및 산소 포화도에 관한 정보를 제공하는 말초 신호를 수신하고 통합하는

심혈관 중추로서 핵심적인 역할을 수행한다.

혈압의 순간적 변화는

압수용체에 의해 감지되어 교감신경 유출의 바레오반사 조절 입력 신호로

NTS(핵상부교차핵)로 전달된다.

baroreflex control of sympathetic outflow

순환하는 안지오텐신 II에 의한 SFO(상부교차핵) 자극은

PVN(시상하부 시상핵) 및 RVLM 뉴런의 활성화를 통해 원심성 교감신경 활동을 증가시킨다.

혈장 나트륨 농도에 반응하여

종말층과 PVN 사이에서 억제 경로가 활성화된다.

RVLM 뉴런의 활동 증가는

척수의 중간측부 세포 기둥으로 전달되어,

심장, 동맥 및 신장으로 가는 말초 교감 신경이 활성화됩니다.

RVLM: 전측복측수질; NTS: 고립핵; CVLM: 후측복측수질; PVN: 뇌실주위핵; SFO: 뇌실하기관.

In response to an increase in blood pressure, activation of the carotid sinus and aortic depressor nerves stimulates neurons in the nucleus tractus solitarius (NTS), which project and activate neurons in the caudal ventrolateral medulla (CVLM). The neurotransmission between CVLM and RVLM is mediated by inhibitory GABAergic neurons, which suppresses neuronal activity in the RVLM, reduces sympathetic nerve activity, and thus decreases blood pressure (19). Renal afferent sensory nerves project to the RVLM via NTS and PVN, where there is integration of afferent signals from the kidney, elicited by events such as ischemia, oxidative stress, and altered angiotensin II and glucose levels. The importance of renal afferent reflexes has been demonstrated by the finding that the increase in norepinephrine secretion from the hypothalamus induced by kidney injury (21) was abolished by afferent renal denervation in rats (22).

In the brain, there are numerous neurotransmitters that modulate sympathetic nerve activity, one of these is nitric oxide (NO) that acts as both a neurotransmitter and a neuromodulator (23). Endogenous NO production, induced by neuronal NO synthase (NOS) and inducible NOS, appear to have different effects on blood pressure and sympathetic nervous system activity (24, 25). This was considered at least partly attributable to the different amount of neurotransmitter released; namely sympatho-excitatory l-glutamate and inhibitory GABA within the RVLM (25). Microinjection of exogenous NO suggests cyclic 3′-5′ guanosine monophosphate-dependent mechanisms in the modulation of neuronal activity (26).

The effects of NO system activation within the central sympathetic nervous system are also mediated by the suppression of angiotensin II release. Since central angiotensin II is elevated and stimulates superoxide radical generation in cardiovascular diseases, the NO-mediated modulation of sympathetic nervous system is severely impaired in subjects with hypertension or end stage renal failure (25, 27). In Wistar Kyoto rats (WKY), overexpression‎ of inducible NOS in the RVLM reportedly increased blood pressure, which was associated with sympathetic overactivity, and was attenuated by the antioxidant tempol (24). Inhibition of neuronal oxidative stress may, therefore, represent an effective approach to reduce neurohumoral activation in cardiovascular diseases and renal failure.

혈압 상승에 반응하여

경동맥동과 대동맥 감압 신경의 활성화는 고립로핵(NTS)의 뉴런을 자극하며,

이 뉴런들은 후측복측뇌간(CVLM)의 뉴런으로 투사되어 이를 활성화시킵니다.

CVLM과 RVLM 사이의 신경 전달은

억제성 GABAergic 뉴런에 의해 매개되며,

이는 RVLM의 뉴런 활동을 억제하고

교감 신경 활동을 감소시켜 혈압을 낮춘다 (19).

신장 구심성 감각 신경은

NTS 및 PVN을 경유하여 RVLM으로 투사되며,

여기에서는 허혈, 산화 스트레스, 안지오텐신 II 및 포도당 수치의 변화와 같은

사건에 의해 유발된 신장의 구심성 신호가 통합됩니다.

신장 구심성 반사의 중요성은

신장 손상으로 인한 시상 하부의 노르에피네프린 분비 증가(21)가

쥐의 신장 구심성 신경 절제술로 소멸된다는 사실로 입증되었습니다(22).

뇌에는

교감 신경 활동을 조절하는 수많은 신경전달물질이 존재하며,

그중 하나인 일산화질소(NO)는

신경전달물질이자 신경조절물질로 작용한다(23).

신경세포 내 NO 합성효소(NOS)와

유도형 NOS에 의해 생성되는 내인성 NO는

혈압과 교감 신경계 활동에 서로 다른 영향을 미치는 것으로 보인다(24, 25).

이는 적어도 부분적으로 신경전달물질의 방출량 차이,

즉 RVLM 내 교감신경 흥분성 l-글루타메이트와 억제성 GABA의 차이에

기인하는 것으로 간주되었다(25).

외인성 NO의 미세주입은

신경세포 활동 조절에 사이클릭 3′-5′ 구아노신 모노포스페이트(cGMP) 의존적 기전이

관여함을 시사한다(26).

중추 교감 신경계 내 NO 시스템 활성화의 효과는 또한

안지오텐신 II 방출 억제를 통해 매개된다.

중추 안지오텐신 II는

심혈관 질환에서 상승되어 슈퍼옥사이드 라디칼 생성을 자극하므로,

고혈압 또는 말기 신부전 환자에서는

NO 매개 교감 신경계 조절이 심각하게 손상된다(25, 27).

위스타 교토 쥐(WKY)에서 RVLM(후부 시상하부)의

유도형 산화질소 합성효소(iNOS) 과발현은

교감신경 과활성과 연관된 혈압 상승을 유발했으며,

이는 항산화제 템폴(tempol)에 의해 완화되었다(24).

따라서

신경 세포의 산화 스트레스 억제는

심혈관 질환 및 신부전에서 신경호르몬 활성화를 감소시키는 효과적인 접근법이 될 수 있다.

