원발성 담즙성 담관염(PBC, primary biliary cholangitis)

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원발성 담즙성 간경변증(Primary biliary cirrhosis ; PBC)                                  

연세대학교 의과대학 내과학교실, 소화기병 연구소 / 전재윤․박준용

※ 원발성 담즙성 간경변증(primary biliary cirrhosis) 질환은 2014년 간경변증(cirrhosis)이라는 용어를 담관염(cholangitis)로 변경하자는 주장이 제기되어 널리 받아들여지면서 원발성 담즙성 담관염(PBC, primary biliary cholangitis)으로 명칭이 바뀌었다. 

서 론
원발성 담즙성 간경변증(Primary biliary cirrhosis ; PBC)은 간내 담관의 점진적인 파괴, 문맥 내 염증 및 섬유화를 유발하여 결국은 간경변증과 간부전을 일으키는 만성 진행성 담즙정체 질환이다. 병인은 아직 확실하지 않으나 면역조절 기전의 이상에 의한 것으로 추정하고 있고, 주로 중년 여성에서 호발하는 것으로 알려져 있다. 역사적으로는 1826년에 Mann에 의해 황색종 및 황색판종에 대한 기술이 있은 후, 1851년 이들 중 일부는 간질환과 연관이 있음이 Addison과 Gull2에 의해 처음 보고가 되었으며 이를 만성 가려움비후 간경변증(chronic icteric hypertrophic cirrhosis) 또는 황색종모양담즙 간경변증(xanthomatous biliary cirrhosis)이라고 하였다. 1950년 Ahren 등에 의해, 소엽사이담관의 파괴로 인하여 간경변증이 발생한다고 하여 원발담즙간경변증으로 처음 명명되었으며, 그 이후 전세계적으로 다수의 보고가 있었다.
국내에서는 1986년 김 등이 첫 사례를 보고한 이후 산발적인 사례 보고 및 단일기관 보고가 있었으며, 2004년에 대한간학회 국내 희귀 간질환 연구 사업의 일환으로 총 228명의 원발담즙간경변증의 다기관 연구가 이루어졌다. 드문 질환임에도 불구하고 최근에는 특징적인 임상양상과 병태생리 및 진단법의 발전으로 인하여 과거에 비해 조기에 진단되는 경우가 증가하고 있다.

역학 및 병인론
원발성 담즙성 간경변증은 거의 모든 인종에서 발생하는 것으로 알려져 있으나 주로 북유럽이나 북미에서 많이 보고되고 있다. 지역마다 차이가 있으나 유병률은 인구 10만 명당 40-400명으로 알려져 있으며, 90% 이상이 여성에서 발생되고 호발 연령은 35-75세 사이이다. 위험요인으로는 가족력, 다른 자가면역질환 동반, 흡연, 요로감염, 에스트로겐 사용 등이 알려져 있다.
이 질환의 병인은 현재까지 정확히 알려져 있지는 않으나 면역조절기능이상, 유전요인, 환경요인 및 성호르몬 등이 관여하는 것으로 추측하고 있다.
가족성이 있어 가족 내 환자가 있는 경우 1-6% 정도로 유병률이 증가하는 것으로 알려져 있다. 특히, 모녀간에 가장 흔하나 자매, 사촌 등 모든 친척 관계에서 나타날 수 있다. 어머니가 원발담즙간경변증인 경우 그 자녀에서 발병할 확률은 1.2% 정도이며, 특히 딸에서는 2.3%로 증가하게 된다. 또한, 일란성 쌍둥이에서 원발담즙간경변증 발병은 63%의 일치율을 보인다는 보고도 있으며, 최근에는 대조군에 비하여 원발담즙간경변증 여자 환자에서 monosomy X가 유의하게 빈도가 높다고 보고되고 있다. 자가면역질환과 연관되어 HLA class II에 위치하는 HLA-DR8, HLA-DPB1*0402, HLA-DQA1*0102 등 특정 HLA 유형과 관련이 있다는 보고는 있으나 연구자마다 차이가 있다. 최근 연구기법의 발달에 따라 single nucleotide polymorphisms (SNPs)과의 관계에 대한 연구가 활발한 가운데, vitamin D receptor, IL-1 등이 관련이 있다고 알려져 있다. 이와 같은 결과들은 원발담즙간경변증이 가족성 및 유전 관련성이 있음을 강력하게 뒷받침한다.
원발성 담즙성 간경변증의 30-70%에서는 Sjögren 증후군, CREST 증후군, Raynaud 현상, 신세뇨관 산증 등과 같은 자가면역질환이 함께 동반되는 것으로 알려져 있다. 또한, 문맥역 내 담관의 염증성 파괴가 graft-versus-host disease(이식편대숙주병)에서의 조직소견과 유사한데 이와 같은 사실은 담관의 파괴가 면역중재에 의한 것임을 시사한다. 원발성 담즙성 간경변증에서 자가면역을 유도하는 기전으로는 항원 유사성(mimicry)이 가장 널리 받아들여지고 있는데, 세균 또는 화합물 등과 같은 물질이 자가항원과 교차반응을 일으켜 자가항원이 면역관용을 잃고 직접 면역세포의 목표가 되는 것이다. 원인으로는 Escherichia coli, Lactobacilli spp. Chlamydia pneumoniae, Novosphingobium aromaticivorans, 산업화합물 등이 제기되고 있다.

