Re: ROS 혈관내피세포 기능장애.. NO, peroxynitrite...2021년

[문형철]

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• Published: 27 February 2021

The impact of reactive oxygen species in the development of cardiometabolic disorders: a review

• Roland Akhigbe & 
• Ayodeji Ajayi 

Lipids in Health and Disease volume 20, Article number: 23 (2021) Cite this article

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Abstract

Oxidative stress, an alteration in the balance between reactive oxygen species (ROS) generation and antioxidant buffering capacity, has been implicated in the pathogenesis of cardiometabolic disorders (CMD). At physiological levels, ROS functions as signalling mediators, regulates various physiological functions such as the growth, proliferation, and migration endothelial cells (EC) and smooth muscle cells (SMC); formation and development of new blood vessels; EC and SMC regulated death; vascular tone; host defence; and genomic stability. However, at excessive levels, it causes a deviation in the redox state, mediates the development of CMD. Multiple mechanisms account for the rise in the production of free radicals in the heart. These include mitochondrial dysfunction and uncoupling, increased fatty acid oxidation, exaggerated activity of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase (NOX), reduced antioxidant capacity, and cardiac metabolic memory. The purpose of this study is to discuss the link between oxidative stress and the aetiopathogenesis of CMD and highlight associated mechanisms. Oxidative stress plays a vital role in the development of obesity and dyslipidaemia, insulin resistance and diabetes, hypertension via various mechanisms associated with ROS-led inflammatory response and endothelial dysfunction.

요약

산화 스트레스, 즉 

활성산소(ROS) 생성 및 항산화제 완충 능력의 균형에 변화가 생기는 것은

 심혈관 대사 장애(CMD)의 발병과 관련이 있습니다. 

생리학적 수준에서, 

활성산소는 신호 전달 매개체로서 기능하며, 

내피세포(EC)와 평활근세포(SMC)의 성장, 증식, 이동과 같은 

다양한 생리 기능을 조절합니다. 

새로운 혈관의 형성 및 발달, 

EC와 SMC의 조절된 죽음, 혈관 긴장, 숙주 방어, 게놈 안정성 등이 그것입니다. 

그러나 

과도한 수준에서는 산화 환원 상태의 편차를 유발하고, 

CMD의 발생을 촉진합니다. 

심장에서 자유 라디칼의 생성이 증가하는 데에는 여러 가지 메커니즘이 작용합니다. 

여기에는 

미토콘드리아 기능 장애 및 결합 해제, 

지방산 산화 증가, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 옥시다제(NOX)의 과도한 활동, 

항산화 능력 감소, 심장 대사 기억 등이 포함됩니다. 

이 연구의 목적은 산화 스트레스와 CMD의 병인 발생 사이의 연관성을 논의하고 관련 메커니즘을 강조하는 것입니다. 

산화 스트레스는 

ROS로 인한 염증 반응 및 내피 기능 장애와 관련된 

다양한 메커니즘을 통해 비만과 이상지질혈증, 인슐린 저항성 및 당뇨병, 고혈압의 발생에 중요한 역할을 합니다.

Introduction

Cardiometabolic disorders (CMD) is a constellation of metabolic predisposing factors for atherosclerosis such as insulin resistance (IR) or diabetes mellitus (DM), systemic hypertension, central obesity, and dyslipidaemia [1]. They contribute to the global death rate and remain a public health challenge. There is a significant rise in the preval‎ence of CMD not only in high-resource countries but also in developing nations with emerging economies [2, 3]. Although, there are available data on the development of CMD and the mechanisms associated with its attendant complications, novel mechanisms are still revealed by recent studies in an attempt to open new therapeutic opportunities [4, 5]. Several studies have implicated oxidative stress in CMD development. It has been reported that cardio-tolerance to oxidative stress reduces with advancing age due to the antioxidant levels, particularly enzymatic antioxidants, contributing to the development of CMD [6]. Also, this has been linked with arterial thickening and atherosclerosis [7, 8]. This ensues in vascular endothelial damage and remodelling.

The high preval‎ence of CMD is a global phenomenon. The increase in the global preval‎ence is seemingly due to a parallel rise in the incidence of dietary and lifestyle changes, and cases of obesity [9]. There is an anticipated increase in these disorders due to projections of a greater incidence in future obesity cases [9]. The increased incidence of CMD among urban women when compared with their rural counterparts has been attributed to the global increase in urbanization and decline in physical exercise, especially in Africa [10]. A Nigerian study reported a preval‎ence of 18.0% and 10.0% in the semi-urban and rural community respectively and 34.7% and 24.7% respectively in a hypertensive population [11]. In Tunisia, Hosseinpanah et al. [12] documented a preval‎ence of 55.8% and 30.0% in women and men respectively. The higher preval‎ence in women was ascribed to the lower high-density lipoprotein (HDL), higher incidence of central obesity, and hypertension. According to the findings of Harzallah in Turkey [13], though female had a higher preval‎ence (39.6%) than the male counterpart (28%), the preval‎ence was similar in the urban (33.8%) and rural (33.9%) settings. In Qatar, preval‎ence rate of 26.5% was reported using Adult Treatment Panel III (ATP III) criteria and 33.7% using International Diabetes Foundation (IDF) criteria [14]. The observed incidence rose with advancing age and increasing body mass index, but reduced advancement in education and regular physical activity. In Lebanon, a preval‎ence of 31.2% was reported with men having a striking higher tendency [15]. Sibai [16] documented an age-adjusted preval‎ence of 37% in males in Saudi Arabia, with a higher preval‎ence in male (44%) than female (35.6%) [16]. In the USA in 2003/2004, using the National Cholesterol Education Program (NCEP)/ATP III criteria, about 34% people above 20 years old had CMD [17], with a marginal higher preval‎ence in male (35.1%) than female (32.6%). Although the preval‎ence of the disorder varies across geographic regions and age groups, about 25% of the adult European population was reported to have CMD [18].

This review highlights the role of ROS in the pathogenesis of CMD and discusses the associated mechanisms. This will shed more light to the pathogenesis of CMD and consequent open new therapeutic horizons.

소개

심혈관 대사 장애(CMD)는

인슐린 저항성(IR)이나 당뇨병(DM), 전신성 고혈압, 중심성 비만, 이상지질혈증 등

죽상경화증의 대사적 소인 요인의 집합체입니다 [1].

이 질환은 전 세계 사망률에 기여하고 있으며, 공중 보건의 문제로 남아 있습니다. CMD의 유병률은 선진국뿐만 아니라 신흥 경제국인 개발도상국에서도 크게 증가하고 있습니다 [2, 3]. CMD의 발달과 관련된 메커니즘에 대한 데이터가 존재하지만, 최근 연구에서 새로운 치료 기회를 열기 위한 새로운 메커니즘이 밝혀지고 있습니다[4, 5].

여러 연구에서

CMD의 발달에

산화 스트레스가 관여하는 것으로 나타났습니다.

산화 스트레스에 대한 심장의 내성이 노화에 따라 감소하는 것으로 보고되었으며,

이는 항산화제, 특히 효소 항산화제의 수준이 CMD의 발달에 기여하기 때문입니다[6].

또한, 이것은

동맥이 두꺼워지고 동맥경화증과 관련이 있습니다 [7, 8].

이것은 혈관 내피 손상과 리모델링을 초래합니다.

CMD의 높은 유병률은 세계적인 현상입니다. 전 세계적으로 유병률이 증가한 것은 식습관과 생활 습관의 변화, 그리고 비만 사례의 증가와도 관련이 있는 것으로 보입니다 [9]. 향후 비만 사례의 증가가 예상됨에 따라 이러한 장애가 증가할 것으로 예상됩니다 [9]. 도시 여성들의 CMD 유병률 증가가 농촌 여성들에 비해 높은 것은 전 세계적으로 도시화가 증가하고, 특히 아프리카에서 신체 운동이 감소했기 때문으로 여겨집니다 [10]. 나이지리아의 한 연구에 따르면, 준도시 및 농촌 지역에서는 각각 18.0%와 10.0%의 유병률이 보고되었고, 고혈압 환자 집단에서는 각각 34.7%와 24.7%의 유병률이 보고되었습니다 [11]. 튀니지에서는 Hosseinpanah et al. [12]이 여성과 남성 각각 55.8%와 30.0%의 유병률을 기록했습니다. 여성의 발병률이 더 높은 이유는 저밀도지단백(HDL) 수치가 낮고, 중성비만과 고혈압의 발생률이 높기 때문으로 추정됩니다. 터키의 Harzallah의 연구 결과에 따르면[13], 여성(39.6%)의 발병률이 남성(28%)보다 높았지만, 도시(33.8%)와 농촌(33.9%)의 발병률은 비슷했습니다. 카타르에서는 성인 치료 패널 III(Adult Treatment Panel III, ATP III) 기준을 사용하여 26.5%, 국제 당뇨병 재단(International Diabetes Foundation, IDF) 기준을 사용하여 33.7%의 유병률이 보고되었습니다 [14]. 관찰된 발병률은 나이가 들수록, 체질량 지수가 증가할수록 증가했지만, 교육 수준과 규칙적인 신체 활동의 정도가 높아질수록 감소했습니다. 레바논에서는 남성의 발병률이 31.2%로 훨씬 더 높은 것으로 보고되었습니다 [15]. Sibai [16]는 사우디아라비아 남성의 연령 조정 발병률이 37%로, 여성(35.6%)보다 남성(44%)의 발병률이 더 높다고 기록했습니다 [16]. 2003/2004년 미국에서 NCEP(National Cholesterol Education Program)/ATP III 기준을 적용했을 때, 20세 이상 인구의 약 34%가 CMD[17]를 앓고 있었으며, 그 중 남성의 발병률이 35.1%로 여성(32.6%)보다 약간 높았습니다. 이 질환의 유병률은 지역과 연령대에 따라 다르지만, 유럽 성인 인구의 약 25%가 CMD를 앓고 있는 것으로 보고되었습니다 [18].

이 리뷰는 CMD의 병인에서 ROS의 역할을 강조하고 관련 메커니즘을 논의합니다. 이 리뷰는 CMD의 병인에 대한 이해를 높이고, 그 결과 새로운 치료의 지평을 열 것입니다.

Methods

The present study reviewed all available data published in peer-reviewed journals up till date. Search was made using AJOL, DOAJ, Embase, Google Scholar, Pubmed/Pubmed Central, and Scopus databases using relevant key word searches like “Cardiometabolic disorders”, “metabolic disorders”, “Reactive oxygen species”, “ROS”, “oxidative stress”, “lipid peroxidation”, “Nitrosative stress”, and “Antioxidants and cardiometabolic disorders”. Papers published in peer-reviewed journals were included in this narrative review. Papers that did not adequately discuss details of the study were excluded from this review. Duplicated records were also excluded.

Discussion

Pathophysiology of CMD

CMD involve interplay of a cascade of pathophysiological events ensuing in a rise in IR, accumulation of free fatty acids (FFA) in the circulation, lipid and glucose dysmetabolism, and raised levels of adipokines and cytokines [19,20,21]. Since insulin controls adipose tissue lipid breakdown, the primary source of plasma (FFA), excess visceral fat causes IR with a resultant increase in lipids breakdown [22]. IR is further triggered by the increasing FFA concentrations via enhanced glucose dysregulation [23, 24]. These cumulate in ladening of fatty deposits in the blood vessels with resultant vasoconstriction, excessive fluid retention, and sustained rise in blood pressure [22].

A raised level of FFA does not just prevent the stimulation of glucose uptake in the muscle by insulin, [25] it also depresses the production of glucose in the liver [26], and enhances hepatic uptake of FFA. It causes increased production of VLDL and triglyceride (TG) in the liver [27,28,29,30], thus promoting TG transfer from VLDL to HDL and subsequent clearance of HDL [29, 30].

Inflammatory cytokines are generated by the adipose tissue and have the potential to trigger IR and adiponectin [31, 32]. Tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) suppresses insulin signalling [33], interleukin-6 (IL-6) directly induces inflammation or enhances the release of hepatic C-reactive protein [34], while interleukin-8 (IL-8) activates neutrophil granulocytes. Adiponectin increases hepatic insulin sensitivity and oxidation of skeletal muscle glucose and fatty acid, and decreases glucose release [35,36,37,38]. This may infer that when there is abnormal plasma FFA concentration, the production of adipokines is raised while that of adiponectin is reduced.