Afferent Sensory Renal Nerves

The majority of renal afferent nerves originate in the proximal ureter, around large vessels, and in the adventitia and the smooth muscle layer of the renal pelvis. In the renal pelvis, renal efferent and afferent nerve fibers distribute separately despite them being intertwined in the same nerve bundle (28). Circumferential distribution of the afferent nerve fibers results in an ideal stretch receptor covering the renal pelvic wall. Renal afferent nerves are also chemo-sensitive as shown by the finding that ischemic metabolites and uremic toxins evoke renal efferent nerve activation through a reflex arc in animals and patients with end-stage renal failure (29).

The neural cell bodies of renal afferent nerves are typically located in the dorsal root ganglia predominantly T12-L1 in rats and monkeys (4). Immunohistochemical studies revealed calcitonin gene-related peptide (CGRP) as a marker of renal afferent nerves (4). CGRP is also highly concentrated in the renal medulla, papilla, and cortex. With retrograde tracing techniques, more than 90% of dorsal root ganglia cells were found CGRP positive in rats, with a marked decrease after neonatal treatment with capsaicin (30).

Afferent RSNA is modulated by efferent renal sympathetic nerves via norepinephrine as the neurotransmitter. Efferent renal sympathetic nerves activate α1- and α2-adrenoreceptors on afferent renal nerves, which increases and decreases afferent renal nerve activity, respectively (31). Such interactions are essential in blood pressure regulation, particularly in the context of a high-salt diet. The reduction in RSNA in response to a high salt intake decreases urinary sodium retention to prevent further increase in blood pressure. There is also evidence for a direct central inhibitory action of sodium on RSNA (32, 33). Dietary modulation of efferent RSNA is, therefore, a key mechanism of maintenance of volume, sodium, and BP homeostasis (31).

신장 감각성 구심성 신경

대부분의 신장 구심성 신경은

근위 요관, 대혈관 주변, 신장 골반의 외막 및 평활근층에서 기원한다.

신장 골반에서는

신장 원심성 및 구심성 신경 섬유가

동일한 신경 다발 내에서 서로 얽혀 있음에도 별도로 분포한다(28).

구심성 신경 섬유의 원주 방향 분포는

신장 골반 벽을 덮는 이상적인 신장 수용체를 형성한다.

신장 구심성 신경은 또한 화학 감수성을 지니는데,

이는 말기 신부전 동물 및 환자에서

허혈성 대사산물과 요독성 독소가 반사 아크를 통해

신장 원심성 신경 활성화를 유발한다는 사실로 입증된다(29).

신장 구심성 신경의 신경 세포체는

일반적으로 쥐와 원숭이에서

주로 T12-L1 부위의 후근 신경절에 위치한다(4).

면역조직화학 연구를 통해

칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP)가

신장 구심성 신경의 표지자로 확인되었다(4).

CGRP는 또한 신장 수질, 유두 및 피질에 고농도로 존재한다.

역행 추적 기법을 통해

쥐의 후근 신경절 세포 중 90% 이상이 CGRP 양성으로 확인되었으며,

신생아기에 캡사이신으로 처리한 후에는 현저히 감소하였다(30).

구심성 RSNA는

신경전달물질인 노르에피네프린을 매개로 한

원심성 신교감 신경에 의해 조절된다.

원심성 신교감 신경은

구심성 신경상의 α1- 및 α2-아드레노수용체를 활성화하여

각각 구심성 신경 활동을 증가 및 감소시킨다(31).

이러한 상호작용은

특히 고염분 식이 환경에서 혈압 조절에 필수적이다.

고염분 섭취에 대한 반응으로 RSNA가 감소하면 요중 나트륨 저류가 줄어들어 혈압의 추가 상승을 방지한다. 또한 나트륨이 RSNA에 직접적인 중추 억제 작용을 한다는 증거도 있다(32, 33). 따라서 식이 조절에 의한 원심성 RSNA 조절은 체액량, 나트륨 및 혈압 항상성 유지의 핵심 기전이다(31).

Renorenal Reflexes

The renal afferent nerves play a key role within the reflex arc controlling RSNA. The stimuli received at peripheral receptors are transferred via afferent inputs to central regulatory structures, which in turn generate efferent signals targeted at various peripheral organs (34).

The renorenal reflex is an inhibitory reflex where stretch activation of renal afferent nerves elicits a decrease in ipsilateral and contralateral efferent renal nerve activity to exhibit compensatory natriuresis and diuresis (Figure 3) (15). In a study of anesthetized rats with volume overload, total unilateral renal denervation (efferent + afferent denervation) resulted in an increase in contralateral efferent RSNA associated with decrease in contralateral sodium excretion (35). These results indicate that efferent renal nerve activity, which was suppressed by a volume-induced increase in contralateral renal afferent activity, was increased by contralateral renal denervation. Intriguingly, although unilateral renal denervation induced ipsilateral diuresis and natriuresis, total sodium excretion and urine volume from both kidneys remained unchanged, providing functional evidence for the afferent renal nerve exerting a tonic inhibitory reflex on both ipsilateral and contralateral efferent renal nerve activity. The integrated system of renorenal reflex contributes to homeostatic regulation of sodium–water balance and blood pressure.

신장-신장 반사

신장 구심성 신경은

RSNA를 조절하는 반사 고리 내에서 핵심적인 역할을 합니다.

말초 수용체에서 수신된 자극은

구심성 입력을 통해 중추 조절 구조로 전달되며,

이는 다시 다양한 말초 기관을 대상으로 하는 원심성 신호를 생성합니다(34).

신장신장 반사는

억제성 반사로,

신장 구심성 신경의 신장 활성화가 동측 및 대측 신장 원심성 신경 활동의 감소를 유발하여

보상성 나트륨 배설 및 이뇨를 나타낸다(그림 3)(15).

체액 과부하 상태의 마취된 쥐를 대상으로 한 연구에서, 일측성 신경의 완전 절제(이완성 + 구심성 신경 절제)는 대측성 나트륨 배설량 감소와 함께 대측성 이완성 RSNA의 증가를 초래했습니다(35). 이러한 결과는 체액량 증가에 의해 대측 신장 구심성 활동이 증가하면서 억제되었던 신장 원심성 신경 활동이 대측 신장 신경 절제술에 의해 증가했음을 시사한다. 흥미롭게도, 일측성 신경절제술이 동측 이뇨 및 나트륨 배설을 유발했음에도 불구하고, 양측 신장에서의 총 나트륨 배설량과 소변량은 변하지 않았으며, 이는 신감각 신경이 동측 및 대측 신감각 신경 활동 모두에 대해 지속적인 억제성 반사를 행사한다는 기능적 증거를 제공한다. 신신반사(renorenal reflex)의 통합된 시스템은 나트륨-수분 균형과 혈압의 항상성 조절에 기여한다.