자가면역항체들인 형광항핵항체, 류마토이드 인자, 항평활근항체, 항갑상선항체 및 항미토콘드리아 항체(anti-mitochondrial antibody: AMA) 등이 발견되는 경우가 많으며 특히, AMA는 90-95% 이상의 환자에서 양성을 보인다. AMA는 원발성 담즙성 간경변증의 특이 자가면역항체로 질병의 병태생리에 관여하리라 추측할 수 있다. AMA는 하나의 항체가 아니라 미토콘드리아의 여러 항원들을 인지하는 일군의 항체들이며 M1에서 M9까지 9종류가 알려져 있고, 이 중 M2 항체가 이 질환에 특이하게 나타난다. AMA는 장기나 종에 관하여 비특이적이며, 미토콘드리아 내막에 존재하는 항원에 대해 반응을 한다. 그러나 이후 연구에서 미토콘드리아 내막뿐만 아니라 담도 상피세포에서도 동일한 항원이 발현되는 것이 밝혀졌다. 목표항원은 pyruvate dehydrogenase complex의 E2 subunit (PDC-E2), branched-chain 2-oxo-acid dehydrogenase의 E2 subunit (BCOADC-E2), oxoglutarate dehydrogenase complex의 E2 subunit (OGDC-E2), dihydrolipoamide dehydrogenase-binding protein (E3BP)로 구성된 2-oxoacid dehydrogenase complex (2-OADC)이며, 이 4가지 자가항원은 상당 부분 상동성 (homology)을 갖는다. 이들 중 원발성 담즙성 간경변증 환자의 95% 정도에서 AMA가 PDC-E2와 가장 흔하게 반응하는 것으로 알려져 있으며, 그 외에도 BCOADCE2, OGDC-E2와는 50-70% 환자의 AMA가 반응을 한다. 그러나 간이식 후 AMA가 계속 양성임에도 불구하고 재발이 적은 점, AMA의 역가와 질환의 중증도 사이에는 연관성이 없다는 점, AMA 음성 원발성 담즙성 간경변증 환자가 존재하며, AMA 유무에 따른 임상경과에 차이가 없다는 점, 그리고 동물실험에서 PDC-E2에 대한 항체를 유도하여도 원발성 담즙성 간경변증을 유발하지 못한다는 점 등은 AMA 자체가 병을 유발하는 것은 아님을 시사한다.1 즉, AMA보다는 PDC-E2를 인지하는 T-cell을 포함한 면역세포에 의한 담관 손상이 중요한 역할을 할 것이라는 것이 우세한 견해이다. 특히, 원발성 담즙성 간경변증에서, 정상 담도 상피세포에서는 매우 낮게 발현이 되는 PDC-E2와 E3BP의 발현이 증가되어 있어 이와 같은 자가항원이 병인론의 중요한 열쇠가 되리라 생각된다. 이런 자가항원에 대하여 특이 T세포, B세포 반응이 일어나게 되며, 문맥 세포 주변으로 CD4+ 세포, CD8+ 세포, NK 세포, B세포의 증가를 관찰할 수 있다. T세포에 의한 자가면역에 의하여 담관 상피세포가 파괴되며, 담관 상피세포에 T세포가 부착되는 과정에는 담관 상피 표면의 세포 내 접착분자-1(ICAM-1)을 매개로 T세포에 부착하게 된다.
대부분의 자가면역질환과는 달리, 원발성 담즙성 간경변증의 자가항원인 PDC-E2는 담도 상피세포 이외에 신체의 어느 곳에나 존재하는 미토콘드리아 단백임에도 불구하고 조직 손상은 담관 상피세포에만 국한되어 있다. 이와 관련하여 다른 세포의 아포프토시스(apoptosis) 과정에서는 미토콘드리아 단백의 항원 결정기(epitope)가 모두 파괴가 되지만, 담관 상피세포의 아포프토시스 과정에서는 PDC-E2가 손상을 받지 않은 상태로 남아 있는 것 등이 연관이 있을 것이라는 보고가 있어 주목을 받고 있다. 그러나 이와 같은 면역기전이 아직 분명하게 밝혀진 것은 아닌 상태이며 보다 많은 연구가 필요할 것이다.