Though obesity-associated excess visceral and/or intraperitoneal fat is strongly linked with IR [25, 26, 39, 40], whether or not intraperitoneal fat causes or is just associated with IR remains unclear. However, studies have suggested that fatty acids from lipolysis of intraperitoneal fat are a vital influential predisposing factor of IR since they are delivered to the liver directly through the portal vein [41]. Findings from the study of Havel et al. [42] among obese subjects revealed that lipolysis of the intraperitoneal fat accounts for 20% of FFA delivered to the liver and 15% delivered to skeletal muscle. Thus, intraperitoneal fat possibly contributes to hepatic IR, but unlikely to trigger skeletal muscle IR.

The pathogenesis of CMD involves a complex interplay between genetics and environmental factors. Also, epigenetic factors such as DNA methylation and histone modification are possibly key in the incidence of these disorders by mediating the effects of environmental exposures on the risk of development of CMD. The genetic factors are primarily hereditary and non-modifiable, while the environmental factors are modifiable. Race and advancing age are additional non-modifiable factors. Table 1 shows a list of some modifiable factors. Individuals at risk could be influenced by one or more hereditary and environmental factors which may worsen the pathogenic progress [22]. Thus, lifestyle modifications like diet and weight control, optimal exercise, cessation of cigarette smoking, and control of pollution and exposure to other mitochondrial toxins are beneficial factors that assuage CMD development.

토론

CMD의 병태 생리학

CMD는

IR의 상승, 순환계에 유리 지방산(FFA)의 축적, 지질과 포도당의 대사 이상, 그리고

아디포카인과 사이토카인의 수치 상승을 초래하는

병태 생리학적 사건의 연쇄적 상호 작용을 수반합니다 [19,20,21].

인슐린이 지방 조직의 지질 분해를 조절하기 때문에,

혈장(FFA)의 주요 공급원인 과도한 내장 지방은

IR을 유발하여 지질 분해를 증가시킵니다 [22].

IR은

강화된 포도당 조절 장애를 통해 증가하는 FFA 농도에 의해

더욱 촉발됩니다 [23, 24].

이러한 현상은

혈관에 지방 침전물이 축적되어

혈관 수축, 과도한 체액 보유, 지속적인 혈압 상승을 초래합니다 [22].

FFA 수치가 높아지면 인슐린에 의한 근육 내 포도당 흡수가 억제될 뿐만 아니라 [25] 간에서 포도당 생성이 억제되고 [26], 간에서 FFA 흡수가 촉진됩니다. 이는 간에서 VLDL과 트리글리세리드(TG)의 생성을 증가시킴으로써 [27,28,29,30], VLDL에서 HDL로의 TG 이동을 촉진하고, 그 결과 HDL의 제거를 촉진합니다 [29, 30].

염증성 사이토카인은

지방 조직에서 생성되며,

IR과 아디포넥틴을 유발할 가능성이 있습니다 [31, 32].

종양 괴사 인자-알파(TNF-α)는

인슐린 신호를 억제합니다 [33],

인터루킨-6(IL-6)은

직접 염증을 유발하거나

간 C-반응성 단백질의 방출을 촉진합니다 [34],

인터루킨-8(IL-8)은

호중구 과립구를 활성화합니다.

아디포넥틴은

간장의 인슐린 민감성과 골격근의 포도당과 지방산의 산화를 증가시키고,

포도당 방출을 감소시킵니다 [35,36,37,38].

이것은 혈장 중성지방 농도가 비정상적으로 높을 때,

아디포넥틴의 생산은 감소하는 반면,

아디포넥틴의 생산은 증가한다는 것을 의미합니다.

비만과 관련된 내장 및/또는 복강 내 지방은 IR과 밀접한 관련이 있지만[25, 26, 39, 40], 복강 내 지방이 IR을 유발하는지 아니면 단지 관련이 있는지는 아직 명확하지 않습니다. 그러나 복강 내 지방의 지방분해로 생성된 지방산이 문맥을 통해 간으로 직접 전달되기 때문에 IR의 중요한 영향 요인이라는 연구 결과가 있습니다[41]. Havel et al. [42]의 비만 환자 대상 연구 결과에 따르면, 복강 내 지방의 지방분해가 간으로 전달되는 FFA의 20%와 골격근으로 전달되는 FFA의 15%를 차지하는 것으로 나타났습니다. 따라서 복강 내 지방은 간 내 IR에 기여할 가능성이 있지만, 골격근 내 IR을 유발할 가능성은 낮습니다.

CMD의 병인은 유전적 요인과 환경적 요인의 복잡한 상호 작용을 포함합니다. 또한, DNA 메틸화 및 히스톤 변형과 같은 후성적 요인은 환경적 노출이 CMD 발병 위험에 미치는 영향을 매개함으로써 이러한 장애의 발생에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 유전적 요인은 주로 유전적이며 변경할 수 없는 반면, 환경적 요인은 변경할 수 있습니다. 인종과 고령화는 추가로 변하지 않는 요인입니다. 표 1은 변할 수 있는 요인의 목록을 보여줍니다. 위험에 처한 개인은 병의 진행을 악화시킬 수 있는 하나 이상의 유전적 요인과 환경적 요인의 영향을 받을 수 있습니다 [22]. 따라서 식이요법과 체중 조절, 최적의 운동, 금연, 오염과 미토콘드리아 독소에 대한 노출 통제 등과 같은 생활 방식의 변화는 CMD의 발병을 완화하는 유익한 요인입니다.

Table 1 Modifiable protective and risk factors for cardiometabolic disorders

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Epigenetics are alterations caused by developmental processes or environmental influences that do not modify the genetic code but influences the expression‎ of the information encoded in the DNA [43]. Though there is limited evidence from genetic studies for a common genetic soil for CMD development, and contradicting relationships of genes and gene variants exists [44]. In order to promote early detection, prompt management and likely preventive strategies, a good an in-depth knowledge of the predisposing genetic factors influencing the development of CMD is important.

Oxidative stress

Oxidative stress (OS) is the presence of reactive oxygen species (ROS) in excess of the antioxidant buffering capacity. It can be described as an imbalance in ROS generation and antioxidant defence leading to accumulation of ROS. It is an alteration in the balance of prooxidant /antioxidant system in favour of prooxidant with attendant lethal effects with resultant damage to the cellular macromolecules (Fig. 1). In organisms, including humans, ROS and free radicals are produced during metabolic and immune system function. Molecular oxygen (O2) can unpair and leave free radicals which are highly unstable and reactive, leading to the formation of ROS [45, 46].

산화 스트레스

산화 스트레스(OS)는

항산화제 버퍼링 용량을 초과하는 활성 산소 종(ROS)의 존재입니다.

이것은 ROS 생성과 항산화제 방어의 불균형으로 인해 ROS가 축적되는 것으로 설명할 수 있습니다. 이는 세포 거대 분자에 손상을 입히고 치명적인 영향을 미치는 산화 촉진제에 유리하게 작용하는 산화 촉진제/항산화 시스템의 균형에 변화를 일으킵니다(그림 1). 인간을 포함한 모든 생명체에서, ROS와 자유 라디칼은 대사 및 면역 체계 기능 중에 생성됩니다. 분자 산소(O2)는 결합을 해제하고 매우 불안정하고 반응성이 높은 자유 라디칼을 남길 수 있으며, 이로 인해 ROS가 형성됩니다[45, 46].

Fig. 1

Oxidative stress resulting from an imbalance between ROS generation and antioxidant system and its consequences on cellular macromolecules

Full size image

Free radicals are molecules with at least one unpaired electrons in their outer orbit. This makes them highly unstable and reactive with other molecules to produce more stable species [47]. Such radicals include Reactive Oxygen Species (ROS) and Reactive Nitrogen Species (RNS) [48]. Free radicals and oxidant species are involved in cellular and tissue dysfunction, and thus toxic [49]. Although low or moderate concentrations of these molecules play physiological roles such as signalling processes and defence mechanisms against infectious agents [49], when they are generated in excess, they lead to lipid, protein and DNA damage. This is a known fact, though stunning that ROS protects the cell against ROS damage by stimulating antioxidant responses and maintaining or re-establishing redox balance. It is noteworthy to state that in non-pathological states, ROS in low to moderate concentrations play a key homeostatic function in cellular and mitochondrial signaling and functionality; but, in excess concentrations when unchecked, it mediates oxidative cell and tissue damage. This can trigger positive feedback [50].

자유 라디칼은

외부 궤도에 짝을 이루지 않은 전자가 하나 이상 있는 분자입니다.

이로 인해 자유 라디칼은

매우 불안정하고 다른 분자와 반응하여 더 안정적인 종을 생성합니다 [47].

이러한 라디칼에는

활성 산소 종(ROS)과 활성 질소 종(RNS)이 포함됩니다 [48].

자유 라디칼과 산화제는

세포와 조직의 기능 장애와 관련되어 있으며,

따라서 독성이 있습니다 [49].

이러한 분자의 농도가 낮거나 중간 정도일 때는

신호 전달 과정과 감염원에 대한 방어 메커니즘과 같은 생리학적 역할을 수행하지만 [49],

과도하게 생성되면 지질, 단백질, DNA 손상을 유발합니다.

이것은 잘 알려진 사실이지만,

ROS가 항산화 반응을 자극하고 산화 환원 균형을 유지하거나 재조정함으로써

세포를 ROS 손상으로부터 보호한다는 사실은 놀랍습니다.

병리학적인 상태가 아닌 경우,

낮은 농도에서 중간 정도의 농도 범위에서 ROS는

세포 및 미토콘드리아 신호 전달과 기능에 있어 중요한 항상성 기능을 수행한다는 사실은 주목할 만합니다.

그러나,

과도한 농도에서 조절되지 않으면,

산화적 세포 및 조직 손상을 유발합니다. 이

것은 긍정적인 피드백을 유발할 수 있습니다 [50].

Sources of cardiovascular ROS

Sources of ROS in cells

Vascular cells, including cardiac cells and neurons, generate ROS, thus triggering the incidence of CMD. Various enzyme systems such as cytochrome P450, the mitochondrial respiratory chain, xanthine oxidase (XO), uncoupled endothelial nitric oxide synthase (eNOS), heme oxygenase (HO), myeloperoxidase (MPO), lipoxygenase (LOX), cyclooxygenase (COX) and NADPH oxidases (NOX) generate ROS especially in a pathological state [51].

XO is a xanthine oxidoreductase that exists in two forms; xanthine dehydrogenase (XDH), which is the predominant form and can be irreversibly or reversibly converted into XO via proteolysis or the oxidation of cysteine residues respectively [52]. Its expression‎ in the vascular endothelium is promoted by angiotensin II (Ang II) or oscillatory shear in a NOX-dependent manner [53].

The NOX family includes NOX1-5 and DUOX1-2. In humans, NOX2 NADPH oxidase seems to be the most important source of ROS generation [54,55,56]. NADPH oxidases are specific source of ROS because they produce ROS in a tightly-controlled manner unlike as in other sources where ROS are produced as a secondary metabolite [57]. Also, NADPH oxidases can also generate ROS from other enzyme systems [57].

Superoxide radical (O2-) is the first moiety that is produced by most of the enzyme systems, particularly NADPH oxidases. O2- radical can undergo rapid dismutation to hydrogen peroxide (H2O2), which is mediates most signaling effects of ROS [57].

심혈관 ROS의 원인

세포 내 ROS의 원인

혈관 세포(심장 세포와 신경 세포 포함)는

ROS를 생성하여

CMD의 발생을 유발합니다.