FIGURE 3

Figure 3. Different effects of renorenal reflexes with normal or impaired kidney function. With normal kidney function, the renorenal reflex operates as an inhibitory response, in which activation of renal sensory nerves by stimuli, including increased renal pelvic pressure, renal venous pressure, and renal pelvic administration of substance P, bradykinin, or capsaicin, decreases efferent renal sympathetic nerve activity that in turn increases urinary sodium excretion. When renal function is impaired, for example, with ischemic kidneys, the inhibitory reflex is attenuated and activation of afferent renal nerves results in a sympathoexcitatory reflex.

그림 3

그림 3. 정상 또는 손상된 신장 기능에서의 신신장 반사의 상이한 효과. 정상 신장 기능에서는 신신장 반사가 억제 반응으로 작용하며, 신장 감각 신경의 활성화는 신장 골반 압력 증가, 신장 정맥압, 신장 골반에 대한 물질 P, 브래디키닌, 또는 캡사이신과 같은 자극에 의해 신장 감각 신경이 활성화되면 신장 원심성 교감 신경 활동이 감소하고, 이는 다시 소변 나트륨 배설을 증가시킵니다. 신장 기능이 손상된 경우, 예를 들어 허혈성 신장의 경우, 억제성 반사가 약화되고 신장 구심성 신경의 활성화는 교감 흥분성 반사를 초래합니다.

On the other hand, as discussed above, renal efferent and afferent nerves also operate via a negative feedback system where an increase in renal efferent nerve activity elevates renal afferent activity, which in turn suppresses renal efferent activity. This negative feedback operation also contributes to homeostasis, by preventing overactivation of renal sympathetic nerves and subsequent excessive sodium retention (15). However, in the condition of renal disease, this negative feedback system is attenuated and there is overactivation of renal afferent nerve activity that does not suppress renal efferent nerve activity, but leads to sympathoexcitation, vasoconstriction, and subsequently an increase in blood pressure (15) (Figure 3).

반면 앞서 논의한 바와 같이, 신장 원심성 및 구심성 신경은 또한 음성 피드백 시스템을 통해 작동한다. 즉, 신장 원심성 신경 활동 증가가 신장 구심성 활동을 상승시키고, 이는 다시 신장 원심성 활동을 억제한다. 이 음성 피드백 작용은 신장 교감 신경의 과활성화를 방지하고 그에 따른 과도한 나트륨 저류를 막음으로써 항상성 유지에 기여한다(15). 그러나 신장 질환 상태에서는 이 음성 피드백 시스템이 약화되어 신장 구심성 신경 활동이 과도하게 활성화됩니다. 이 경우 신장 원심성 신경 활동을 억제하지 못하고 교감신경 흥분, 혈관 수축을 유발하여 결국 혈압 상승으로 이어집니다(15)(그림 3).

Activation of the Sympathetic Nervous System in Hypertension and Kidney Disease

There is solid evidence for sympathetic nerve overactivity in the development of hypertension as demonstrated by: (i) muscle sympathetic nerve activity (MSNA) being predominantly increased in early human hypertension (36), (ii) renal norepinephrine spillover being substantially elevated in essential hypertension and most other forms of hypertension including renal hypertension (both renovascular as well as renoparenchymal) (37), and (iii) renal sympathetic nerve firing being doubled in Spontaneously Hypertensive Rat (SHR) compared with WKY (Wistar Kyoto Rat) (38), suggesting that renal sympathetic nerve overactivity is a common pathway for the development of hypertension.

Strong links have also been demonstrated between elevated blood pressure and increased sympathetic nerve activity in various stages of chronic kidney disease. Campese et al. demonstrated that increased stimulation of renal sensory nerves is an important factor in the development of treatment-resistant hypertension, likely more relevant than renin–angiotensin system activation or volume overload (39). Chemical substances such as adenosine and bradykinin are considered responsible for stimulation of parenchymal chemoreceptors in diseased and ischemic kidneys.

The important role of afferent renal nerves on overall sympathetic nervous system activity in kidney disease is well documented in patients with end-stage renal failure and post-renal transplant. The increased afferent renal nerve activity arising from the diseased kidneys, which mediates increases in systemic sympathetic nerve activity and hypertension, was sustained in patients with end-stage renal failure after the initiation of hemodialysis or even after transplantation of a donor kidney if both native kidneys remained in situ (29). However, blood pressure and MSNA were normalized after bilateral nephrectomy, indicating that the diseased kidneys are the origin of stimuli, through afferent signaling, which enhance sympathetic nerve activity.

고혈압 및 신장 질환에서의 교감 신경계 활성화

고혈압 발병에 교감 신경 과활성이 관여한다는 확실한 증거는 다음과 같이 입증된다: (i) 초기 인간 고혈압에서 근육 교감 신경 활동(MSNA)이 주로 증가함(36), (ii) 본태성 고혈압 및 신장성 고혈압을 포함한 대부분의 다른 형태의 고혈압에서 신장 노르에피네프린 유출이 현저히 증가함 (신혈관성 및 신실질성 모두 포함)(37), 그리고 (iii) 자연발생 고혈압 쥐(SHR)에서 신교감신경 발화가 WKY(Wistar Kyoto Rat)에 비해 두 배로 증가함(38)을 통해 신교감신경 과활성이 고혈압 발병의 공통 경로임을 시사한다.

또한 만성 신장 질환의 다양한 단계에서 혈압 상승과 교감 신경 활동 증가 사이의 강한 연관성이 입증되었습니다. Campese 등은 신장 감각 신경의 자극 증가가 치료 저항성 고혈압 발병의 중요한 요인이며, 이는 레닌-안지오텐신 시스템 활성화나 체액 과부하보다 더 관련성이 높을 가능성이 있음을 보여주었습니다(39). 아데노신 및 브라디키닌과 같은 화학 물질은 병변 및 허혈성 신장에서 실질 화학수용체 자극의 원인으로 간주된다.