증상 및 진단
90% 이상이 여성에서 발생되고 호발 연령은 35-75세 사이이며 25세 이하는 드문 것으로 알려져 있다. 환자의 50-60%에서는 특별한 증상이 없이 우연히 시행한 간기능검사 이상으로 발견되며 최근 건강검진에 대한 관심이 높아지면서 과거에 비하여 조기에 발견되는 경우가 많아지고 있다. 가장 흔한 초기 증상은 만성 피로감과 가려움증인데 환자의 20-80%에서 나타난다. 피로감의 정도와 질병의 진행 상태는 관련이 없으며 효과적인 치료방법은 아직 알려져 있는 것이 없다. 가려움증은 주로 밤에 악화되는 양상이며 대부분의 환자에서 서서히 감소하기도 하나, 약물치료에 반응하지 않고 그 정도가 심해지는 경우 그 자체로 간이식의 적응증이 되기도 한다. 가려움증도 질병의 진행 상태와는 무관하며 alkaline phosphatase(ALP) 증가와 Mayo risk score가 독립적인 위험인자로 알려져 있다. 이외에도 황색종, 황색판종이 흔하게 나타나며 우측상복부 동통, 체중감소, 고지혈증, 갑상선기능저하증 등이 생길 수 있다.
담즙정체로 인하여 지용성 비타민 흡수 장애에 따른 질환(예: 야맹증, 골다공증, 골절, 출혈성 경향), 지방변증, 흡수 장애가 일어날 수 있으나 대개는 질병의 후기에 나타나는 소견이다. 황달은 대부분 가려움증이 생긴 지 수개월에서 수년 이내에 나타나게 되며, 황달이 가려움증에 선행하는 경우는 매우 드물고 가려움증 없이 황달이 생기는 경우도 거의 없다. 병이 진행됨에 따라 간종대, 비장종대가 생기고 문맥압항진증이 동반되어 결국에는 간경변증으로 이행하며, 합병증으로 상부위장관 출혈, 복수, 간혼수, 원발간암 등이 생기는데 원발간암은 매우 드문 편이다.
대부분 간기능검사상 ALP가 상승(2-10 × upper limit of normal)되어 있으며, 동시에 5’- nucleotidase, gamma-glutamyl transpeptidase가 상승되어 있다. 처음 진단 시 ALP의 상승 정도와 환자의 예후 사이에는 연관성이 없는 것으로 알려져 있다. 혈청 aminotransferase는 정상이거나 약간 상승되어 있는 정도로 100-200 IU/L를 초과하지 않는다. 혈청 빌리루빈은 초기에는 정상이지만 질병이 진행함에 따라 상승하게 된다. 이외에도 환자의 85% 정도에서 진단 당시 혈중 지질 및 콜레스테롤이 증가되어 있는 상태이며, 알부민은 대부분 정상이나 감마 글로불린, IgM의 상승이 흔히 관찰된다. 그러나 이와 같은 소견들은 진단에 도움이 되기는 하지만 진단에 결정적인 역할을 하지는 못한다.
혈청검사로는 앞에서도 언급하였듯이 AMA가 특징적이며 환자의 90-95%에서 양성이다. 그러나 AMA가 음성인 원발성 담즙성 간경변증 환자도 있어 AMA는 민감도는 높지만 특이도는 낮은 검사방법이다. 면역형광염색법을 이용한 검사에서 역가가 1:40 이하이거나 위음성인 경우 최근 개발된 ELISA나 immunoblotting 등이 진단에 도움이 될 수 있으며 AMA 양성 유무에 관계없이 질환의 임상경과는 동일한 것으로 알려져 있다. 형광항핵항체, 항평활근항체, 항갑상선항체 등도 관찰할 수 있는데, 각각 35%, 65%, 70% 정도에서 양성이다.
간조직검사는 원발성 담즙성 간경변증의 확진과 병기결정, 그리고 치료 효과를 판정하는 데 매우 유용하므로 진단 및 예후 판정에 있어서 중요한 검사이다. 병리소견으로 ‘만성 비화농파괴담관염’이 특징인데 초기에는 주로 약 100 μm 이하의 직경을 갖는 담관이 손상을 받으며, 담관 주변으로 만성 염증세포의 침윤이 생긴다. 염증 및 섬유화의 정도에 따라 4단계로 구분하는데, 시간이 경과함에 따라 병변이 진행하게 되고 병리 병기가 예후와 밀접한 연관이 있다. 그러나 여러 단계의 병리소견이 동시에 혼재할 수도 있으며 이와 같은 경우에는 가장 진행된 병기로 최종 진단한다. Stage I은 간내담관의 파괴 및 염증세포의 침윤이 있으나, 간세동이(portal triad)에 국한되어 있는 경우, stage II는 정상 담관 수의 감소와 이에 대한 보상 반응인 비정형 담관의 증가가 나타나며, 염증세포의 침윤이 간세동이를 넘어 간세포의 괴사를 동반한다. Stage III에는 가교섬유화가 형성되고 결절 형성을 볼 수 있고, stage IV는 간 전체가 광범위한 결절과 중격으로 대치되는 전형적인 간경변증 상태이다.
원발성 담즙성 간경변증은 환자의 임상소견, 생화학, 혈청 그리고 병리소견들을 종합하여 진단하게 된다. 주로 중년 여성에서 담즙 정체성 간기능이상 소견이 나타나면서 복부초음파나 내시경 역행 췌담관조영술 영상에 담관폐쇄의 증거가 없고 AMA 양성이면 일단 의심할 수 있다.
대한간학회에서 2002년부터 2004년까지 시행한 전국 규모의 다기관 조사 자료에 의하면 ① 총 20개의 병원이 참여하여 228명의 환자가 등록, 남녀 비는 26 :202로 여자 환자가 88.6%를 차지하였다. ② 연령 분포는 50대가 가장 많아 32%였으며, 평균연령은 55.4세(31-84세)였다. ③ 진단 당시 자각증상 없이 간기능검사 이상 소견만 있었던 환자가 80명(38.1%)으로 가장 많았고, 그 다음은 가려움증 51명(24.3%), 피로감 41명(19.5%) 순이었다. ④ 진찰에서 특이 소견이 없었던 환자가 52명(40.6%)으로 가장 많았고, 그 다음은 황달 38명(29.7%), 간종대 12명(9.4%), 비장종대 12명(9.4%) 등이었다. ⑤ 61명에서 동반된 자가면역질환이 있었으며 골다공증, 자가면역간염, Sicca 증후군, 자가면역갑상선질환 등이 동반되었다. ⑥ AMA는 88.1%에서 양성이었다. ⑦ 형광항핵항체는 65.2%, 류마토이드 인자 35.3%, 항갑상선항체 25.0% 항평활근항체 5.3%에서 양성 반응을 보였다. ⑧ 150명의 환자에서 간조직검사를 시행하였는데, stage I, stage II, stage III, stage IV가 각각 23.0%, 26.6%, 47.0%, 9.4%였다. ⑨ 추적기간 동안 발생한 합병증으로는 정맥류가 40.5%로 가장 많고, 이외에도 복수, 간뇌증, 원발간암 순으로 보고되었다. 이와 같은 결과는 외국에서의 보고와 크게 다르지는 않으나, 우리나라 현실에 맞는 가이드 라인을 제시하기 위하여는 전국적인 규모의 역학조사가 시급히 필요할 것으로 생각된다.