사이토크롬 P450,

미토콘드리아 호흡 사슬,

크산틴 산화효소(XO),

결합되지 않은 내피 산화질소 합성효소(eNOS),

헴 산소화효소(HO),

골수 과산화효소(MPO),

리폭시게나제(LOX),

사이클로옥시게나제(COX),

NADPH 산화효소(NOX)와 같은 다양한 효소 시스템은

특히 병리학적 상태에서 ROS를 생성합니다 [51].

cytochrome P450, the mitochondrial respiratory chain, xanthine oxidase (XO), uncoupled endothelial nitric oxide synthase (eNOS), heme oxygenase (HO), myeloperoxidase (MPO), lipoxygenase (LOX), cyclooxygenase (COX) and NADPH oxidases (NOX)

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7174952/

죽상경화증과 그로 인한 임상적 합병증은 전 세계 인구의 주요 건강 문제입니다. 죽상경화증의 진행 과정 전반에 걸쳐 내피세포가 중심적인 역할을 하기 때문에, 내피세포 기능 장애는 다양한 심혈관 질환의 공통적인 기전으로 간주됩니다. 류마티스성 자가면역질환 환자의 심혈관 질환 이환율과 사망률이 일반 인구에 비해 현저히 높다는 사실은 잘 알려져 있습니다. 현재 유럽의 임상 실무에서 심혈관 질환(CVD) 예방에 관한 지침은 류마티스 관절염과 다른 자가면역성 염증성 질환의 심혈관 질환 위험에 1.5배의 계수를 적용할 것을 권장하고 있습니다. 그러나 이러한 질환, 특히 전통적인 위험 요인이 없는 질환에서 동맥경화증이 가속화되는 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다. 산화 스트레스는 내피 기능 장애의 주요 원인으로 작용하며, 최근에는 내피 NO 합성 효소 기능 장애(eNOS uncoupling)와 밀접한 관련이 있는 것으로 여겨지고 있습니다. 산화질소 생성 효소로부터 분리된 eNOS는 산화질소(NO) 생성을 감소시킬 뿐만 아니라, 동맥경화 발생에 크게 기여하는 기존의 산화 스트레스를 강화시킵니다. 그러나 현재까지 자가면역성 류마티스 질환과 관련된 심혈관 질환 사망률 증가와 관련하여 eNOS 분리 작용의 역할에 대한 체계적인 분석은 이루어지지 않았습니다. 이 논문은 이 문제를 다룹니다.

XO는 두 가지 형태로 존재하는 크산틴 산화 환원 효소입니다. 그 중에서도 우세한 형태인 크산틴 탈수소효소(XDH)는 단백질 분해 또는 시스테인 잔기의 산화를 통해 각각 비가역적 또는 가역적으로 XO로 전환될 수 있습니다 [52]. 혈관 내피에서의 발현은 안지오텐신 II(Ang II) 또는 NOX 의존적 방식으로 진동 전단에 의해 촉진됩니다 [53].

NOX 계열에는 NOX1-5와 DUOX1-2가 포함됩니다. 인간에서 NOX2 NADPH 산화효소는 ROS 생성의 가장 중요한 원인으로 보입니다 [54,55,56]. NADPH 산화효소는 ROS가 2차 대사 산물로 생성되는 다른 원인과는 달리, 매우 엄격하게 통제된 방식으로 ROS를 생성하기 때문에, ROS의 특정 원인으로 간주됩니다 [57]. 또한, NADPH 산화효소는 다른 효소 시스템으로부터도 ROS를 생성할 수 있습니다 [57].

슈퍼옥사이드 라디칼(O2-)은 대부분의 효소 시스템, 특히 NADPH 산화효소에 의해 생성되는 첫 번째 분자입니다. O2- 라디칼은 과산화수소(H2O2)로 빠르게 분해될 수 있으며, 이는 ROS의 대부분의 신호 전달 효과를 매개합니다 [57].

ROS in the heart

Excessive ROS generation in the mitochondria has been shown in cardiomyocytes [58]. Mitochondria are the powerhouses of the living cells and produce energy primarily via oxidative phosphorylation. Also, mitochondria are the major source of ROS in the cardiovascular system [51, 58] (Fig. 2, Table 2). The aconitase of the Kreb’s cycle in the mitochondria matrix produces NADH and FADH2 which are oxidized for ATP production in the electron transport chain (ETC) located in the inner membrane of the mitochondria. The ETC mediates electron flow through series of electron carriers including complexes I, II, III and IV as well as ubiquinone and cytochrome c. As electron flows through the ETC, protons are translocated from the mitochondria matrix to the mitochondria inter-membrane space, thus creating an electrochemical potential gradient across the inner membrane. Generation of superoxide anion radicals in the mitochondria is mainly by electron leakage from the chain. Under physiological conditions, the oxygen tension in the mitochondria is low in state 4 respiration and oxygen consumption by the chain does not meet the demand of oxidative phosphorylation. Hence, a decrease in the rate of mitochondrial oxidative phosphorylation increases electron leakage from the ETC and conversely generation of superoxide anion radical.

심장 내 ROS

미토콘드리아에서 과도한 ROS 생성이 심근세포에서 관찰되었다 [58]. 미토콘드리아는 살아있는 세포의 발전소이며, 주로 산화적 인산화반응을 통해 에너지를 생산한다. 또한, 미토콘드리아는 심혈관계에서 ROS의 주요 공급원입니다 [51, 58] (그림 2, 표 2). 미토콘드리아 기질에 있는 크렙의 사이클의 아코니타제는 미토콘드리아 내막에 위치한 전자 수송 사슬(ETC)에서 ATP 생산을 위해 산화되는 NADH와 FADH2를 생성합니다. ETC는 복합체 I, II, III, IV, 유비퀴논, 시토크롬 C를 포함한 일련의 전자 운반체를 통해 전자 흐름을 매개합니다. ETC를 통해 전자가 흐르면, 양성자가 미토콘드리아 기질에서 막간 공간으로 이동하여 내부 막을 가로지르는 전기화학적 전위 구배를 생성합니다.

미토콘드리아에서 슈퍼옥사이드 음이온 라디칼의 생성은 주로 사슬에서 전자가 누출되는 현상에 의해 발생합니다. 생리학적 조건 하에서, 미토콘드리아의 산소 장력은 상태 4 호흡에서 낮고, 사슬에 의한 산소 소비는 산화적 인산화반응의 요구를 충족시키지 못합니다. 따라서, 미토콘드리아 산화적 인산화반응의 속도가 감소하면 ETC로부터의 전자 누출이 증가하고, 반대로 슈퍼옥사이드 음이온 라디칼의 생성이 증가합니다.

Fig. 2

Generation of reactive oxygen species (ROS) by the mitochondria electron transport chain. Δp : proton motive force, ΔΨ: membrane potential, ΔpH : proton gradient

Table 2 Enzymes and inhibitors of the electron transport chain (ETC)

XO generates O2- as a secondary metabolite of purine catabolism. NOS uncoupling and subsequent O2- generation have been linked with vascular endothelial dysfunction. Although, NOS primarily produces nitric oxide (NO), it may generate O2- if it becomes uncoupled. Uncoupling of NOS is commonly seen when its co-factor, tetrahydrobiopterin (BH4), or its substrate, L-arginine, is deficient [59]. NADPH oxidases may also contribute to the generation of ROS by degrading BH4 via oxidation, thus causing NOS uncoupling [60], or activating xanthine oxidase [61].

Oxidative stress triggers apoptosis via several pathways activating enzymes involved in pro-apoptotic signalings, such as JNK, p38, ASK-1, and CaMKII [62] with resultant release of cytochrome-c. Though the excessive generation of ROS by NOX is deleterious, at minimal to moderate levels, H2O2 and O2- produced by NOX, act as signalling molecules, thus mediating physiological responses [63].

XO는

퓨린 대사 산물로서

O2-를 생성합니다.

NOS의 결합 해제와 그에 따른 O2-의 생성은

혈관 내피 기능 장애와 관련이 있습니다.

NOS는

주로 산화질소(NO)를 생성하지만,

결합이 해제되면 O2-를 생성할 수 있습니다.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9015729/

혈관 내피는 혈관 내강에 있는 기저의 평활근 세포와 혈관 내피 사이의 경계면을 형성하는 특수 세포(내피 세포)의 단층으로 구성되어 있습니다. 내피 세포는 존재하는 환경에 따라 기능에 상당한 가소성을 나타낼 수 있습니다. 예를 들어, 혈액-뇌 장벽을 구성하는 내피는 대동맥을 감싸고 있는 내피와 기능적 특성이 상당히 다릅니다. 그러나 모든 내피 세포는 지혈 조절, 혈관 투과성 유지, 다양한 유형의 손상에 대한 급성 및 만성 면역 반응의 매개, 혈관 긴장도 조절을 포함한 공통된 기능 집합을 공유합니다.1 이러한 중요한 과정을 관장하는 여러 가지 분자 메커니즘이 있지만, 산화질소(NO) 신호 전달 경로만큼 중요한 것은 없습니다. 2 NO는 혈관 확장, 항염, 항산화 작용을 하는 작은 가용성 기체로, 혈관 항상성 유지에 중요한 역할을 합니다. 3 이를 강조하면서, 내피 기능 장애(ED)의 개념은 NO 생산과 민감도의 감소와 밀접하게 연관되어 있으며, 이는 궁극적으로 혈관 항상성의 불균형을 초래하여 혈전성, 염증성, 그리고 순응성이 낮은 혈관벽을 유발합니다.2,4 본 고찰에서는 ED에 대한 NO의 조절 효과를 뒷받침하는 메커니즘을 강조하고, 이를 현재 이해되고 있는 임상 현상과 연결합니다.

산화질소(NO)는 다양한 생물학적 과정에서 기체 신호 분자이자 효과기입니다. 포유류 세포에서 NO는 NO 합성효소(NOS) 계열에 의해 생성됩니다. 세 가지 NOS 이소형이 확인되었습니다: 신경성 NOS(nNOS), 유도성 NOS(iNOS), 내피성 NOS(eNOS). NOS는 NO 외에도 슈퍼옥사이드 음이온을 생성합니다. 이 현상을 NOS 비결합이라고 합니다. 슈퍼옥사이드 생성은 주로 NOS가 보조인자 또는 기질과 결합되지 않은 상태에서 발생하기 때문입니다. nNOS는 L-아르기닌이 고갈된 상태에서 슈퍼옥사이드를 생성하는 것으로 처음 발견되었습니다. 추가 연구에 따르면, 슈퍼옥사이드 생성은 세 가지 NOS 이소효소 모두의 일반적인 특징입니다. 특히, 결합되지 않은 eNOS에서 생성된 슈퍼옥사이드가 다양한 심혈관 질환의 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다. NOS가 보조인자 또는 기질과 결합되지 않은 상태에서만 슈퍼옥사이드를 생성하는 것으로 처음 밝혀졌지만, 최근 연구에 따르면, 산소가 슈퍼옥사이드로 환원되는 과정은 NO 합성 과정의 본질적인 과정인 것으로 밝혀졌습니다. 테트라하이드로비오테린은 eNOS 산소화 효소 영역에서 슈퍼옥사이드 방출을 방지하는 조절 역할을 합니다. 테트라하이드로비오테린 외에도, 다른 단백질과의 상호작용, 단백질 인산화, S-글루타티온화, 내인성 L-아르기닌 유도체를 통한 eNOS의 조절에 대해 논의할 것입니다.

NOS의 결합 해제는

일반적으로 공동 인자인 테트라하이드로바이오프테린(BH4) 또는

기질인 L-아르기닌이 결핍된 경우에 나타납니다 [59].

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4660468/

Mechanisms underlying the reduction in nitric oxide bioavailability involve both reduced nitric oxide production and increased nitric oxide scavenging. A reduction in NO production can be resulted from: (1) decreased L-arginine availability due to L-arginine deficiency and/or changes in L-arginine transporter; (2) accumulation of asymmetric dimethylarginine (ADMA), an endogenous inhibitor of endothelial NO synthase (eNOS); (3) deficiency or modification of cofactor tetrahydrobiopterin (BH4); (4) altered interactions between eNOS and caveolin due to increased caveolin-1; (5) changes in receptor-coupled G proteins; (6) altered eNOS-heat shock protein 90 (Hsp90) interaction due to changes in Hsp90 abundance; (7) changes in calcium-independent phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (Akt)-mediated eNOS activation by tyrosine or serine phosphorylation; and (8) decreased eNOS expression‎ due to reduced eNOS gene transcription and/or decreased eNOS mRNA stability. Increased NO scavenging by reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS) can be due to: (9) eNOS uncoupling related to changes in BH4, caveolin-1 and oxidized low density lipoproteins; (10) increased NADPH (reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) expression‎ and activity; and (11) increased xanthine oxidase expression‎ and activity. CaM: Calmodulin; DDAH: Dimethylarginine dimethylaminohydrolase; SOD: Superoxide dismutase; NO: Nitric oxide.