말기 신부전 및 신장 이식 후 환자에서 신장 질환 시 전체 교감신경계 활동에 대한 신장 구심성 신경의 중요한 역할은 잘 입증되어 있다. 말기 신부전 환자에서 혈액투석 시작 후 또는 양측 신장이 in situ 상태로 유지된 기증자 신장 이식 후에도, 전신 교감 신경 활동 증가와 고혈압을 매개하는 병변 신장에서 기인한 신경성 신장 신경 활동 증가는 지속되었다(29). 그러나 양측 신장 적출술 후 혈압과 근육 교감 신경 활동(MSNA)이 정상화되었는데, 이는 병든 신장이 구심성 신호를 통해 교감 신경 활동을 증강시키는 자극의 근원임을 시사한다.

Renal Denervation as a Neuromodulatory Approach for Hypertension and CKD

Based on the evidence presented above, targeting the renal sympathetic nerves is a logical therapeutic strategy for hypertension and kidney disease. In fact, the initial evidence of benefits of renal denervation was demonstrated by transplantation of the diseased kidney in patients with end-stage renal failure, which improved blood pressure control (6). Subsequently, several attempts at eliminating sympathetic innervation of the kidneys in humans were demonstrated by surgical sectioning of thoracic and lumber nerves and splanchnicectomy, which successfully reduced blood pressure and improved prognosis, but was associated with significant side effects (40). Further animal studies also revealed the beneficial effects of systemic sympathoinhibition on natriuresis and improvement of cardiac function (41–43). The effects of renal denervation on renal blood flow are controversial. Renal blood flow was reportedly unchanged between denervated and innervated kidneys after unilateral renal denervation (44), and after total denervation (45), suggesting that sympathetic effects on renal blood flow are marginal under healthy conditions. On the other hand, Osborn et al. found decrease in renal blood flow and blood pressure in rats (46).

고혈압 및 만성 신장 질환(CKD)에 대한 신경 조절 접근법으로서의 신장 신경 절제술

상기 제시된 증거에 근거할 때, 신장 교감 신경을 표적으로 하는 것은 고혈압 및 신장 질환에 대한 논리적인 치료 전략이다. 실제로 신장 신경 절제술의 초기 유익성은 말기 신부전 환자에게 병든 신장을 이식했을 때 혈압 조절이 개선된 것으로 입증되었다(6). 이후 인간에서 신장의 교감 신경 분포를 제거하기 위한 여러 시도가 흉부 및 요추 신경의 외과적 절단과 내장신경절제술을 통해 시도되었으며, 이는 혈압을 성공적으로 감소시키고 예후를 개선시켰으나 상당한 부작용과 연관되었다(40). 추가 동물 연구에서도 전신 교감신경 억제가 나트륨 배설 촉진과 심장 기능 개선에 유익한 효과가 있음을 밝혀냈다(41–43). 신장 신경절제술이 신장 혈류에 미치는 영향은 논란의 여지가 있다. 일측 신장 신경절제술 후(44) 및 전신 신경절제술 후(45) 신장 혈류는 신경절제된 신장과 신경이 보존된 신장 간에 차이가 없다고 보고되어, 건강한 상태에서는 신장 혈류에 대한 교감신경의 영향이 미미함을 시사한다. 반면 Osborn 등은 쥐에서 신장 혈류와 혈압이 감소함을 발견하였다(46).

Renal Denervation—Symplicity Trials

The Symplicity HTN-1 trial provided the first-in-man study aimed at achieving renal sympathetic denervation using a catheter-based technique. In this proof-of-concept study, a significant reduction in office systolic/diastolic blood pressure in patients with treatment-resistant hypertension was demonstrated up to 12 months post-denervation (−14/−10, −21/−10, −22/−11, −24/−11, and −27/−17 mmHg at 1, 3, 6, 9, and 12 months after the procedure, respectively) (2). The subsequent HTN-2 trial was a randomized controlled study that compared the effects of blood pressure reduction between a renal denervation group and conventional treatment group. Consistent with HTN-1, renal denervation demonstrated a significant reduction of office systolic blood pressure (by −32 ± 23/12 ± 11 mmHg at 6 months, and by −28 ± 25/10 ± 11 mmHg at 12 months follow-up), whereas pharmacological treatment alone did not further decrease blood pressure (1 ± 21/0 ± 10 mmHg) (47, 48).

The change in ambulatory systolic blood pressure was consistent with that of office reading but less pronounced (HTN-1, −6 vs −27 mmHg; HTN-2, −11 ± 7 vs −32 ± 23 mmHg) (2, 47). The discrepancy between ambulatory and office blood pressure reduction after renal denervation was larger than other unblinded drug trials (49), which has raised some criticism in that blood pressure reduction in the renal denervation group might be influenced by regression to the mean effect. The unchanged blood pressure of the control group in HTN-2, however, might explain the exact effects of renal denervation on blood pressure. Nonetheless, potential information bias remained since the control groups were not blinded.

Further studies revealed long-term effects of catheter-based renal denervation on blood pressure (−32/−14 mmHg at 36 months) (50), a significant and sustained reduction in sympathetic nerve activity (1, 43), and comparable beneficial effects for patients with chronic kidney disease despite some rare complications (51–53). Accordingly, renal denervation also appeared to be a logical treatment option for cardiorenal diseases where renal afferent signaling from the damaged kidney to the brain evokes systemic activation of the sympathetic nervous system. In contrast to the results of Symplicity HTN-1 and 2, the Symplicity HTN-3 study, a large, randomized, blinded, sham-controlled study, demonstrated marked reductions in office blood pressure at 6 months after the procedure, but this change was not statistically significant compared with that in the sham-control group (−14.1 ± 23.9 vs −11.7 ± 25.9 mmHg, p = 0.26) (54). Critical review of the study revealed that the office blood pressure reduction of the denervation group was less pronounced when compared with previous Symplicity trials (−14.1 ± 23.9/−6.6 ± 11.9 in HTN-3 vs −22/−11 mmHg in HTN-1 and −32 ± 23/−12 ± 11 mmHg in HTN-2 at 6 months follow-up) (47, 48, 50, 54). Procedural shortcomings, including not achieving a circumferential ablation pattern, operator inexperience, and insufficient proctoring were discussed as possible contributors to this scenario. Indeed, renal denervation procedures in Symplicity HTN-3 study were performed by a total of 111 operators throughout the United States. Among them, 31% (34 operators) only performed 1 procedure, and 77% (85 operators) performed less than five procedures (54, 55). In the meantime, analyses of anatomical distribution of peri-arterial renal sympathetic nerves provided important information that emphasizes the need for optimization of the procedure to achieve more effective and consistent denervation (56, 57).