자연경과
예후는 매우 다양하여 처음 진단에 따른 질병의 유병기간, 임상증상 유무, 진단 당시 질병의 단계에 따라 차이가 크다. 과거에 비하여 조기에 진단되는 경우가 많아 조기에 약물치료를 시작할 수 있게 되었고 과거에 비하여 예후가 양호해지고 있다. 무증상인 환자에서 어떤 환자는 증상이 발현되지 않고 정상 수명을 보이는 반면, 다른 환자에서는 증상이 발현되어 진행되는 양상을 보이는 경우도 있다. 치료를 하지 않는 경우 대개 진단 후 2-4년 이내에 증상이 나타난다는 보고가 있는 반면, 최근 연구에서는 무증상의 환자가 증상을 발현할 확률을 Kaplan-Meier method로 예측하였을 때 5년에 50%, 30년에 95% 정도로 제시하고 있고, 대상 환자 중 45%가 증상 발현 없이 원발성 담즙성 간경변증과는 무관한 사인으로 사망하였다고 보고하였다. 한 연구에서는 증상이 없는 환자의 평균 수명은 약 16년으로 증상이 있는 환자의 평균 수명 7.5년보다는 의미 있게 길지만 일단 증상이 생기면 생존율은 양군 간에 차이가 없다고 보고하였다. 이와 같이 무증상 환자의 수명이 증상이 있는 환자보다 길다는 다른 보고도 있는 면, Prince 등은 양군 사이에 의미 있는 차이가 없었다고 보고하였다.
증상 완화 치료만을 하던 시대에 자연경과를 관찰하였을 때 간조직검사상 stage I 또는 stage II 소견을 보이는 환자가 간경변증까지 진행하는 데 평균 3년 정도이었으며, 1.5년마다 1기씩 병리소견이 악화되었고 호전되는 경우는 거의 없었다는 보고도 있다. 일단 간경변증 단계까지 진행된 환자의 경우 혈청 빌리루빈이 5 mg/dL까지 상승하는데 대략 5년 정도 걸리는 것으로 알려져 있다. 평균 5.6년 동안 환자를 관찰하였을 경우, 31%에서 식도정맥류가 발생하였고, 식도정맥류가 생기면 1 년, 3년 생존율이 각각 83%, 59% 정도이고, 출혈을 동반하는 경우 그 생존율이 65%, 46%로 감소한다는 보고도 있다. 최근에는 무증상 환자에서 식도정맥류가 있는 경우 보통 3년 이내에 증상을 발현한다는 연구 결과도 있다.
증상이 있는 환자에 있어서 예후는 간이식의 최적 시기를 결정하는 데 중요하므로 예후인자에 대해서는 많은 보고가 있는데, 고연령, 높은 혈청빌리루빈 수치, 낮은 혈청 알부민 수치, 프로트롬빈 시간의 연장, 부종, 간비종대 동반, 간조직검사상 병기 상태, 다른 자가면역질환 동반 시 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있다.

치 료
원발성 담즙성 간경변증의 치료는 증상 해소 및 합병증에 대한 치료와 질병의 경과를 변화시키는 치료로 대별할 수 있다.

1. 증상 해소 및 합병증에 대한 치료
가려움증 : 담즙정체로 인한 가려움증을 감소시키기 위하여 일반적으로 경구용 nonabsorbable ammonium resin인 cholestyramine을 먼저 투여한다. 조식 전후에 하루에 8-16 g 복용하며, 다른 약제에 영향을 주지 않기 위해서 적어도 4시간 이상의 시간 간격을 두고 투여하여야 한다. Cholestyramine에 반응이 없는 경우 간기능에 따라 rifampin 150 mg을 하루에 두세 번 투여했을 때 효과적일 수도 있다. 그 기전은 아직 밝혀져 있지 않으며 간독성에 유의하여 투여하여야 한다. Cholestyramine이나 rifampin에도 효과가 없는 경우 가려움증 유발의 병태생리를 고려하여 아편길항제제(opioid antagonist)인 주사제 naloxone이나 경구용 naltrexone을 투여해 볼 수도 있다.

어떤 치료에도 반응이 없는 경우에는 간이식을 고려해 볼 수 있으며, 혈장분리반출술(plasmapheresis)도 시행해 볼 수 있다. 항히스타민제는 증상 호전에는 큰 효과가 없는 것으로 알려져 있으나 증상이 심하지 않는 경우 밤에 진정작용으로 수면을 유도하여 도움을 줄 수 있다.

고지혈증 : 환자의 85% 정도에서 동반되며 혈중지질과 콜레스테롤이 모두 상승한다. 처음에는 LDL-콜레스테롤에 비하여 HDL-콜레스테롤이 더 증가되고 병이 진행함에 따라 역전하게 된다.
원발담즙간경변증 환자에서는 고지혈증으로 인해 죽상경화증에 의한 심혈관계 질환의 빈도가 증가하지 않는 것으로 알려져 있다. 치료로는 일반적으로 항고지혈제를 투여할 필요는 없고, ursodeoxycholic acid (UDCA)를 투여하며 만약 반응이 없는 경우 cholestyramine도 투여해 볼 수 있다.

골다공증 : 골형성의 장애로 인하여 서서히 유발되며 20% 정도에서 동반되는 것으로 알려져 있으며 이는 일반인보다 위험도가 30배 정도 높은 것이다. 병이 진행될 수록 악화되는 경우가 많으며 간이식 이외에 뚜렷한 치료 방법이 없다. 또한, 간이식 후 6-12개월 정도까지는 오히려 골밀도가 20% 이상 감소하게 되어 골절의 위험성에 주의하여야 한다. 원발성 담즙성 간경병증에서 골다공증의 치료는 우선은 비타민 D, 경구용 칼슘보조제와 함께 운동요법을 병행할 것을 고려한다. 폐경기 여성에서 에스트로겐보충요법(raloxifene)을 시행할 수 있으며, bisphosphonate 중 alendronate가 골밀도를 증가시킨다는 보고도 있다.

지용성 비타민 흡수장애 : 주로 병이 진행되어 있는 경우에 나타나게 되는데 대개 증상이 나타나지 않는다. 비타민 A 부족증이 33.5%에서, 비타민 D 부족증이 13.2%에서 동반된다고 보고한 연구도 있다. 치료로는 지용성 비타민 A, D, E, K를 보충해 주는 것이며, 너무 과다하게 투여되지 않도록 정기적인 검사가 필요하다.

2. 원발성 담즙성 간경병증에 대한 특이 치료

원발담즙간경변증 치료로 확립된 치료법으로는 ursodeoxycholic acid (Ursodiol, UDCA) 투여와 간이식이 인정받고 있다.