산화질소 생체 이용률 감소의 기전은 산화질소 생성 감소와 산화질소 제거 증가를 모두 포함합니다. 산화질소 생성 감소는 다음의 결과로 발생할 수 있습니다: 

(1) L-아르기닌 결핍 및/또는 L-아르기닌 수송체의 변화로 인한 L-아르기닌 가용성 감소; 

(2) 내피 NO 합성효소(eNOS)의 내인성 억제제인 비대칭 디메틸아르기닌(ADMA)의 축적; 

(3) 보조인자 테트라하이드로비오테린(BH4)의 결핍 또는 변형; 

(4) 증가된 카베올린-1에 의한 eNOS와 카베올린 사이의 상호작용 변화; 

(5) 수용체 결합 G 단백질의 변화; 

(6) Hsp90의 변화로 인한 eNOS-열 충격 단백질 90(Hsp90) 상호작용 변화; 

(7) 티로신 또는 세린 인산화에 의한 칼슘 독립적 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)/단백질 키나제 B(Akt) 매개 eNOS 활성화의 변화; 그리고 

(8) eNOS 유전자 전사 감소 및/또는 eNOS mRNA 안정성 감소로 인한 eNOS 발현 감소. 

활성 산소 종(ROS)과 활성 질소 종(RNS)에 의한 NO 소거의 증가는 다음과 같은 원인에 의해 발생할 수 있습니다. 

(9) BH4, 카베올린-1, 산화된 저밀도 지단백질의 변화와 관련된 eNOS 분리; 

(10) NADPH(니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트의 환원형) 발현과 활성 증가; 

(11) 크산틴 산화효소 발현과 활성 증가. 

CaM: 칼모둘린; DDAH: 디메틸아르기닌 디메틸아미노하이드롤라제; SOD: 슈퍼옥사이드 디스뮤타제; NO: 산화질소.

NADPH 산화효소는 또한 BH4를 산화시켜 분해함으로써

ROS 생성에 기여할 수 있으며, 따라서

NOS의 결합 해제를 유발하거나 [60],

크산틴 산화효소를 활성화할 수 있습니다 [61].

산화 스트레스는

JNK, p38, ASK-1, CaMKII [62]와 같은 세포자멸사 신호 전달에 관여하는 효소를 활성화하는 여러 경로를 통해

세포자멸사를 유발하고,

그 결과 시토크롬-c가 방출됩니다.

NOX에 의한 ROS의 과도한 생성은 해롭지만,

최소 또는 중간 수준에서 NOX에 의해 생성된

H2O2와 O2-는 신호 분자 역할을 하여 생리적 반응을 매개합니다 [63].

ROS and the vasculature

ROS influence pathological and physiological processes in the vasculature. Predisposing factors to CMD like DM, obesity, hypertension, dyslipidaemia, and ageing result in vascular dysfunction partly through oxidative stress [64]. ROS is essential for the growth, proliferation, and migration of endothelial cells (ECs) and smooth muscle cells (SMCs), as well as angiogenesis, apoptosis of EC and SMC, vascular tone, host defence, and genomic stability [65]. OS does not only induce macromolecular damage, it also alters vascular redox-dependent signaling pathways [66]. ROS target signaling pathways such as mitogen activated protein kinases (MAPKs) which include extracellular signal-regulated kinases (ERK1/2), p38 and c-Jun N-terminal kinases [67]. It also targets serine/threonine kinase Akt/protein kinase B, epidermal growth factors (EGF), and platelet-derived growth factors (PDGF). In oxidative stress, ROS triggers endothelial dysfunction via disruption of vasoprotective NO signaling [68].

NO is a vasodilator that acts via cGMP which is produced by SMCs. NO inhibits platelet adhesion and aggregation, thus acting as an anti-atherogenic factor. It also prevents leukocyte-endothelial interactions and MC proliferation [69]. O2- rapidly reacts with NO to produce peroxynitrite (ONOO-), which is also a potent oxidant [70]. ONOO- formation occurs more rapidly than superoxide dismutase (SOD)-dependent dismutation of O2- [71]. The formed ONOO- induces BH4 oxidation with resultant eNOS uncoupling [72] thus converting eNOS into a pro-oxidant [73]. Hence, ONOO- formation depletes NO concentration and also induces eNOS uncoupling.

ROS also triggers the structure of the inflammasome, IL-1β, and IL-8 via the activation of caspase-1 [74]. This pathway is vital in atherosclerosis.

As highlighted previously, NADPH oxidase, XO, and uncoupled eNOS, including lipoxygenase, cyclooxygenase, and cytochrome P450 monooxygenase are key enzymes that generate ROS in the cells as well as in the vascular wall. ROS are involved in the structural modification of the vascular wall thickness and lumen diameter [75]. This is consequent to the passive adaptation to chronic changes in hemodynamics and neuro-humoral factors such as angiotensin II and ROS [75]. This vascular remodelling could be inward eutrophic or hypertrophic, and play a role in the development of hypertension. The inward eutrophic remodelling involves reduction in the size of the lumen, media thickening, improved media to lumen ratio, and little alteration in the cross-sectional area of the media [76], while the hypertrophic remodelling involves an enhancement in the cross-sectional area of the vascular wall, size of the cell and accumulation of ECM proteins like collagen and fibronectin [77].

ROS와 혈관계

ROS는 혈관계의 병리학적, 생리학적 과정에 영향을 미칩니다. 당뇨병, 비만, 고혈압, 이상지질혈증, 노화와 같은 CMD의 원인이 되는 요인들은 부분적으로 산화 스트레스를 통해 혈관 기능 장애를 초래합니다 [64].

ROS는

내피세포(EC)와 평활근세포(SMC)의 성장, 증식, 이동, 혈관 신생,

EC와 SMC의 세포자멸사, 혈관 긴장, 숙주 방어, 게놈 안정성에 필수적입니다 [65].

ROS는

거대 분자 손상을 유발할 뿐만 아니라,

혈관 내 산화 환원 의존성 신호 전달 경로도 변화시킵니다 [66].

ROS는

세포외 신호 조절 키나아제(ERK1/2), p38,

c-Jun N-말단 키나아제를 포함하는 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPK)와 같은

신호 전달 경로를 표적으로 합니다 [67].

또한

세린/트레오닌 키나아제 Akt/단백질 키나아제 B,

표피 성장 인자(EGF),

혈소판 유래 성장 인자(PDGF)를 표적으로 합니다.

산화 스트레스에서,

ROS는

혈관 보호 NO 신호 전달의 붕괴를 통해

내피 기능 장애를 유발합니다 [68].

NO는

SMC에 의해 생성되는

cGMP를 통해 작용하는 혈관 확장제입니다.

NO는

혈소판의 부착과 응집을 억제하여

항-동맥경화 인자 역할을 합니다.

또한

백혈구-내피 상호작용과

MC 증식을 방지합니다 [69].

O2는

NO와 빠르게 반응하여

강력한 산화제인 퍼옥시니트라이트(ONOO-)를 생성합니다 [70].

ONOO-의 형성은

O2-의 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD) 의존성 디스뮤타제보다

더 빠르게 발생합니다 [71].

이렇게 형성된 ONOO-는

BH4 산화를 유도하여 eNOS의 결합을 해제하고 [72]

eNOS를 산화 촉진제로 전환시킵니다 [73].

따라서

ONOO-의 형성은

NO 농도를 감소시키고

eNOS의 결합을 해제시킵니다.

ROS는

또한 카스파제-1의 활성화를 통해 인플라미노솜, IL-1β, IL-8의 구조를 유발합니다 [74].

이 경로는 죽상동맥경화증에 매우 중요합니다.

앞서 강조한 바와 같이,

NADPH 산화효소, XO, 그리고 리폭시게나제, 사이클로옥시게나제, 사이토크롬 P450 모노옥시게나제를 포함한

결합되지 않은 eNOS는

세포와 혈관벽에서 ROS를 생성하는 핵심 효소입니다.

ROS는

혈관벽 두께와 내강 직경의 구조적 변화에 관여합니다 [75].

이것은 혈역학 및 안지오텐신 II와 ROS와 같은 신경체액 인자의 만성적 변화에 대한 수동적 적응의 결과입니다 [75].

이러한 혈관 리모델링은

내향성 영양성 또는 비대성일 수 있으며,

고혈압의 발생에 중요한 역할을 합니다.

내향성 영양성 재형성은

내강의 크기 감소, 매질 두꺼워짐, 매질 대 내강 비율 개선, 매질의 단면적 변화 거의 없음[76]을 수반하는 반면,

외향성 재형성은 혈관벽의 단면적 증가, 세포 크기 증가, 콜라겐과 피브로넥틴 같은

ECM 단백질의 축적을 수반합니다[77].

Vascular ROS scavengingMitochondria as the primary source of ROS

CMD is accompanied by an imbalance in vascular ROS generation and scavenging. The primary defense against vascular ROS is discussed below.

Superoxide dismutase

In humans, SOD1, SOD2, and SOD3 are the three known SOD isoforms. SOD1 (copper, zinc [Cu-Zn]-SOD) is located in the cytoplasm and mitochondrial intermembrane space, SOD2 (Mn-SOD) is located in the mitochondrial matrix, while SOD3 (extracellular [EC]-SOD) is located in the extracellular space [78]. SOD dismutates O2- to H2O2 and oxygen, hence prevents the inactivation of NO. However, high concentrations of the secondary metabolites of the dismutation may cross cellular membranes to generate pro-atherogenic molecules [78,79,80,81]. The effect of SOD is dose-dependent.

Catalase

Catalase decomposes H2O2 to oxygen and water. Up-regulation of this enzymatic antioxidant inhibits atherosclerosis [80] and impairs angiotensin II-mediated aortic wall hypertrophy [82].

Glutathione peroxidase

Glutathione peroxidase (GPx) catalyzes the reduction of H2O2 to water, and lipid peroxides to their alcohols [83, 84]. Although there are 8 isoforms of GPx, GPx1 and GPx4 seem to be the most studied. GPx1 is found in many cell types, and its deficiency has been linked with atherosclerosis [85, 86]. On the other hand, GPx4 is expressed in the endoplasmic reticulum (ER), cytoplasm, mitochondria, and plasma membrane. GPx4 prevents atherogenesis by impairing lipid peroxidation and the sensitivity of vascular cell to oxidized lipids [87].

혈관 내 ROS 제거 미토콘드리아가 ROS의 주요 발생원

CMD는 혈관 내 ROS의 생성 및 제거의 불균형을 동반합니다. 혈관 내 ROS에 대한 주요 방어책은 아래에서 설명합니다.

슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD)

인간에서 SOD1, SOD2, SOD3은 알려진 세 가지 SOD 이소형입니다.

SOD1(구리, 아연 [Cu-Zn]-SOD)은 세포질과 미토콘드리아 막간 공간에 위치하고,

SOD2(Mn-SOD)는 미토콘드리아 기질에 위치하며,

SOD3(세포외 [EC]-SOD)는 세포외 공간에 위치합니다 [78].

SOD는

O2-를 H2O2와 산소로 분해하여

NO의 비활성화를 방지합니다.

그러나,

이차 대사 산물의 농도가 높으면

세포막을 통과하여 동맥경화 유발 분자를 생성할 수 있습니다 [78,79,80,81]. S

OD의 효과는 용량에 따라 달라집니다.

카탈라아제

카탈라아제는 H2O2를 산소와 물로 분해합니다.

이 효소 항산화제의 상향 조절은 동맥경화를 억제하고 [80] 안지오텐신 II에 의한 대동맥 벽 비대를 손상시킵니다 [82].