신장 신경절제술—심플리시티 임상시험

심플리시티 HTN-1 시험은 카테터 기반 기법을 이용한 신장 교감신경 절제술을 목표로 한 최초의 인체 임상시험이다. 이 개념 증명 연구에서 치료 저항성 고혈압 환자의 진료실 수축기/이완기 혈압이 절제술 후 최대 12개월까지 유의미하게 감소한 것이 입증되었다(각각 −14/−10, −21/−10, −22/−11, −24/−11, −27/−17 mmHg) (2). 후속 HTN-2 시험은 신장 신경 절제술군과 기존 치료군의 혈압 강하 효과를 비교한 무작위 대조 연구였다. HTN-1과 일관되게, 신경절제술은 진료실 수축기 혈압의 유의미한 감소를 보였으나(6개월 시점 −32 ± 23/12 ± 11 mmHg, 12개월 추적 관찰 시점 −28 ± 25/10 ± 11 mmHg), 약물 치료만으로는 혈압이 추가로 감소하지 않았다(1 ± 21/0 ± 10 mmHg) (47, 48).

외래 수축기 혈압 변화는 진료실 혈압 변화와 일관되었으나 그 정도는 덜 두드러졌다(HTN-1, −6 vs −27 mmHg; HTN-2, −11 ± 7 vs −32 ± 23 mmHg) (2, 47). 신경절제술 후 활동성 혈압과 진료실 혈압 감소 간의 차이는 다른 비맹검 약물 시험보다 컸으며(49), 이는 신장 신경절제술 군의 혈압 감소가 평균 회귀 효과의 영향을 받았을 수 있다는 비판을 불러일으켰다. 그러나 HTN-2 연구에서 대조군의 혈압 변화가 없었던 점은 신장 신경절제술이 혈압에 미치는 정확한 효과를 설명할 수 있다. 그럼에도 대조군이 맹검 처리되지 않았기 때문에 잠재적 정보 편향은 여전히 존재했다.

추가 연구에서는 카테터 기반 신장 신경 절제술의 장기적 혈압 효과(-32/-14 mmHg, 36개월 시점)(50), 교감 신경 활동의 유의미하고 지속적인 감소(1, 43), 그리고 일부 드문 합병증에도 불구하고 만성 신장 질환 환자에게도 유사한 유익한 효과가 확인되었다(51–53). 따라서 신장 손상 신호가 뇌로 전달되어 교감신경계를 전신적으로 활성화시키는 심신장 질환에서도 신장 신경절제술은 논리적인 치료 옵션으로 보인다. Symplicity HTN-1 및 2 연구 결과와 대조적으로, 대규모 무작위 이중맹검 위약 대조 연구인 Symplicity HTN-3 연구에서는 시술 후 6개월 시점에서 진료실 혈압이 현저히 감소한 것으로 나타났으나, 이 변화는 위약 대조군 대비 통계적으로 유의미하지 않았다(–14.1 ± 23.9 vs –11.7 ± 25.9 mmHg, p = 0.26) (54). 연구에 대한 비판적 검토 결과, 신경절제술 그룹의 진료실 혈압 감소는 이전 Symplicity 시험(-14.1 ± 23.9/ −6.6 ± 11.9 mmHg인 HTN-3 연구 대비 −22/−11 mmHg인 HTN-1 연구 및 −32 ± 23/−12 ± 11 mmHg인 HTN-2 연구의 6개월 추적 관찰 결과) (47, 48, 50, 54). 이 같은 결과에 기여한 요인으로, 원주형 절제 패턴 미달성, 시술자의 미숙함, 감독 부족 등 시술상의 결함이 논의되었다. 실제로 Symplicity HTN-3 연구의 신경절제술은 미국 전역에서 총 111명의 시술자가 수행하였다. 이 중 31%(34명의 시술자)는 단 1건의 시술만 수행했으며, 77%(85명의 시술자)는 5건 미만의 시술을 수행했다(54, 55). 한편, 신장 동맥 주위 교감 신경의 해부학적 분포 분석은 보다 효과적이고 일관된 신경절제술을 달성하기 위한 시술 최적화의 필요성을 강조하는 중요한 정보를 제공했다(56, 57).

The most recent SPYRAL HTN-OFF MED trial (58) used a newly designed multielectrode radiofrequency Spyral catheter and applied a more aggressive treatment approach including denervation in the renal artery branches. The change in 24 h ambulatory blood pressure was compared between the renal denervation and sham procedure groups at 3 months in patients with mild-to-moderate hypertension (office systolic blood pressure >140 mmHg). Patients were drug-naive or taken off their antihypertensive medications, thereby avoiding potential bias through non-adherence with prescribed medication (59). Analysis of data from 80 patients (n = 38 in the denervation group vs n = 42 in the sham-control group) showed that the 3-month change in 24 h ambulatory and office blood pressures from baseline were significantly greater in the renal denervation than in the sham denervation group: 24 h ambulatory systolic/diastolic blood pressure −5.0/−4.4 mm Hg (95% CI −9.9 to −0.2; p = 0.0414 for systolic, and −7.2 to −1.6; p = 0.0024 for diastolic), office systolic/diastolic blood pressure −7.7/−4.9 mm Hg (−14.0 to −1.5; p = 0.0155 for systolic, and −8.5 to −1.4; p = 0.0077 for diastolic) (58). A summary of the Symplicity trials is shown in Table 1.