UDCA : 원발성 담즙성 간경변증에서는 간내 담관의 점진적인 파괴로 인해 담즙이 간세포내에 정체됨으로써 간기능이 서서히 악화되게 된다. UDCA는 1차 담즙산인 chenodeoxycholic acid (CDCA)의 입체 이성체로 1902년 Hammersten에 의하여 처음 분리되었다. 친수성 담즙산인 UDCA는 간조직 내 담즙산 분비를 촉진하고 간세포의 음이온 교환을 증가시킬 뿐만 아니라 간세포막을 보호하는 간세포 보호작용이 있는 것으로 알려져 있다. 원발성 담즙성 간경변증에서 UDCA의 작용기전으로서는 상기에서 언급한 기전 이외에도 CDCA와는 달리 간세포에서 면역세포의 목표가 되는 비정상적인 HLA class I의 발현을 억제하는 것으로 알려져 있다. 또한, IgM, IgG, IgA를 포함하는 면역글로불린과 IL-2, IL-4의 생성을 억제하여 담관 손상을 억제한다. UDCA는 원발담즙간경변증 치료에 있어서 미국 식약청에서 승인 받은 유일한 약제로서 12-15 mg/kg/day의 용량을 투여한다. UDCA는 혈청 빌리루빈, 콜레스테롤, IgM, ALP를 포함하는 생화학검사소견을 개선시키고, 병리소견을 호전시켜 병의 진행을 늦추며 간이식 없이도 수명을 연장시킨다고 알려져 있다. 많은 논란이 있지만 원발성 담즙성 간경변증 환자에서 UDCA를 투여하였을 때 stage I, stage II에서는 간경변증으로의 진행을 억제하고 수명을 연장시킬 수 있는 효과가 있지만 병이 이미 진행되어 있는 상태에서는 UDCA가 효과가 없는 것으로 알려져 있다.

간이식 : 원발성 담즙성 간경변증으로 인해 유발된 간부전증, 약물치료로 조절이 불가능한 가려움증이 동반되거나 심한 골다공증이 있는 경우, 피로감의 정도가 심한 경우 등에서 고려해 볼 수 있다. 간이식 후 5년 생존율은 80% 정도로 보고하고 있으며 약 10% 정도의 환자에서는 재이식이 필요하며, 간이식 후 10년간 30%의 환자에서 재발하는 것으로 알려져 있다. AMA는 간이식 직후에는 감소하면서 소실되다가 질병의 재발과 상관없이 재출현하게 된다.

그 외의 약제 : UDCA에 반응이 없는 경우 colchicine이나 methotrexate를 투여해 볼 수 있으나 장기적인 효과는 뚜렷하지 않다. 이외에도 원발성 담즙성 간경변증이 자가면역질환으로 생각되므로 corticosteroid, cyclosporine, azathioprine 등 면역억제제를 투여해 보기도 하고, 성호르몬과의 관련성으로 tamoxifen을 투여해 보기도 하였으나 임상경과에 도움을 준다는 뚜렷한 증거는 없다.

결 론
원발성 담즙성 간경변증의 병태생리, 임상증상 및 치료에 관하여 정리해 보았다. 원발성 담즙성 간경변증은 자가면역반응에 의하여 유발되는 것으로 알려져 있지만 아직 확실한 원인이나 병태생리가 밝혀져 있지 않으며 동물 모델이 없어 연구에 큰 걸림돌이 되고 있다.

우리나라에서는 희귀 질환으로 알려져 있으나 원인 미상의 간기능이상 환자에서 보다 많은 관심을 갖고 의심하고 진단을 위한 적극적인 노력을 하면 보다 많은 환자를 찾고 또 조기에 발견하여 도움을 줄 수 있을 것이라 생각된다.

원발성 담즙성 간경변증(Primary biliary cirrhosis ; PBC) - 간질환에 ...

대한간학회지 12권(2006) 3호. No. 5 

원발성 담즙성 담관염의 치료 업데이트
서울대학교 의과대학 분당서울대학교병원 내과학교실 / 장 은 선

서  론
원발성 담즙성 담관염(PBC, primary biliary cholangitis)은 중년 여성에서 호발하는 자가면역성 간질환으로, 비 화농성 담관염에 의해 소담관의 소실이 진행되면서 담즙정체와 간섬유화, 간경변증을 거쳐 간부전증으로 진행 할 수 있다. 원발성 담즙성 간경변증(primary biliary cirrhosis)으로 명명되었으나, 2014년 간경변증(cirrhosis)이라는 용어를 담관염(cholangitis)로 변경하자는 주장이 제기되어 널리 받아들여지면서 명칭이 바뀌었다. 원발성 담즙성 담관염은 조기에 진단하여 적절히 치료하면 양호한 예후를 기대할 수 있는 질환으로, 이 글에서는 증상 및 질환 특이적 치료에 대해 살펴보고, 최근 보고되고 있는 새로운 치료제에 대하여 소개하고자 한다.

병태생리
PBC는 자가면역질환으로 발병 기전이 명확하지는 않으나, 세포 매개 면역 또는 체액성 면역 체계에 의하여 간내 담도가 특이적으로 손상되는 것으로 알려져 있다. 특히 항미토콘드리아 항체(anti-mitochondrial Ab, AMA)가 90 - 95%의 환자에서 발견되는데, 이는 미토콘드리아의 내측 세포막에 존재하는 pyruvate dehydrogenase complex (PDC)-E2 등에 반응하는 항체이다.

PBC 환자에서는 PDC-E2 항원에 대한 면역이 항진되어, CD8 세포는 10배 이상, CD4 세포는 100배 이상 간내에서 증가한다. 그러나 AMA 음성 PBC 환자가 존재하며, AMA 항체 역가가 질환 중증도를 반영하지 못한다는 면에서 또 다른 담도 손상 기전이 존재할 것으로 생각된다.

유럽 환자들의 전 게놈 관련분석(Genome-wide association study, GWAS)에서는, PBC 환자들에서 JAK-STAT/ IL-12/IL-27 신호전달체계 및 관련된 사이토카인 항진을 유발하는 chemokine ligand 20 (CCL20) 및 그 수용체 CCR6가 위험 유전자일 가능성을 제시한 바 있다.