글루타치온 퍼옥시다아제

글루타치온 퍼옥시다아제(GPx)는 H2O2를 물로, 지질 과산화물을 알코올로 환원시키는 촉매 작용을 합니다 [83, 84]. GPx에는 8가지 이소형이 존재하지만, GPx1과 GPx4가 가장 많이 연구된 것으로 보입니다. GPx1은 많은 세포 유형에서 발견되며, 이의 결핍은 동맥경화와 관련이 있습니다 [85, 86]. 반면에, GPx4는 소포체(ER), 세포질, 미토콘드리아, 그리고 원형질막에서 발현됩니다. GPx4는 지질 과산화 및 산화된 지질에 대한 혈관 세포의 민감성을 손상시킴으로써 죽상경화증을 예방합니다 [87].

Paraoxonase

Paraoxonases (PON) include PON-1, PON-2, and PON-3. PON exhibit anti-atherogenic properties, possibly via inhibition of oxidative stress [88]. PON-1 is primarily secreted by the liver [89]. PON-1 prevents the peroxidation of HDL and LDL, breaks down cholesteryl esters and lipoproteins seen in oxidized lipoproteins, and also prevents OS, inflammation, and monocyte attraction via blunting myeloperoxidase-induced ROS generation. PON-2, which is expressed in the ER and mitochondrial membranes, exerts its effects on the vascular cells [90, 91]. PON-3, which is located in the serum and cells [92], prevents atherogenesis [93, 94].

Heme oxygenase

HO catalyzes degradation of heme to carbon monoxide (CO), biliverdin, and free ferrous iron [95]. HO exists in three isoforms; the inducible (HO-1), constitutive (HO-2), an enzymatically inactive (HO-3) forms [95]. OS, hypoxia, and some cytokines stimulate the upregulation of the inducible isoform, which are key in impairing vascular remodelling and atherosclerosis [95]. Although at moderate concentrations, the CO produced by HO has anti-inflammatory, antiproliferative, and vasodilatory activities, it is toxic at a very high concentration [96]. Biliverdin is a pigment that scavenges radicals and also blunts the effect of NOX [97].

Thioredoxin

Thioredoxin (Trx) is an enzymatic antioxidant that is located in the ECs, SMCs, and fibroblasts [98]. It is vasoprotective and reverses age-related arterial stiffness and raised blood pressure via enhancement of vascular redox and restoration of the function of eNOS [98].

파라옥소나제

파라옥소나제(PON)에는 PON-1, PON-2, PON-3이 포함됩니다. PON은 산화 스트레스 억제를 통해 항동맥경화 특성을 나타낼 수 있습니다 [88]. PON-1은 주로 간에서 분비됩니다 [89]. PON-1은 HDL과 LDL의 과산화를 방지하고, 산화된 지단백질에서 발견되는 콜레스테롤 에스테르와 지단백질을 분해하며, 또한 골수 과산화효소 유발 ROS 생성을 둔화시켜 OS, 염증, 단핵구 유인을 방지합니다. PON-2는 ER과 미토콘드리아 막에서 발현되며, 혈관 세포에 영향을 미칩니다[90, 91]. PON-3는 혈청과 세포에 위치하며[92], 죽종 형성을 방지합니다[93, 94].

헴 Oxygenase

HO는 헴의 분해를 촉진하여 일산화탄소(CO), 빌리버딘, 유리철로 분해합니다 [95]. HO는 세 가지 이소형으로 존재합니다; 유도형(HO-1), 구성형(HO-2), 효소 비활성형(HO-3) [95]. OS, 저산소증, 그리고 일부 사이토카인은 유도 가능한 이소폼의 상향 조절을 자극하는데, 이는 혈관 리모델링과 죽상동맥경화증을 손상시키는 데 핵심적인 역할을 합니다 [95]. 적당한 농도의 CO는 항염증, 항증식, 혈관확장 작용을 하지만, 매우 높은 농도의 CO는 독성을 나타냅니다 [96]. 빌리버딘은 활성산소를 제거하고 NOX의 효과를 약화시키는 색소입니다 [97].

티오레독신

티오레독신(Thioredoxin, Trx)은 EC, SMC, 섬유모세포에 존재하는 효소 항산화제입니다 [98]. 혈관 보호 작용을 하며, 혈관 산화 환원 작용을 강화하고 eNOS의 기능을 회복시킴으로써 노화와 관련된 동맥 경화와 혈압 상승을 역전시킵니다 [98].

Non-enzymatic antioxidants

Bilirubin, uric acid, glutathione, exogenous substances like vitamins (mainly vitamins C and E) and polyphenols, contribute to the antioxidant defence system [99]. Bilirubin and uric acid scavenge extracellular radicals, while glutathione modifies the intracellular redox state [99]. Vitamin C (ascorbic acid) scavenges several oxidative/nitrogen species, stabilizes BH4 and eNOs, and restores vitamin E from its radical state (tocopheroxyl radical) [100]. α-tocopherol is the principal member of vitamin E with antioxidant property. Sources of polyphenolic antioxidants include food such as vegetables and cocoa and beverages. Polyphenolics impair NADPH oxidases activities [101, 102].

Micronutrients like selenium, copper, zinc, iron, and calcium also contribute to the antioxidant buffering capacity. Selenium protects against oxidative DNA damage. It acts via selenoenzymes-mediated mechanism such as GPx [103]. As selenium serves as a co-factor of GPx, copper and zinc are co-factors of SOD, while the iron is a co-factor of catalase. Thus, these elements influence the activities of the respective enzymatic antioxidants. Note worthily, iron and copper may act as pro-oxidants by catalyzing the production of hydroxyl (OH) radicals from O2- and H2O2 [104, 105]. Although calcium is critical in excitation-contraction coupling, it also plays vital physiological roles like the regulation of gene expression‎ and cellular energetics [106,107,108,109,110].

비효소성 항산화제

빌리루빈, 요산,

글루타티온,

비타민(주로 비타민 C와 E)과 폴리페놀 같은 외인성 물질은

항산화 방어 시스템에 기여합니다 [99].

빌리루빈과 요산은

세포 외 활성산소를 제거하는 반면,

글루타티온은 세포 내 산화 환원 상태를 변화시킵니다 [99].

비타민 C(아스코르브산)는

여러 가지 산화/질소 종을 제거하고,

BH4와 eNO를 안정화하며,

비타민 E를 라디칼 상태(토코페롤라디칼)에서 회복시킵니다 [100].

α-토코페롤은

항산화 특성을 가진 비타민 E의 주요 구성원입니다.

폴리페놀 항산화제의 공급원에는

야채, 코코아, 음료와 같은 식품이 포함됩니다.

폴리페놀은

NADPH 산화효소의 활동을 저해합니다 [101, 102].

셀레늄, 구리, 아연, 철, 칼슘과 같은 미량 영양소도

항산화 완충 능력에 기여합니다.

셀레늄은

산화적 DNA 손상을 방지합니다.

셀레늄은 GPx [103]와 같은 셀레노효소 매개 메커니즘을 통해 작용합니다.

셀레늄은 GPx의 보조 인자 역할을 하고,

구리와 아연은 SOD의 보조 인자이며,

철은 카탈라제의 보조 인자입니다.

따라서, 이러한 요소들은 각각의 효소 항산화제의 활동에 영향을 미칩니다.

참고로,

철과 구리는

O2-와 H2O2로부터 수산기(OH) 라디칼의 생성을 촉진함으로써

산화 촉진제 역할을 할 수 있습니다 [104, 105].

칼슘은 흥분-수축 결합에 매우 중요하지만,

유전자 발현 조절과 세포 에너지 조절과 같은 중요한 생리학적 역할도 합니다 [106,107,108,109,110].

Biomarkers of oxidative stress

Oxidative stress has been shown to be a key player in various diseases including cardiometabolic disorders. A wide range of methods have been developed and employed to measure the nature and extent of oxidative stress ranging from oxidation of lipids to free amino acids and proteins, and DNA. Although diverse oxidative stress biomarkers are available as predictors of various diseases, the specificity of each seems to be yet established. Available biomarkers of oxidative stress have been summarized in Table 3.

산화 스트레스의 바이오마커

산화 스트레스는 심혈관 대사 장애를 포함한 다양한 질병의 주요 원인인 것으로 밝혀졌습니다. 지질 산화에서부터 유리 아미노산과 단백질, DNA에 이르기까지, 산화 스트레스의 성질과 정도를 측정하기 위해 다양한 방법이 개발되어 사용되고 있습니다. 다양한 산화 스트레스 바이오마커가 다양한 질병의 예측 인자로 이용되고 있지만, 각각의 특이성은 아직 확립되지 않은 것으로 보입니다. 이용 가능한 산화 스트레스 바이오마커는 표 3에 요약되어 있습니다.

Table 3 Biomarkers of oxidative stress

Oxidative stress and CMD

Oxidative stress and obesity

Emerging evidences implicating OS as the soil for the initiation and progression of dyslipidaemia, obesity, IR, DM, hypertension and atherosclerosis exit. Obesity is the primary causal component of CMD [111,112,113,114] (Fig. 3). Consumption of an energy-dense meal is linked to a significant increase in the concentrations of 4-hydroxyl 2-nonenal (HNE) [116], thus is essential in the incidence of obesity. Notably, Johnson et al. [117] have reported a reduced HNE level of HNE in obese individuals on calorie restriction. This underscores the essence of OS via HNE in incident obesity. ROS generation rises in parallel with fat adipocyte fat accumulation, and the increase in the level of FFAs also stimulates adipocyte ROS generation via NADPH oxidase activation and decline in enzymatic antioxidant expression‎ [115]. In the presence of OS in adipocytes, anti-inflammatory adiponectin level falls [118, 119], while pro-inflammatory adipocytokines concentration rises [115, 120, 121]. Dysregulation of adipocytokines is vital in the development of obesity-associated metabolic disorder. Raised adipocyte generation of PAI-1, MCP-1, and TNF-α is important in the pathogenesis of thrombosis [122], and IR [123, 124]. Since adiponectin increases cellular sensitivity to insulin [37, 125,126,127] and also possesses anti-atherogenic effects [128,129,130], a marked reduction in the circulatory concentrations of adiponectin results in IR and atherosclerosis via systemic inflammation [115]. HNE up-regulates the expression‎ of inducible cyclooxygenase (COX-2) and PAI-1 [131] and down-regulates the expression‎ of adiponectin [119, 132]. Dysregulation of adipocytes results in systemic inflammation; this as well as increased adipocyte ROS generation promotes endothelial dysfunction. This is key in the development of IR, DM and atherosclerosis. Interestingly, renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) which plays an important role in blood pressure and volume regulation, has also been demonstrated to trigger adipocyte ROS generation [133].

산화 스트레스와 CMD

산화 스트레스와 비만

OS가 이상지질혈증, 비만, IR, DM, 고혈압, 죽상동맥경화증의 발병과 진행의 원인이라는 새로운 증거가 나오고 있습니다. 비만은 CMD의 주요 원인입니다 [111,112,113,114] (그림 3).

에너지 밀도가 높은 식사를 하면

4-하이드록실 2-노네날(HNE)의 농도가 크게 증가하는데[116],

이것은 비만의 발생과 밀접한 관련이 있습니다.

특히, Johnson et al. [117]은 칼로리 제한을 한 비만인의 HNE 수치가 감소했다고 보고했습니다.

이것은 HNE를 통한 OS가 비만의 발생에 중요한 역할을 한다는 것을 강조합니다.