가장 최근의 SPYRAL HTN-OFF MED 임상시험(58)에서는 새롭게 설계된 다중 전극 고주파 Spyral 카테터를 사용했으며, 신장 동맥 분지에서의 신경절제술을 포함한 보다 적극적인 치료 접근법을 적용했습니다. 경증에서 중등도 고혈압 환자(진료실 수축기 혈압 >140 mmHg)를 대상으로 3개월 후 신장 신경절제술 그룹과 가짜 시술 그룹 간의 24시간 활동성 혈압 변화를 비교했습니다. 환자들은 약물 미경험자이거나 항고혈압제 복용을 중단한 상태였으므로, 처방된 약물 복용 불이행으로 인한 잠재적 편향을 피할 수 있었다(59). 80명의 환자(신경절제군 n = 38명, 가짜 시술 대조군 n = 42명) 데이터를 분석한 결과, 3개월 후 24시간 활동성 및 진료실 혈압의 기저치 대비 변화가 신장 신경절제군에서 가짜 시술군보다 유의하게 컸다: 24시간 활동성 수축기/이완기 혈압 −5.0/−4.4 mmHg (95% CI −9.9 ~ −0.2; p = 0.0414, 수축기), −7.2 ~ −1.6; p = 0.0024), 진료실 수축기/이완기 혈압 −7.7/−4.9 mmHg (−14.0~−1.5; p = 0.0155 수축기, −8.5~−1.4; p = 0.0077 이완기) (58). 심플리시티 임상시험의 요약은 표 1에 제시되어 있습니다.

TABLE 1

Table 1. Summary and demographics of Symplicity trials.

Despite these positive results, caution is still needed in the interpretation of the decrease in blood pressure observed in this trial. There was a large intra-group (between patients) variation in the change of blood pressure after denervation, indicating that the size of the decrease in blood pressure is heterogeneous despite the large number of ablations (average 43 ablations each patient) with a circumferential pattern. A possible explanation is anatomical variability in the course of renal innervation, which are rather common in animal experiments. Further and longer term studies are required to confirm‎ these promising results and to optimize the treatment algorithm. Similarly, continued efforts to explore means to confirm‎ the degree of renal denervation achieved will be important.

표 1. 심플리시티 임상시험의 요약 및 인구통계학적 특성.

이러한 긍정적 결과에도 불구하고, 본 시험에서 관찰된 혈압 감소 해석에는 여전히 주의가 필요하다. 신경절제술 후 혈압 변화에 있어 환자군 내(환자 간) 변이가 컸으며, 이는 원주형 패턴으로 다수의 절제술(환자당 평균 43회)을 시행했음에도 혈압 감소 정도가 이질적임을 시사한다. 가능한 설명으로는 신장 신경 분포 경로의 해부학적 변이가 있으며, 이는 동물 실험에서 흔히 관찰된다. 이러한 유망한 결과를 확인하고 치료 알고리즘을 최적화하기 위해서는 추가적이고 장기적인 연구가 필요하다. 마찬가지로, 달성된 신장 신경절제술의 정도를 확인하는 방법을 탐구하기 위한 지속적인 노력도 중요할 것이다.

Renal Denervation—Issues to be Solved

There remain a few issues to be solved regarding renal denervation.

First the lack of a simple, reliable, and reproducible test to measure sympathetic nervous activity in humans hampers the quantitative assessment of the degree of renal denervation, which represents an ongoing issue. Currently, in contrast to animal experiments, a reliable test to confirm‎ that successful renal denervation has actually been achieved is limited to a combination of MSNA and invasive renal norepinephrine spillover methodology, neither of which are widely available. In addition, a consistent predictive marker of responders to renal denervation is yet to be identified. We have recently reported that ambulatory arterial stiffness index (AASI), a novel, clinically validated, and yet simple index of arterial stiffness appeared useful in the prediction of the blood pressure response to renal denervation (60). In patients with resistant hypertension, high AASI (stiff artery) was associated with low MSNA and had a poor blood pressure response to renal denervation. Whereas those with low AASI (compliant artery) was associated with high MSNA and demonstrated remarkable blood pressure response as well as reduction in MSNA after renal denervation, suggesting neural contribution to their hypertension. These results suggest that neurogenic hypertension is most suitable for renal denervation and although the reduction in MSNA and norepinephrine spillover might not always correlate with blood pressure lowering, sympathoinhibition is an essential effect of renal denervation.

Carotid sinus baroreflex is an essential and powerful regulatory system of blood pressure and is known to “reset” to a higher blood pressure range in hypertension (3). Electrical stimulation of carotid sinus baroreceptors has been shown to be effective in both animal (61) and human (62) studies, demonstrating a significant reduction of blood pressure and suppression of sympathetic nervous activity in hypertension. In addition to the strong sympathomodulatory effects, the carotid sinus stimulation has some advantages; the stimulation protocol can be individually adjusted and can be even switched off in case of hemodynamic instability, which is not feasible with renal denervation. Despite that, a significant downside is the invasive nature of device implantation and related complications such as infection, damage of the arteries and nerves, and stroke (63). Lohmeier et al. have extensively explored the physiological effects of baroreflex activation from the view of renal sympathetic nerves. The sympathoinhibitory and hypotensive effects of baroreceptor activation are independent from the presence of renal nerves, suggesting that renal denervation and baroreflex activation might have different mechanisms of action (64). Yet, there have been an ongoing controversy over which is a superior device-based therapy for hypertension, renal denervation, or carotid sinus stimulation (65, 66).

신장 신경절제술—해결해야 할 과제

신장 신경절제술과 관련하여 해결해야 할 몇 가지 과제가 남아 있다.

첫째, 인간에서 교감신경 활성을 측정할 수 있는 간단하고 신뢰할 수 있으며 재현 가능한 검사의 부재는 신장 신경절제술의 정도를 정량적으로 평가하는 데 방해가 되며, 이는 지속적인 문제점이다. 현재 동물 실험과 달리, 신장 신경절제술이 성공적으로 이루어졌음을 확인하는 신뢰할 수 있는 검사는 MSNA와 침습적 신장 노르에피네프린 유출 방법의 조합으로 제한되어 있으며, 둘 다 널리 이용 가능하지 않다. 또한 신장 신경절제술 반응자를 일관되게 예측할 수 있는 지표는 아직 확인되지 않았다. 우리는 최근 임상적으로 검증된 새로운 동맥 경직 지표인 외래 동맥 경직 지수(AASI)가 신장 신경절제술에 대한 혈압 반응 예측에 유용함을 보고한 바 있다(60). 저항성 고혈압 환자에서 높은 AASI(경직된 동맥)는 낮은 MSNA와 연관되었으며 신경절제술에 대한 혈압 반응이 불량했습니다. 반면 낮은 AASI(순응성 동맥)를 가진 환자는 높은 MSNA와 연관되었으며, 신경절제술 후 현저한 혈압 반응과 MSNA 감소를 보였는데, 이는 그들의 고혈압에 신경계 기여가 있음을 시사합니다. 이러한 결과는 신경성 고혈압이 신장 신경 절제술에 가장 적합함을 시사하며, MSNA 및 노르에피네프린 유출 감소가 항상 혈압 강하와 연관되지는 않더라도 교감신경 억제는 신장 신경 절제술의 필수적 효과임을 보여준다.