또한, 담즙산의 장-간 순환과정에서 SLC4A2 유전자에 의해 코딩되는 anion exchange protein 2 (AE-2)이 membrane transporter로서 작용하며 담도 상피 세포에서 소수성 담즙산에 의한 세포 손상을 방지하는데, PBC 환자에서는 AE-2가 저하되어 담도세포(cholangiocyte)의 세포사멸을 촉진하고 담도염을 일으킨다는 보고가 있다.

최근 gut-liver axis에 대한 연구가 활발해 지면서, farnexoid X-receptor (FXR)이 PBC에 미치는 영향이 주목받 고 있다. FXR은 담즙산 대사 과정에서 fibroblast growth factor (FGF)-19가 장에서 작용하게 하는 주요 target gene으로, FGF-19의 작용에 의하여 문맥 혈류에서 담즙산이 FXR에 결합, 재흡수되어 담즙산의 합성 및 배출, 담즙세포의 염증 및 간섬유화 작용에 관여한다.

원발성 담즙성 담관염의 증상 및 치료
PBC는 원인 미상의 담즙 정체가 있을 때 고려되어야 하는 질환으로, 무증상기에 발견되는 경우도 많으나, 피로감(약 70 - 80%), 가려움증(약 20 - 70%), sicca syndrome (입마름, 눈마름), 복부불편감 등의 증상을 보일 수 있다.

가려움증은 피로 다음으로 가장 흔한 증상으로, 기전은 잘 밝혀져 있지 않으나 약 50%의 환자에서 나타나며 주로 야간에 악화된다. 가려움증은 질환 단계와 무관하게 발생할 수 있으며, 별도의 치료 없이 저절로 사라지는 경우는 드물다. 특히 ductopenic variant에서 많이 나타나는 것으로 알려져 있다. 질환 자체에 대한 일차 치료 제인 ursodeoxycholic acid (UDCA)는 가려움증을 호전시키지는 못하여, 환자가 호소하는 증상에 대한 별도의 치료가 필요하다.

PBC 환자에서는 담석 및 관련된 질환의 병발도 흔하기 때문에, 가려움증을 새롭게 호소하는 환자에서는 먼저 기질적인 담도 질환에 대한 배제를 해야 한다. 피부 보습을 강조하고, 자주 긁지 않도록 하며, 이외의 알러지 유발 항원을 피하도록 하는 일반적 생활습관 개선도 필요하다.

1. Bile acid sequestrant
비흡수성 수지(resin)인 콜레스티라민(cholestyramine)이 가려움증의 완화에 도움이 될 수 있어 전통적으로 일차 약제로 사용되어 왔다. 장내에서 영양소 및 타 약제의 흡수에 영향을 줄 수 있으므로 4 - 16 g/day을 식사 또는 다른 약제 복용 2 - 4시간 전에 투약한다. 부작용으로 복부 불편감 및 변비가 올 수 있다.

Cholestyramine보다 흡착력이 강하고 부작용은 줄인 담즙산 수지인 colesevelam을 PBC 환자에서 사용해본 연구가 있으나, 3주간 하루 2회 1,875 mg을 복용한 치료군에서 혈청 담즙산 농도는 치료 전에 비하여 감소하였지만 대조군에 비해 가려움증의 호전은 없었다.

 
2. Rifampin (rifampicin)
콜레스티라민에 반응을 보이지 않는 환자에서는, 이차약제로 rifampin 150 - 300 mg/day을 사용할 수 있다. Rifampin은 pregnane X 수용체 길항제 역할을 하여 증상 호전에 도움을 주는 것으로 생각되고 있으며, 대규모로 연구된 바는 없지만 단기간 사용한 무작위배정연구에서 대조군에 비하여 가려움증 증상을 호전시켰고 이는 메타 분석에서도 보고된 바 있다.

그러나 장기 사용시 간독성, 용혈 등의 부작용이 있을 수 있고, 특히 황달이 있는 환자에서 비타민 K 대사에 영향을 끼쳐 prothrombin time 연장을 유발할 수 있으므로,18 rifampin 사용중에는 정기적인 혈액검사 모니터링을 요한다.

3. Opioid receptor antagonist
만성 담즙 정체가 지속되는 환자들에서는 중추 아편양계(central opioidergic tone)의 항진으로 인해 혈청 내인성 아편양계 물질이 증가된다는 가설을 바탕으로, naltrexone 등의 경구 opioid 길항제를 PBC 환자에서 가려움증 치료를 위해 삼차약제로 사용해 볼 수 있다. 역시 대규모 연구가 이루어진 바는 없으나, 50 mg/day 의 naltrexone을 사용하였을 때 약 45% 가량의 환자에서 가려움증이 50% 이상 호전되었다.

Opioid 길항제 사용시 가장 주의할 점은 치료 전 항진되어 있던 opioidergic tone이 갑자기 저하되면서 발생하는 opioid withdrawal-like reaction이다. 치료 시작 첫 24시간 이내에 전신 통증, 근육통, 불안, 발한, 수면장애 등이 발생할 수 있으며, 48시간 이내에 설사, 복통, 구역, 구토 등이 발생할 수 있다. 적절한 조치를 취하며 48시간 이상 opioid 길항제 치료를 지속하면 호전이 가능하지만 만성 통증이 지속되어 치료를 지속할 수 없을 정도로 증상이 심한 경우도 있다. 예방을 위해서는 경구 길항제 복용 이전에 매우 낮은 용량의 naltrexone을 천천히 주사로 투약하면서 증상에 따라 조절하고, 이후에 12.5 mg 정도의 소량 경구약제를 투약하며 서서히 증량한다.

 
4. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI)
항우울제로 사용되는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) 중 sertraline 이 PBC 환자에서 가려움증의 치료에 효과적이라는 소규모 연구가 있다. 하루 70 - 100 mg의 용량을 사용하였을 때 치료전에 비하여 33% 가량 증상이 호전되었다. 사용중 입마름, 환각, 불면 등의 증상이 올 수 있어 주의를 요한다.