ROS 생성은 지방세포의 지방 축적과 함께 증가하며, FFA 수준의 증가는 또한 NADPH 산화효소 활성화와 효소 항산화제 발현의 감소를 통해 지방세포의 ROS 생성을 촉진합니다 [115]. 지방세포에 OS가 존재하는 경우, 항염증성 아디포넥틴 수치는 감소하고 [118, 119], 염증 촉진성 지방세포의 농도는 증가합니다 [115, 120, 121]. 지방세포의 조절 장애는 비만과 관련된 대사 장애의 발생에 중요한 역할을 합니다. PAI-1, MCP-1, TNF-α의 지방세포 생성 증가는 혈전증[122]과 인슐린 저항성[123, 124]의 발병에 중요한 역할을 합니다. 아디포넥틴은 인슐린에 대한 세포의 민감성을 증가시키고[37, 125,126,127] 항동맥경화 효과도 가지고 있기 때문에[128,129,130], 아디포넥틴의 순환 농도가 현저하게 감소하면 전신 염증을 통해 IR과 동맥경화증이 발생합니다[115]. HNE는 유도성 사이클로옥시게나제(COX-2)와 PAI-1의 발현을 상향 조절하고 [131], 아디포넥틴의 발현을 하향 조절합니다 [119, 132]. 지방세포의 조절 장애는 전신 염증을 유발합니다; 이뿐만 아니라 지방세포의 ROS 생성 증가로 인해 내피 기능 장애가 촉진됩니다. 이것은 IR, DM, 그리고 동맥경화증의 발달에 있어 핵심적인 요소입니다. 흥미롭게도, 혈압과 체액 조절에 중요한 역할을 하는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)이 지방세포의 ROS 생성을 유발하는 것으로 밝혀졌습니다 [133].

Fig. 3

The role of oxidative stress in the development of obesity and cardiometabolic disorders. This illustration is a modification of the working model illustrating how increased ROS production in accumulated fat contributes to metabolic syndrome by Furukawa et al. [115]

Oxidative stress and IR/diabetes

Following systemic inflammation, oxidative damage to the endothelial cells causes impaired glucose uptake and utilization by hepatocytes and skeletal myocytes. Activation of NOX via RAAS increases endothelial ROS generation [134, 135]. This is dependent on angiotensin II type-1 and mineralocorticoid receptors [136]. This cascade of events continues and causes a transition from IR to DM type II [137]. Oxidative injury to the endothelium reduces the circulatory level of NO due to the decline in its synthesis by uncoupling eNOS via ROS-induced oxidation and depletion of BH4 [138, 139]. Increased generation of ONOO- via coupling of NO to superoxide also contributes to NO depletion [140]. The generated ONOO- is very reactive and leads to endothelial cell death [140, 141] which also impairs endothelial NO generation. It is a known fact that eNOS-derived NO is essential in angiogenesis by enhancing vascular endothelial growth factors and up-regulating the recruitment of endothelial progenitor cells from the bone marrow [142, 143]. Hence ROS-induced decline in circulatory NO secondary to endothelial dysfunction impairs the growth of the capillary network and blood flow regulation and subsequent diminution of microcirculation in metabolically active tissues and dysregulations of glucose and dyslipidaemia.

Studies have implicated OS in IR and DM through insulin signaling, insulin-induced GLUT 4 translocation and glucose uptake via insulin receptor substrate (IRS) phosphorylation, MARK activation and ER stress. Activation of serine/threonine kinase cascade stimulates serine phosphorylation of IRS that in turn impairs tyrosine phosphorylation thus possibly enhancing IRS degradation [144], resulting to alteration of glucose uptake signalling pathways by GLUT4 via IRS-1 and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt [137]. Impairment of glucose uptake through this pathway exerts a further negative effect on IR. Adipocytes, which act as glucose sensors [145], senses impaired GLUT4-mediated glucose uptake and release adipocytokines (such as retinol-binding protein 4, RBP 4) to prevent glucose uptake by skeletal muscle and improve hepatic glucose output through insulin signalling blockade [146]. This sums up to raised plasma level of glucose. Hence OS mediates the development of IR and DM type II via downregulation of circulatory NO bioavailability and GLUT 4 expression‎ in adipocytes (Fig. 4).

산화 스트레스와 IR/당뇨병

전신 염증에 이어, 내피 세포에 대한 산화적 손상은

간세포와 골격근세포에 의한 포도당 흡수와 활용을 저해합니다.

RAAS를 통한 NOX의 활성화는

내피 세포의 ROS 생성을 증가시킵니다 [134, 135].

이것은 안지오텐신 II 타입-1과 미네랄코르티코이드 수용체에 의존합니다 [136].

이러한 일련의 사건은 계속되어

IR에서 DM 타입 II로 이행하게 합니다 [137].

산화 스트레스에 의한 내피 손상은

ROS에 의한 산화 및 BH4 고갈을 통해 eNOS의 결합 해제를 유발하여

NO의 합성 감소로 인해 순환 수준에서 NO를 감소시킵니다 [138, 139].

NO와 슈퍼옥사이드의 결합을 통한

ONOO-의 생성 증가도

NO 고갈에 기여합니다 [140].

생성된 ONOO-는

매우 반응성이 강하며

내피 세포의 사멸을 유도합니다[140, 141].

이는 또한 내피 NO 생성을 저해합니다.

eNOS-유래 NO가

혈관 내피 성장 인자를 강화하고

골수에서 내피 전구 세포의 유입을 상향 조절함으로써

혈관 신생에 필수적이라는 것은 잘 알려진 사실입니다[142, 143].

따라서

ROS에 의한 내피 기능 장애로 인한 순환계 NO의 감소는

모세혈관 네트워크의 성장과 혈류 조절을 손상시키고,

그 결과 대사 활동이 활발한 조직의 미세순환이 감소하고

포도당과 이상지질혈증의 조절이 어려워집니다.

연구에 따르면 OS는

인슐린 신호 전달, 인슐린에 의한 GLUT 4 전좌, 인슐린 수용체 기질(IRS) 인산화, MARK 활성화,

ER 스트레스를 통해

IR과 DM과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다.

세린/트레오닌 키나아제 캐스케이드의 활성화는 IRS의 세린 인산화를 촉진하고,

이는 차례로 티로신 인산화를 손상시켜 IRS 분해를 촉진할 수 있습니다 [144].

그 결과, IRS-1과 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K)/Akt를 통해 GLUT4에 의한 포도당 흡수 신호 전달 경로가 변경됩니다 [137]. 이 경로를 통한 포도당 흡수 장애는 IR에 추가적인 부정적인 영향을 미칩니다. 포도당 센서 역할을 하는 지방세포[145]는 GLUT4 매개 포도당 흡수 장애를 감지하고, 인슐린 신호 전달 차단을 통해 골격근의 포도당 흡수를 방지하고 간 포도당 배출을 개선하기 위해 지방세포 인자(예: 레티놀 결합 단백질 4, RBP 4)를 방출합니다[146]. 이것이 혈장 내 포도당 농도의 상승으로 요약됩니다. 따라서 OS는 지방세포에서 순환 NO 생체 이용률과 GLUT 4 발현의 하향 조절을 통해 IR과 DM 타입 II의 발달을 조절합니다(그림 4).

Fig. 4

The role of oxidative stress in the pathogenesis of insulin resistance/type II diabetes. This illustration is a modification of the mechanism illustrating the role of oxidative stress to adipocytes in insulin resistance by Otani H [137].

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Oxidative stress and hypertension

The role of NO in the pathophysiology of hypertension has well clearly described. NO enhances angiogenesis and blood supply, thus regulates blood pressure. NO may react with O- to increase the generation of ONOO-, which break down to form hydroxyl radical [147, 148]. The generated ONOO- causes eNOS uncoupling, iNOS uncoupling, and BH4 depletion [137]. Under physiological conditions, electrons are transferred from a heme group in the oxygenase domain to L-arginine by eNOS. This leads to the generation of L-citrulline and NO [149]. However, when there is a depletion of NO, may be due to depletion of L-arginine, a substrate of NO, or BH4, a co-factor in NO production, eNOS switches to an uncoupled state from a coupled state. This leads to the reduction of oxygen by electrons from the heme group with subsequent production of superoxide radical (O2-) [150]. This radical reacts with NO to further deplete NO, leading to endothelial dysfunction and rise peripheral resistance, thus causing a sustained rise in blood pressure. Depletion of L-arginine is associated with exaggerated arginase II activity. iNOS expression‎ is also up-regulated in endothelial dysfunction [137]. Although iNOS generates NO, due to oxidative stress-induced BH4 depletion and iNOS uncoupling, iNOS uncoupling enhances oxidative stress. Also, it leads to a vicious cycle of endothelial dysfunction and persistent rise in blood pressure (Fig. 5). In addition, endogenous eNOS inhibitor, asymmetric dimethyl-L-arginine (ADMA) may contribute to eNOS uncoupling. Oxidative stress has been demonstrated to enhance the activity of protein arginine N-methyltransferase (PRMT) and reduce the activity of dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH), an ADMA-degrading enzyme, thus resulting in a rise in ADMA concentrations [69, 151, 152]. The rise in ADMA levels may inhibit NO synthesis by eNOS or even lead to eNOS uncoupling [69, 151]. Note worthily, BH4 depletion-driven eNOS uncoupling may rather be secondary to the oxidation of zinc-thiolate cluster of eNOS. Exposure of isolated eNOS to ONOO- causes disruption of the zinc-thiolate cluster of the enzyme [153]. Since the Cys99 in this cluster is essential for BH4 binding, oxidation of this cluster will disrupt the BH4 binding site of the enzyme; an state similar to depletion of BH4.

산화 스트레스와 고혈압

고혈압의 병태 생리학에서

NO의 역할은 잘 설명되어 있습니다.

NO는

혈관 신생과 혈액 공급을 촉진하여 혈압을 조절합니다.

NO는

O-와 반응하여 ONOO-의 생성을 증가시킬 수 있으며,

ONOO-는 분해되어

하이드록실 라디칼을 형성합니다 [147, 148].

생성된 ONOO-는

eNOS의 결합 해제,

iNOS의 결합 해제,

BH4 고갈을 유발합니다 [137].

생리학적 조건 하에서,

eNOS는 산소화 효소 영역의 헴 그룹에서

L-아르기닌으로 전자를 전달합니다.

이로 인해 L-시트룰린과 NO가 생성됩니다 [149].

그러나

NO가 고갈되면,

NO의 기질인 L-아르기닌이 고갈되거나

NO 생산의 보조 인자인 BH4가 고갈될 수 있습니다.

이 경우,

eNOS는 결합 상태에서

결합 해제 상태로 전환됩니다.

이것은 헴 그룹의 전자에 의한 산소 감소로 이어지고,

그 결과 슈퍼옥사이드 라디칼(O2-)이 생성됩니다[150].

이 라디칼은

NO와 반응하여 NO를 더 고갈시키고,

그 결과 내피 기능 장애와 말초 저항 증가를 초래하여

지속적인 혈압 상승을 유발합니다.

L-아르기닌의 고갈은

과도한 아르기나제 II 활성과 관련이 있습니다.

iNOS 발현은 또한 내피 기능 장애에서 상향 조절됩니다[137].

iNOS가 NO를 생성하더라도,

산화 스트레스에 의한 BH4 고갈과 iNOS의 결합 해제로 인해 iNOS의 결합 해제는

산화 스트레스를 강화합니다.

또한, 이것은 내피 기능 장애와 지속적인 혈압 상승의 악순환으로 이어집니다(그림 5).

또한,

내인성 eNOS 억제제인 비대칭 디메틸-L-아르기닌(ADMA)이

eNOS의 결합 해제에 기여할 수 있습니다.

산화 스트레스는

단백질 아르기닌 N-메틸트랜스퍼라제(PRMT)의 활성을 향상시키고

ADMA를 분해하는 효소인 디메틸아르기닌 디메틸아미노하이드롤라제(DDAH)의 활성을 감소시켜,

결과적으로 ADMA 농도를 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다 [69, 151, 152].

ADMA 수치가 증가하면

eNOS에 의한 NO 합성이 억제되거나

eNOS의 결합 해제로 이어질 수 있습니다 [69, 151].

주목할 만한 점은,

BH4 고갈에 의한 eNOS 결합 해제는

오히려 eNOS의 아연-티올레이트 클러스터의 산화에 이차적일 수 있다는 것입니다.

eNOS가

ONOO-에 노출되면

효소의 아연-티올레이트 클러스터가 파괴됩니다 [153].

이 클러스터의 Cys99는 BH4 결합에 필수적이기 때문에,

이 클러스터의 산화는 효소의 BH4 결합 부위를 파괴하게 됩니다.

이는 BH4 고갈과 유사한 상태입니다.