경동맥동 압력반사(baroreflex)는 혈압 조절의 핵심적이고 강력한 시스템으로, 고혈압 시 더 높은 혈압 범위로 “재설정”되는 것으로 알려져 있다(3). 경동맥동 압수용체에 대한 전기적 자극은 동물(61) 및 인간(62) 연구 모두에서 효과적인 것으로 입증되었으며, 고혈압에서 혈압의 현저한 감소와 교감신경 활동의 억제를 보여줍니다. 강력한 교감신경 조절 효과 외에도 경동맥동 자극은 몇 가지 장점을 지닙니다. 자극 프로토콜은 개별적으로 조정할 수 있으며, 혈역학적 불안정 시에는 심지어 중단할 수도 있는데, 이는 신경절제술에서는 불가능한 점입니다. 그럼에도 불구하고, 장치 이식의 침습적 성격과 감염, 동맥 및 신경 손상, 뇌졸중과 같은 관련 합병증은 상당한 단점이다(63). Lohmeier 등은 신장 교감 신경의 관점에서 바오레플렉스 활성화의 생리학적 효과를 광범위하게 탐구했다. 압수용체 활성화의 교감신경 억제 및 저혈압 효과는 신장 신경의 유무와 무관하게 나타난다는 점에서, 신장 신경 절제술과 압수용체 반사 활성화는 서로 다른 작용 기전을 가질 수 있음을 시사한다(64). 그럼에도 불구하고 고혈압에 대한 우수한 기기 기반 치료법이 신장 신경 절제술인지 경동맥 부비동 자극인지에 대한 논쟁은 계속되고 있다(65, 66).

Where to Next: Selective Renal Deafferentation for Chronic Kidney Disease?

Given the key role of afferent renal nerves in kidney disease, experimental evidence supports the potential therapeutic utility of deafferentation in chronic kidney disease. Selective renal afferent denervation by dorsal rhizotomy prevented the progression of kidney disease and abolished the increased blood pressure and norepinephrine turnover induced by 5/6th nephrectomy in experimental kidney disease models (22).

As mentioned above, afferent renal nerves are also important in the response of the renorenal reflex to a high salt diet, which modulates efferent RSNA and urinary sodium and water excretion. Rats fed a high-salt diet increase urinary sodium excretion to maintain blood pressure at normal levels, whereas rats fed a high-salt diet and with selective deafferentation (dorsal rhizotomy) increase urinary sodium excretion only by increasing blood pressure by 30 mmHg (67). This suggests that (1) renal afferents are essential in the adaptive control of urinary sodium excretion when fed a high-salt diet, and (2) renal deafferentation might shift the pressure-natriuresis curve toward a higher pressure range, and elicit susceptibility to the hypertensive effects of high-salt diet. However, further studies are necessary to address whether in subjects with kidney disease renal deafferentation benefits blood pressure control by suppression of efferent RSNA or worsens blood pressure control by conferring salt-sensitive hypertension.

A possible future application of deafferentation would be to target patients with heart failure and concomitant renal disease (cardiorenal syndrome), who tend to have a narrow window of fluid volume control, which requires large doses of diuretics. The accompanying kidney impairment often makes heart failure difficult to control due to the limited sensitivity and tolerability to diuretics. In heart failure, renal deafferentation may potentially reduce renal sympathoexcitation, which commonly leads to excessive sodium reabsorption and hypertension in patients with the cardiorenal syndrome. However, taking the enhanced salt-sensitivity and altered pressure-natriuresis relationship into consideration, deafferentation technique needs to be carefully applied to patients with cardiorenal syndrome, and restriction of salt intake is warranted.

향후 방향: 만성 신장 질환을 위한 선택적 신장 감각 신경 절제술?

신장 질환에서 신장 감각 신경의 핵심적 역할을 고려할 때, 실험적 증거는 만성 신장 질환에서 감각 신경 절제술의 잠재적 치료적 유용성을 뒷받침한다. 실험적 신장 질환 모델에서 등쪽 신경근 절제술을 통한 선택적 신장 감각 신경 절제술은 신장 질환의 진행을 막고, 5/6 신장 절제술로 유발된 혈압 상승 및 노르에피네프린 대사 증가를 억제하였다 (22).

앞서 언급한 바와 같이, 신장 감각 신경은 고염분 식이요법에 대한 신장-신장 반사 반응에서도 중요한 역할을 하며, 이는 신장 운동성 교감신경 활동(RSNA)과 요중 나트륨 및 수분 배설을 조절한다. 고염분 식이를 섭취한 쥐는 혈압을 정상 수준으로 유지하기 위해 요중 나트륨 배설을 증가시키지만, 고염분 식이를 섭취하면서 선택적 감각 신경 절제술(등쪽 신경근 절제술)을 시행한 쥐는 혈압을 30 mmHg만 증가시켜도 요중 나트륨 배설이 증가한다(67). 이는 (1) 고염분 식이 시 요중 나트륨 배설의 적응적 조절에 신장 구심성 신경이 필수적이며, (2) 신장 탈신경이 압력-나트륨 배설 곡선을 더 높은 압력 범위로 이동시켜 고염분 식이의 고혈압 효과에 대한 감수성을 유발할 수 있음을 시사한다. 그러나 신장 질환 환자에게서 신장 감각신경절제가 원심성 RSNA 억제를 통해 혈압 조절에 이로운지, 아니면 염분 민감성 고혈압을 유발하여 혈압 조절을 악화시키는지 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.