5. Novel therapeutics
1) Bile acid reuptake inhibitor

장내 담즙산 수용체는 원위 회장(distal ileum)의 융모면에 위치하여 담즙산을 재흡수하고 장-간 순환에 작용하는데, 담즙 정체가 지속되는 경우 회장에서 담즙산 흡수가 증가한다. 최근 회장담즙산수용체 길항제(ileal bile acid transporter, IBAT)가 PBC 환자의 가려움증 증상을 호전시킬 수 있다는 결과가 2상 연구에서 보고된 바 있다. 총 22명을 1:1로 무작위 배정한 해당 연구에서, 2주간 IBAT 복용을 하였을 때 대조군에 비하여 치료군에서 평가 방법에 따라 35 - 57% 정도 가려움증 증상 점수가 낮았으며, 치료 전에 비해서도 치료 후에 14 - 23% 가량 증상 호전을 보였다. 심각한 부작용은 없었으나 설사(33%), 두통(29%), 복통(28%), 복부 불편감 (14%) 등이 발생하였다.

2) Drugs targeting autotaxin/lysophophatidic acid pathway

담즙정체성 질환으로 가려움증을 호소하는 환자들의 혈청에서는 신경세포 내 신경흥분인자(neuronal activator)로 작용하는 lysophosphatic acid (LPA)가 증가되어 있다는 것이 최근 밝혀졌다. 동물 실험에서, 피하 (intradermal)에 LPA를 주입하였을 때 용량이 높아질수록 긁는 반응이 증가하는 용량-의존성을 보였다.

혈청 내 순환하는 형태의 LPA는 lysophospholipase D에 의해 생성되는데, 이는 autotaxin (ATX)이라고 불리며 lysophosphatidylcholine (LPC)의 choline group을 가수분해(hydrolyze)하는 역할을 한다. 담즙정체성 질환으로 가려움증을 호소하는 환자의 혈액에서는 ATX의 활동성(activity)이 증가해 있으며, 특히 rifampin, nasogastric drainage, Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS) 등을 통해 가려움증이 호전된 환자에서 치료 전후 ATX activity를 비교해 보았을 때 치료 반응군에서 ATX activity가 감소하는 결과를 보였다.

따라서 추후 ATX-LPC pathway를 억제하는 약제의 사용이 PBC등 담즙정체성 질환에서 가려움증 호전에 도움을 줄 수 있을 것으로 기대된다.

원발성 담즙성 담관염의 치료
2016년까지 사용 가능한 PBC의 치료제는 ursodeoxycholic acid (UDCA)가 유일하였으나, 2016년 5월 미국에서, 12월 유럽에서 obeticholic acid (Ocaliva®, Intercept Pharmaceuticals, Inc.)가 승인을 받아 현재 2개의 약제가 공인된 상태이다. 이에 따라, 2017년 발표된 유럽 PBC 진료 가이드라인2에서는 1년의 UDCA 치료 이후에 치료 반응 및 각 환자에서 말기간질환으로 진행할 위험도를 개별적으로 평가한 뒤, UDCA 치료를 지속할지 혹은 2 차 약제 등으로 치료를 전환할지 평가할 것을 권고하고 있다.

1. Ursodeoxycholic acid (UDCA)
UDCA는 정상적으로 체내 담즙산의 약 1-3%를 차지하며, 담즙산의 장관 흡수를 조절하고 담관 내로 담즙산 분비를 촉진하여 염증 및 세포자살을 억제하는 역할을 한다. PBC 환자에서는 간질환의 진행 정도에 상관없이 UDCA 13-15 mg/kg/day를 초치료제로 투여한다. 해당 용량 의 UDCA 치료는 무작위배정 연구에서 4년째 생존율을 약 2배 상승시키는 것으로 나타났으며, 특히 혈청 알 부민과 빌리루빈 치가 정상인 환자에서는 일반인에 비하여 10년 생존율에 차이가 없었다.

순응도에 문제가 없다면 하루 복용 횟수는 치료 효과에 영향이 없고, 특별한 부작용이 없는 한 평생 복용이 권고된다. 부작용은 거의 없으나, 묽은 변(1.2%), 설사(0.4%) 등이 발생할 수 있다.

대체 약제가 개발됨에 따라 UDCA 치료에 반응이 없거나 부분적 반응을 보인다고 평가할 수 있는 기준의 정립이 필요하나, 아직까지는 통일하여 적용할만한 기준은 확립되지 않은 상태이다. 그러나 여러 반응 평가 기준에서 생화학적 반응이 예후를 잘 예측하는 것으로 알려져 있어, 예후 예측을 위하여 조직검사 등 침습적 검사를 시행할 근거는 아직까지 없다. 일반적으로 치료 12개월째의 생화학적 반응으로 2차 치료로의 변경을 결정하며, 특히 혈청 알칼라인 포스파타아제(alkaline phosphatase, ALP)와 빌리루빈이 중요하다. 기준에 따라 차이가 있지만, 약 25 - 50%의 환자는 UDCA 치료에 제한적 반응을 보인다.

2. Obeticholic acid
Obeticholic acid (OCA)는 담즙산 장-간 순환에 관여하는 nuclear receptor인 FXR (farnesoid X receptor)의 작용제(agonist)이다.

UDCA에 반응이 없거나 복용이 어려웠던 216명을 대상으로 한 3상 연구인 POISE (PBC OCA International Study of Efficacy) trial34에서는, ALP가 정상의 1.67배 이상인 환자들에게 각 5 mg 및 10 mg의 OCA를 12개월간 투약하고 위약군과 비교하였다. 93%의 환자에서는 기존에 투약하던 UDCA와 치료를 지속하였으며, 5 mg 투약군에서는 6개월째 ALP가 여전히 정상의 1.67배 이상인 경우 OCA를 10mg으로 증량하였다. 치료 12개월째 ALP가 정상의 1.67배 미만으로 호전되거나, 기저수치에 비하여 15% 이상 호전되었거나, 정상 빌리루빈치를 보이는 것을 치료 반응으로 정의하였을 때, OCA 10 mg 투약군에서 치료 반응율은 47%로 대조군의 10%보다 유의하게 높았다.