Fig. 5

The role of oxidative stress in the pathogenesis of hypertension. XO: xanthine oxidase, NOX: nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase, eNOS: endothelial nitric oxide synthase, OxLDL: Oxidized LDL, ROS: reactive oxygen species, PDGF: Platelet-derived growth factor, SMC: smooth muscle cells, MF: Myofibrils

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Local RAAS activation plays an integral role in the complex cascades that contribute to endothelial dysfunction. Studies have shown that the accumulation of visceral fat and raised OS and inflammatory response in adipose tissue enhance the release of components of adipose RAAS. Animal studies have demonstrated up-regulation of angiotensinogen in fatty tissue in obesity. This is strongly linked with hypertension [154]. Angiotensinogen converts angiotensin I to angiotensin II, which exerts its effects via angiotensin II type 1 receptor (AT1R) [149]. In the zona glomerulosa of the adrenal cortex, activation of AT1R triggers the release of mineralocorticoids [149], which elevate blood pressure primarily via stimulation of sodium reabsorption and expansion of plasma volume, and secondarily via non-genomic mineralocorticoid receptor (MR)-mediated actions [155]. In non-adrenal tissues, activation of AT1R triggers ROS generation with resultant impairment of insulin signaling, as well as proliferative and inflammatory responses [156]. This penultimately leads to endothelial dysfunction and hypertension. It is worthy to note that mineralocorticoids such as aldosterone and deoxycorticosterone acetate have been reported to activate NADPH, trigger oxidative stress and release superoxides [157, 158].

XO is a hypoxia-inducible enzyme, which is found in vascular smooth muscle cells (VSMCs) and vascular endothelial cells. XO catalyzes superoxide production [149]. Mervaala and colleagues [159] documented that rodents with over-expressed human renin and angiotensinogen genes have raised XO activity with endothelial dysfunction and hypertension. Experimental studies have also demonstrated increased renal XO activity in salt-fed spontaneously hypertensive rats [160].

Membrane-bound vascular-derived NOX enzymatic complex can be activated by angiotensin II and aldosterone even at low concentrations [161]. Activation of this system is a major source of ROS, which leads to NO depletion and endothelial dysfunction. Mounting number of studies has implicated the crosstalk between NOX and mitochondria with incident eNOS dysregulation/uncoupling and endothelial dysfunction. It has been established that Ang II stimulates mitochondrial ROS (mtROS) formation and opening of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP) with resultant leakage of the generated mtROS to the cytosol [162, 163]. This activates the p38 MAPK and JNK signaling with subsequent activation of NOX [162, 163]. Also, NOX could be activated through cSrc-dependent phosphorylation of p47phox, which is triggered by Ang II. Ang II-dependent NOX causes mitochondrial dysfunction with consequent mtROS formation [164, 165]. This cascade of events leads to a robust accumulation of mtROS formation with cardiovascular implications. mtROS-driven phagocytic NOX activation triggers immune cell infiltration and aggravates Ang II-mediated eNOS uncoupling [166], reduced circulatory NO and endothelial dysfunction.

Although enzymatic superoxide dismutase scavenges the superoxides that are produced in the mitochondria during oxidative phosphorylation, this mechanism may be overwhelmed when ROS generation is exaggerated. This leads to mitochondrial DNA damage and endothelial injury [167].

국소 RAAS 활성화는 내피 기능 장애에 기여하는 복잡한 연쇄 작용에서 중요한 역할을 합니다. 연구에 따르면 내장 지방의 축적과 지방 조직에서 OS 및 염증 반응이 증가하면 지방 RAAS 성분의 방출이 촉진됩니다. 동물 연구에 따르면 비만 시 지방 조직에서 안지오텐시노겐의 상향 조절이 이루어집니다. 이것은 고혈압과 밀접한 관련이 있습니다 [154].

안지오텐시노겐은 안지오텐신 I을 안지오텐신 II로 전환하는데, 안지오텐신 II는 안지오텐신 II 타입 1 수용체(AT1R)를 통해 그 효과를 발휘합니다 [149]. 부신 피질의 사구체층에서 AT1R의 활성화는 미네랄코르티코이드의 방출을 촉발합니다 [149]. 미네랄코르티코이드는 주로 나트륨 재흡수를 촉진하고 혈장량을 증가시킴으로써 혈압을 상승시키고, 이차적으로는 비유전적 미네랄코르티코이드 수용체(MR) 매개 작용을 통해 혈압을 상승시킵니다 [155]. 부신 조직이 아닌 조직에서 AT1R의 활성화는 ROS 생성을 유발하여 인슐린 신호 전달 장애와 증식 및 염증 반응을 초래합니다 [156]. 이로 인해 내피 기능 장애와 고혈압이 발생합니다. 알도스테론과 데옥시코르티코스테론 아세테이트와 같은 미네랄코르티코이드가 NADPH를 활성화하고, 산화 스트레스를 유발하며, 슈퍼옥사이드를 방출하는 것으로 보고된 바 있다는 점은 주목할 만합니다 [157, 158].

XO는 저산소증 유발 효소로, 혈관 평활근 세포(VSMC)와 혈관 내피 세포에서 발견됩니다.

XO는 슈퍼옥사이드 생성을 촉진합니다 [149]. Mervaala와 동료 연구진 [159]은 인간 레닌과 안지오텐신 생성 유전자를 과발현한 설치류에서 내피 기능 장애와 고혈압이 XO 활성을 증가시킨다는 사실을 밝혀냈습니다. 실험적 연구에 따르면, 염분을 섭취한 자발성 고혈압 쥐의 신장 XO 활성이 증가하는 것으로 나타났습니다 [160].

막에 결합된 혈관 유래 NOX 효소 복합체는 낮은 농도에서도 안지오텐신 II와 알도스테론에 의해 활성화될 수 있습니다 [161]. 이 시스템의 활성화는 ROS의 주요 공급원이며, 이는 NO 고갈과 내피 기능 장애로 이어집니다. 연구의 수가 증가함에 따라 NOX와 미토콘드리아 사이의 교차 반응이 eNOS 조절 장애/분리 및 내피 기능 장애와 관련이 있다는 사실이 밝혀졌습니다. Ang II가 미토콘드리아 ROS(mtROS)의 형성과 미토콘드리아 투과성 전이 기공(mPTP)의 개방을 자극하여 생성된 mtROS가 세포질로 누출된다는 사실이 밝혀졌습니다[162, 163]. 이것은 p38 MAPK와 JNK 신호 전달을 활성화하고, 그 결과 NOX가 활성화됩니다 [162, 163]. 또한, NOX는 Ang II에 의해 유발되는 p47phox의 cSrc 의존성 인산화를 통해 활성화될 수 있습니다. Ang II 의존성 NOX는 미토콘드리아 기능 장애를 유발하여 mtROS 형성을 초래합니다 [164, 165]. 이러한 일련의 사건은 심혈관계에 영향을 미치는 mtROS 형성의 강력한 축적을 초래합니다. mtROS에 의해 유도된 식세포 NOX 활성화는 면역 세포의 침윤을 유발하고 Ang II에 의한 eNOS의 결합 해제를 악화시킵니다 [166], 순환계 NO 감소 및 내피 기능 장애.

효소인 슈퍼옥사이드 디스뮤타제는 산화적 인산화 과정에서 미토콘드리아에서 생성되는 슈퍼옥사이드를 제거하지만, ROS 생성이 과도하게 증가하면 이 메커니즘이 압도될 수 있습니다. 이로 인해 미토콘드리아 DNA 손상 및 내피 손상[167]이 발생합니다.

Oxidative stress and atherosclerosis

Atherosclerosis is the common clinical disorder that results from obesity, IR and DM, and hypertension (Fig. 6). It begins with the formation of atheromatous plaque, which is triggered by endothelial ROS generation and accumulation of LDL in the intima. LDL consists of an ApoB protein molecule, triglycerol, cholesterol and its esters, phospholipids, and vitamin E [168]. The presence of TG enhances the influx and accumulation of LDL in the tunica intima, where it is oxidized by ROS, and picked up by macrophages via scavenger receptor (SR) CD36 to produce foam cells [169,170,171]. Other SRs such as SR-AI, SR-AII, MARCO, and SRCL (class A), SR-BI (class B), CD68 (Class D), LOX-1 (class E), SREC-1 (Class F), and SR-PSOX/CXCL16 (Class G) have been reported [172].

산화 스트레스와 죽상 동맥 경화증

죽상 동맥 경화증은 비만, 인슐린 저항성, 당뇨병, 고혈압으로 인해 발생하는 흔한 임상 질환입니다(그림 6). 죽상 동맥 경화증은 내피 세포의 활성 산소 생성 및 내막에 LDL이 축적되어 죽종성 플라크가 형성되면서 시작됩니다. LDL은 ApoB 단백질 분자, 트리글리세롤, 콜레스테롤과 그 에스테르, 인지질, 비타민 E로 구성되어 있습니다 [168]. TG의 존재는 내피층에 LDL의 유입과 축적을 촉진하고, 이로 인해 LDL은 ROS에 의해 산화되고, 거대식세포가 청소 수용체(SR) CD36을 통해 포획하여 거품 세포를 생성합니다 [169,170,171].

SR-AI, SR-AII, MARCO, SRCL(클래스 A), SR-BI(클래스 B), CD68(클래스 D), LOX-1(클래스 E), SREC-1(클래스 F), SR-PSOX/CXCL16(클래스 G) 등의 다른 SR도 보고되었습니다 [172].

Fig. 6

The role of oxidative stress in the pathogenesis of atherosclerosis – early phase (a) and late phase (b). This illustration is culled from the illustration of the role of oxidative stress to adipocytes in atherosclerosis by Otani H [137].

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Oxidized LDL (OxLDL) is cytotoxic to atherosclerosis-related cells such as T-cells, macrophages, ECs, and SMCs [173] via OxLDL-derived lipid peroxides and hydroperoxides [174]. High concentrations of OxLDL activates caspase 3 in a Fas-independent manner, thus causing apoptosis with characteristic DNA fragmentation [168]; although, caspases 6, 8 and 9 may also be involved. Besides, OxLDL simultaneously triggers necrosis via ROS [168]. Although OxLDL suppresses nuclear factor-kappa B (NF-kB) in long-term, it activates it in short-term in ECs, SMCs, and macrophages [175,176,177]. OxLDL-induced NF-kB activation is via LOX-1. Binding of OxLDL to LOX-1 promotes the production of O- and H2O2, as well as activation of NF-kB via p38 MAP kinase//P13K/ERK1/2 signaling pathway [178, 179], thus eliciting an inflammation in the endothelial cells. NF-kB regulates the expression‎ of MCP-1, P-selectin, E-selectin, ICAM-1, and VCAM-1 [180].

Recruitment of monocyte-macrophage into the intima is regulated by adhesion molecules, integrins, selectins, and chemokines such as monocyte chemo-attractant protein-1 (MCP-1) [181, 182]. ROS does not just oxidize OxLDL; they also up-regulate MCP-1 and other molecules that are responsible for monocyte-macrophage recruitment. Although, SMCs and ECs synthesize MCP-1, SMCs also moves to the tunica intima from the tunica media, where they differentiate into myofibroblasts and increase in the presence of PDGF [183, 184] and insulin via ROS-dependent phosphorylation of serine residues of IRS-1 [185, 186]. These myofibroblasts are responsible for collagen synthesis, which causes intima thickening.

Enhanced inflammatory response and OS promote apoptosis of the foam cells and necrotic lipid core formation [187, 188]. The necrotic lipid core is covered with a collagen fibre-enriched fibrous cup which is lyzed by activation of matrix metalloproteinases (MMP) in the presence of ROS [189, 190] generating an advanced atheromatous plaque called unstable plaque. This narrows the lumen of the artery and raises the intraluminal pressure.

It has been established that coronary artery disease progresses faster in diabetic patients. There are mounting evidence that suggestive that adiposity and impaired glycaemia promote the development of ischaemic heart disease (IHD) even in non-diabetic individual [191, 192]. Although insulin-treated diabetes has been shown to be an independent predictor of late and repeat coronary revascularization [193], study of Komatsu et al. [194] revealed that IR in the general population treated with percutaneous coronary intervention (PCI) enhanced restenosis due to continuous neointimal growth after the first generation drug eluting stent (DES) implantation. Sasso and his colleagues [192] in a prospective longitudinal observational study demonstrated the role of IR and cytokines in the incident of IHD in normoglycaemic subjects. Findings of their study showed that adiponectin levels were independently associated with restenosis; and HOMA-IR and adiponectin were independently associated with de novo IHD and overall new PCI.