신경절제술의 향후 적용 가능성은 심부전과 동반된 신장 질환(심신증후군) 환자를 대상으로 할 수 있다. 이들은 체액량 조절의 범위가 좁아 대량의 이뇨제 투여가 필요한 경향이 있다. 동반된 신장 기능 저하는 이뇨제에 대한 민감도와 내약성이 제한되어 심부전 조절을 어렵게 만드는 경우가 많다. 심부전에서 신장 탈신경은 심신증후군 환자에서 흔히 과도한 나트륨 재흡수와 고혈압을 유발하는 신장 교감신경 흥분을 잠재적으로 감소시킬 수 있다. 그러나 강화된 염분 민감성과 변화된 압력-나트륨배설 관계(pressure-natriuresis relationship)를 고려할 때, 탈신경술은 심신증후군 환자에게 신중하게 적용되어야 하며 염분 섭취 제한이 필요하다.

Reinnervation of Renal Nerves

Whether or not regeneration of renal nerves affects the long-term responses to renal denervation is controversial. Given that autotransplanted kidneys, which are without renal nerves in the early stage of posttransplantation (7), function normally and respond to diuretics suggests that the renal nerves are not essential for renal functional capacity (4). Some findings suggest that that reinnervation of renal nerves may begin as early as 28 days in human (68). Similar phenomena were observed in dogs, where renal autografts were reinnervated within 3–6 months after transplantation (69). In a recent study in normotensive sheep, the time-dependent nature of functional renal innervation was observed after catheter-based renal denervation (70). Transarterial ablation of renal nerves was performed using the Symplicity Flex Catheter, and arterial pressure, heart rate, renal blood flow, and renal vascular conductance were measured in response to electric stimulation of the renal nerve and compared before and after renal denervation. Although the response of RSNA (RSNA) to electric stimulation was abolished immediately after renal denervation, anatomical reinnervation of renal efferent and afferent nerves was observed at 5 and 11 months post-procedure, as indicated by the presence of tyrosine hydroxylase and CGRP staining. Functional re-innervation was also documented by the presence of RSNA and the return of the response to nerve stimulation at 11 months. These results indicated that there may be a time-dependent effect of renal denervation on renal innervation. It remains to be established if reinnervation of the renal nerves occurs in the presence of hypertension or heart failure.

신경 재신경화

신경 재생이 신경 절제술 후 장기적 반응에 영향을 미치는지 여부는 논란의 여지가 있다. 이식 초기 신경을 상실한 자가 이식 신장(7)이 정상적으로 기능하며 이뇨제에 반응한다는 점은 신기능 유지에 신경을 반드시 필요로 하지 않음을 시사한다(4). 일부 연구 결과에 따르면 신장 신경의 재신경화는 인간에서 이식 후 28일 만에 시작될 수 있다(68). 개에서도 유사한 현상이 관찰되었는데, 신장 자가이식편은 이식 후 3~6개월 이내에 재신경화되었다(69). 정상 혈압 양을 대상으로 한 최근 연구에서는 카테터 기반 신경 절제술 후 기능적 신장 신경 분포의 시간 의존적 특성이 관찰되었다(70). 심플리시티 플렉스 카테터를 이용한 신장 신경의 경동맥적 절제술을 시행하고, 신장 신경의 전기 자극에 대한 반응으로 동맥압, 심박수, 신장 혈류량 및 신장 혈관 전도도를 측정하여 신경 절제술 전후를 비교하였다. 신경절제 직후 전기 자극에 대한 RSNA(신경절신경) 반응은 소실되었으나, 시술 5개월 및 11개월 시점에서 티로신 하이드록실라제 및 CGRP 염색을 통해 신장 원심성 및 구심성 신경의 해부학적 재신경화가 관찰되었다. 기능적 재신경화 역시 11개월 시점에서 RSNA의 존재와 신경 자극에 대한 반응 회복으로 입증되었다. 이러한 결과는 신장 신경 절제술이 신장 신경 분포에 시간 의존적 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 고혈압이나 심부전 상태에서도 신장 신경의 재신경화가 발생하는지는 추가 연구가 필요하다.

Conclusion

Renal efferent and afferent nerves play a major role in the control of renal and cardiovascular homeostasis. Information from the renal parenchyma is relayed via the afferent renal nerves to central autonomic nuclei, where the information is integrated with inputs from other neural reflexes to determine the level of sympathetic outflow to individual organs. In particular, the renorenal reflex plays an important role in determining the level of RSNA and renal function.

The renal sympathetic nerves play a major role in the regulation of renal function and fluid homeostasis in the normal, healthy state. In situations where kidney function deteriorates, or in the presence of conditions such as heart failure or hypertension, altered levels of RSNA contribute and worsen the abnormalities in renal and cardiovascular homeostasis.

The etiology of cardiovascular diseases is multifactorial, but is typically characterized by a substantial sympathetic contribution. While reasonable caution is needed, sympatho-modulatory approaches to target the renal nerves are likely to develop into important future treatment options for cardiovascular disease.

결론

신장 원심성 및 구심성 신경은 신장 및 심혈관 항상성 조절에 주요 역할을 한다. 신장 실질의 정보는 신장 구심성 신경을 경유하여 중추 자율 신경핵으로 전달되며, 여기서 해당 정보는 다른 신경 반사로부터의 입력과 통합되어 개별 장기로의 교감 신경 유출 수준을 결정한다. 특히 신장-신장 반사는 RSNA 수준과 신장 기능 결정에 중요한 역할을 한다.

신장 교감 신경은 정상적인 건강한 상태에서 신장 기능 및 체액 항상성 조절에 주요한 역할을 한다. 신장 기능이 악화되거나 심부전, 고혈압과 같은 상태가 존재할 경우, 변화된 RSNA 수준은 신장 및 심혈관 항상성의 이상을 유발하고 악화시키는 데 기여합니다.

심혈관 질환의 병인은 다인성이지만, 일반적으로 상당한 교감신경 기여도가 특징입니다. 합리적인 주의가 필요하지만, 신장 신경을 표적으로 하는 교감신경 조절 접근법은 심혈관 질환의 중요한 미래 치료 옵션으로 발전할 가능성이 있습니다.

Author Contributions

All authors contributed to drafting of the manuscript and critical review.

Conflict of Interest Statement

MS was an investigator in studies sponsored by Medtronic. The laboratories of MS received research funding from Medtronic, Abbott, and Servier Australia. MS serves on scientific advisory boards for Abbott, BI, Novartis, and Medtronic and has received honoraria and travel support from Abbott, BI, Servier, Novartis, and Medtronic. The other authors declare no competing interests.

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