산화 LDL(OxLDL)은

OxLDL에서 유래된 지질 과산화물과 하이드로퍼옥사이드를 통해

T세포, 대식세포, 내피세포, 혈관 내피세포와 같은 죽상경화증 관련 세포에

세포 독성을 일으킵니다[173].

고농도의 OxLDL은

Fas-독립적인 방식으로 카스파제 3을 활성화하여

특징적인 DNA 단편화를 동반한 세포 사멸을 유발합니다[168];

카스파제 6, 8, 9도 관여할 수 있습니다.

게다가, OxLDL은 동시에 ROS를 통해 괴사를 유발합니다 [168]. OxLDL은 장기적으로는 핵 인자-카파 B(NF-kB)를 억제하지만, 단기적으로는 EC, SMC, 대식세포에서 NF-kB를 활성화합니다 [175,176,177]. OxLDL에 의한 NF-kB 활성화는 LOX-1을 통해 이루어집니다. OxLDL이 LOX-1에 결합하면 O와 H2O2의 생성이 촉진되고, p38 MAP 키나제//P13K/ERK1/2 신호 전달 경로를 통한 NF-kB 활성화가 촉진되어[178, 179], 내피 세포에 염증이 유발됩니다. NF-kB는 MCP-1, P-selectin, E-selectin, ICAM-1, VCAM-1의 발현을 조절합니다 [180].

내피로 단핵구-대식세포의 유입을 조절하는 것은 접착 분자, 인테그린, 셀렉틴, 그리고 단핵구 화학유인 단백질-1(MCP-1)과 같은 케모카인입니다 [181, 182]. ROS는 단지 산화 LDL을 산화시키는 것이 아니라, 단핵구-대식세포 유입을 담당하는 MCP-1과 다른 분자들을 상향 조절합니다. SMC와 EC는 MCP-1을 합성하지만, SMC는 또한 튜니카 미디어에서 튜니카 인티마로 이동하여 근섬유 아세포로 분화되고 PDGF [183, 184]와 인슐린의 존재가 증가합니다. IRS-1의 세린 잔기에서 ROS 의존적 인산화 [185, 186]를 통해. 이 근섬유 아세포는 콜라겐 합성을 담당하며, 이로 인해 내막이 두꺼워집니다.

염증 반응과 OS가 강화되면 거품 세포의 세포 사멸과 괴사성 지질 핵 형성이 촉진됩니다 [187, 188]. 괴사성 지질 핵은 콜라겐 섬유질이 풍부한 섬유질 컵으로 덮여 있으며, ROS가 존재하는 상태에서 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)의 활성화에 의해 분해되어 불안정한 플라크라고 불리는 고급 죽종성 플라크를 생성합니다 [189, 190]. 이것은 동맥의 내강을 좁히고 내강 내 압력을 높입니다.

당뇨병 환자의 경우 관상동맥 질환이 더 빨리 진행된다는 사실이 밝혀졌습니다. 비만과 혈당 장애가 비당뇨병 환자에서도 허혈성 심장 질환(IHD)의 발병을 촉진한다는 증거가 점점 더 많아지고 있습니다 [191, 192]. 인슐린 치료 당뇨병이 늦은 재관상동맥 재형성술과 재수술의 독립적인 예측 인자로 밝혀졌지만[193], Komatsu 등의 연구[194]에 따르면 경피적 관상동맥 중재술(PCI)을 받은 일반 인구 집단의 인슐린 저항성은 1세대 약물 용출 스텐트(DES) 이식 후 지속적인 내피세포 증식으로 인한 재협착을 촉진하는 것으로 나타났습니다. Sasso와 그의 동료들은 [192] 전향적 종단 관찰 연구에서 정상 혈당 환자의 IHD 발생에 있어 IR과 사이토카인의 역할을 입증했습니다. 이 연구의 결과, 아디포넥틴 수치가 재협착과 독립적으로 연관되어 있으며, HOMA-IR과 아디포넥틴이 신규 IHD와 전반적인 신규 PCI와 독립적으로 연관되어 있음을 보여주었습니다.

Cardiac metabolic memory

Even when glucose level has been restored, chronic rise in glucose concentration as seen in DM stimulates metabolic alterations that modify tissue homeostasis. This is called metabolic memory [195]. Epigenetics is essential in establishing cardiac metabolic memory. Chronic epigenetic effects like histone and DNA methylations are quite stable and may be inherited as a memory by offspring cells [196]. In addition, maternal nutrition as well as in utero exposure may trigger developmental programming which may also be transferred to progenies, thus triggering disorders like CMD [197]. Hyperglycemia may trigger long-term inflammatory and oxidative stress pathways. This is accompanied by resultant persistent or possibly permanent modifications [198]. Experimental study demonstrates hyperglycemia-dependent ROS as a primary trigger of endothelial glycemic memory [199]. Studies have revealed that hyperglycemia stimulates a reversible increase in the concentrations of IL-6 and decline in histone-3 methylation at the IL-6 promoter in cardiomyocytes [200]. This infers that the raised inflammatory gene expression‎ in cardiomyocytes observed in hyperglycemia is secondary to impaired repressive epigenetic histone modifications [200]. It is not unlikely that hyperglycemia-stimulated mitochondrial dysfunction and apoptosis account for cardiac metabolic memory [200]. Also, hyperglycemia triggers developmental control of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) receptor in cardiac muscle cells [201]. Human studies have revealed that a rise in adipose tissue accumulation in obesity is linked to enhanced methylation at the hypoxia-inducible factor 3A (HIF3A) locus in blood cells and adipose tissue, but not in the skin [202]. Metabolic intermediates from catabolism of macromolecules serve as co-factors for chromatin-modifying enzymes [203,204,205,206,207,208,209,210,211,212,213,214].

심장 대사 기억력

포도당 수치가 회복된 경우에도,

당뇨병에서 볼 수 있는 포도당 농도의 만성적인 상승은

조직 항상성을 변화시키는 대사 변화를 자극합니다.

이를 대사 기억력이라고 합니다 [195].

후성 유전학은

심장 대사 기억력을 확립하는 데 필수적입니다.

히스톤과 DNA 메틸화와 같은 만성적인 후성 유전학적 효과는

상당히 안정적이며,

후손 세포에 의해 기억으로 유전될 수 있습니다 [196].

또한, 산모의 영양 상태와 태아기 노출은 발달 프로그래밍을 유발할 수 있으며, 이는 자손에게도 전이되어 CMD와 같은 장애를 유발할 수 있습니다 [197]. 고혈당증은 장기적인 염증 및 산화 스트레스 경로를 유발할 수 있습니다. 이로 인해 지속적이거나 영구적인 변형이 발생합니다 [198].

실험 연구에 따르면, 고혈당증에 따른 활성산소는 내피세포의 혈당 기억의 주요 유발 요인입니다 [199]. 연구에 따르면 고혈당증은 심근세포에서 IL-6의 농도를 증가시키고 IL-6 프로모터에서 히스톤-3 메틸화를 감소시키는 가역적 증가를 자극하는 것으로 밝혀졌습니다 [200]. 이것은 고혈당증에서 관찰되는 심근세포의 염증성 유전자 발현 증가는 억제성 후성 유전학적 히스톤 변형 장애에 이차적이라는 것을 의미합니다 [200]. 고혈당증에 의해 자극된 미토콘드리아 기능 장애와 세포자멸사가 심장 대사 기억을 설명할 가능성이 높습니다 [200]. 또한, 고혈당증은 심장 근육 세포에서 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 수용체의 발달 조절을 유발합니다[201]. 인간 대상 연구에 따르면, 비만에서 지방 조직 축적의 증가는 혈액 세포와 지방 조직에서 저산소증 유도 인자 3A(HIF3A) 유전자좌의 메틸화가 증가하는 것과 관련이 있지만, 피부에서는 그렇지 않습니다[202]. Metabolic intermediates from catabolism of macromolecules serve as co-factors for chromatin-modifying enzymes [203,204,205,206,207,208,209,210,211,212,213,214].

Conclusion and future perspectives

Oxidative stress, through a complex cascade, is essential in the development of CMD. Increasing evidence has demonstrated that ROS via various pathways triggers systemic inflammation and endothelial cell dysfunction through several mechanisms, such as mitochondrial dysfunction and uncoupling, raised FAO, up-regulation of NOX activity, impaired antioxidant capacity, and cardiac metabolic memory. Although more studies aimed at demonstrating other associated pathogenesis of CMD is important, a good understanding of the link between oxidative stress and CMD opens new therapeutic horizons in the management of CMD by targeting one or more specific pathways in the pathophysiology.

결론 및 미래 전망
산화 스트레스는 복잡한 연쇄 반응을 통해 CMD의 발생에 필수적입니다. 다양한 경로를 통해 ROS가 미토콘드리아 기능 장애 및 결합 해제와 같은 여러 메커니즘을 통해 전신 염증과 내피 세포 기능 장애를 유발하고, FAO를 증가시키고, NOX 활동의 상향 조절, 항산화 능력 손상, 심장 대사 기억을 유발한다는 증거가 점점 더 많아지고 있습니다. CMD의 다른 관련 병인을 입증하기 위한 더 많은 연구가 중요하지만, 산화 스트레스와 CMD의 연관성을 잘 이해하면 병태 생리학에서 하나 이상의 특정 경로를 목표로 삼아 CMD 관리에 새로운 치료 지평을 열 수 있습니다.

Availability of data and materials

Not applicable

Abbreviations

CMD:

CMD

HDL:

high-density lipoprotein

LDL:

low-density lipoprotein

OxLDL:

Oxidized LDL

TG:

triglycerides

VLDL:

very-low-density lipoprotein

ATP III:

Adult Treatment Panel III

IDF:

International Diabetes Foundation

(NCEP):

National Cholesterol Education Program

TNF-α:

tumour necrosis factor-alpha

IL:

interleukin

MCP-1:

macrophage chemo-attractant protein 1

ROS:

reactive oxygen species

RNS:

reactive nitrogen species

XO:

xanthine oxidase

eNOS:

uncoupled endothelial nitric oxide synthase

HO:

heme oxygenase

XDH:

xanthine dehydrogenase

Ang II:

angiotensin II

GDP:

guanosine diphosphate

PI (3) P:

phosphatidylinositol 3-phosphate

BH4 :

tetrahydrobiopterin

ECs:

endothelial cells

SMCs:

smooth muscle cells

GTP:

guanosine-5’-triphosphate

MAPKs:

mitogen-activated protein kinases

ERK:

extracellular signal-regulated kinases

NO:

nitric oxide

NOX:

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase

O2 - :

superoxide anion radicals

ONOO- :

peroxynitrite

ECM:

extracellular matrix

HIF:

hypoxia-inducible factor

SOD:

superoxide dismutase

H2O2 :

hydrogen peroxide

GPx:

glutathione peroxidase

PON:

paraoxonases

CO:

carbon monoxide

Trx:

thioredoxin

SR:

sarcoplasmic reticulum

SERCA:

sarcoplasmic reticulum ATPase

HNE:

4-hydroxyl 2-nonenal

COX:

cyclooxygenase

RAAS:

renin-angiotensin-aldosterone system

IRS:

insulin receptor substrate

PI3K:

phosphatidylinositol 3-kinase

RBP:

retinol-binding protein

GLUT:

glucose uptake transporter

AT1R:

angiotensin II type 1 receptor

VSMCs:

vascular smooth muscle cells

NF-kB:

nuclear factor-kappa B

LOX:

lipooxygenase

VCAM:

ICAM

PDGF:

platelet-derived growth factor

SMC:

smooth muscle cells

MMP:

matrix metalloproteinases

IGF-1:

insulin-like growth factor-1

FAO:

Fatty acid oxidation

PCI:

percutaneous coronary intervention

DES:

drug eluting stent

References

1.  
2.  
3.