다만, OCA를 복용하는 경우 가려움증이 대조군에서 38%였던 것에 비해 5 - 10 mg 투약군에서 56%, 10 mg 투약군에서 68%로 용량-의존적으로 높게 나타났고 이로 인하여 4 - 10%의 환자에서는 치료를 중단하였다. 다른 부작용으로는 비인두염(nasopharyngitis, 18 - 24%), 두통(8 - 17%), 피로(16 - 23%) 등이 있었으나 대조군에 비하여 차이를 보이지는 않았다. 장기적 효과 및 안전성에 대한 자료는 아직 부족하나, POISE trial의 환자군에서 open label로 5년째까지의 생존율을 관찰하는 연구가 현재 진행중이다.

그러나, OCA의 약가가 아직까지는 매우 높게(연간 미화 70,000달러) 책정되어 있어, 기존의 UDCA 치료에 비해 평생 약제비용이 1,330% 증가하게 된다. 최근 미국에서 발표된 비용-효과 분석(cost-effectiveness analysis) 에서는, 기존의 3상 연구에서 보고된 효과를 바탕으로 현재 가격을 적용하였을 때, 1년의 quality-adjuated life year (QALY) 향상을 위해서는 미화 473,400 달러가 소요되어, 미국의 통상적 QALY당 지불용의(willingness-to- pay) 역치인 100,000 달러를 초과한다고 보고한 바 있다. 추후 실제 치료에 적용하기 위해서는 현실화된 가격 하에서의 비용-효과 분석이 필요하다.  

3. Fibric acid derivates (fibrates)
Fibric acid 유도체(fenofibrate, bezafibrate)는 peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR)의 활성화를 유도하여 담즙산 생성을 줄이고, 콜레스테롤 감소 효과를 나타내는 약제이다. Fibrates는 항염증효과 및 담관 내 인지질 분비 증가 등의 작용을 통하여 담관염증을 호전시킬 것으로 기대되나, 치료 용량에서 fibrates가 ALT, AST 상승을 유발할 수 있고, 5 - 10% 환자에서 근육통을 유발할 수 있으며, CYP2C9의 강력한 유도제로 NSAID등 타 약제와의 상호작용에 대한 우려가 있다.

그러나 여러 소규모 연구에서, UDCA에 하루 400 mg의 bezafibrate를 병용하였을 때 대조군에 비하여 혈청 ALP의 호전을 가져오고, 생존율을 향상시킨다는 것이 보고된 바 있다. 6개 연구에 포함된 102명의 환자를 대상으로 한 메타 분석에서 UDCA와 fenofibrate를 병용했을 때 완전 생화학적 반응률은 69%로 나타났다. 최근 UDCA 에 불충분한 반응을 보이는 환자 100명에서 2년간 bezafibrate 400 mg/day를 투약한 3상 연구 결과가 초록 형태로 발표되었는데, 24개월째 AST, ALT, ALP, bilirubin, albumin, prothrombin time이 모두 정상화된 환자의 비율은 15%로 대조군의 0%에 비해 유의하게 높았다. ALP 정상화율도 치료군에서 67%로 대조군에 비해 유의하게 높았으며, 가려움증 점수도 호전되었다. 치료를 중단할 정도의 부작용은 2%로 대조군과 차이를 보이지 않았다.

4. Budesonide
Budesonide는 간내에서 높은 first-pass metabolism을 보여 전신 부작용을 줄인 부신피질호르몬이다. 간경변증이 없는 stage I 또는 II의 PBC 환자 77명에서 하루 6 mg의 경구 budesonide를 3년간 병용하였을 때, UDCA 단독 사용군에 비하여 조직학적 소견이 개선되고 섬유화 진행을 유의하게 줄이는 것으로 나타났다. 그러나 간기능이 저하되어 있는 환자에서는 약동학적 변화에 따라 정상인에 비하여 혈중 농도가 증가하게 되므로 전신 부작용 위험이 상대적으로 높을 것으로 생각되고, 문맥고혈압이나 간경변증을 악화시킨다는 결과도 있어 주의를 요한다.

혈청 ALP가 정상 상한치의 3배 이상이고 ALT가 2배 이상인 환자들에서 UDCA 단독 치료와 UDCA 및 하루 9mg의 budesonide의 효과를 비교하는 무작위 배정 3상 연구가 2008년에 시작되었으나, 67명 등록 이후 중간분석에서 조기 종료된 상태이다(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT00746486).

결  론
오랫동안 PBC의 표준 치료는 UDCA가 유일하였으나, 발병 및 증상 유발의 기전에 대한 연구가 축적됨에 따라 obeticholic acid 등 새로운 질환 치료제를 사용할 수 있게 되었다. 이러한 새로운 약제의 실용화를 위해서는 적절한 비용-효과 분석이 따라야 할 것이다. 또한, PBC 환자에서 발생할 수 있는 가려움증, 피로 등 다양한 증 상에 대하여 적극적으로 문진하고 적절히 조절하고자 하는 노력이 필요하다. 

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원발성 담즙성 간경변증

울산대학교 의과대학 서울아산병원 소화기내과 / 김 강 모

서론
원발성 담즙성 간경변증은 천천히 진행하는 자가면역질환의 하나로 문맥역의 염증과 간내 담도손상을 특징으로 한다. 문맥역의 염증과 담도손상이 진행하면 섬유화가 발생하고 결국 간경변으로 진행하여 간이식이 필요한 상황이 생기기도 한다. 이전에는 피로감이나 소양감, 고지혈증 등의 증상이 발생한 이후나 원인 모를 간경변증 등으로 해서 원발담즙간경변증을 진단하는 경우가 많았으나 요즈음은 정기 검진이 활발해지면서 증상이 없이 알칼리성 포스파타제가 증가해 있는 환자에서 anti-mitochondrial antibody(AMA) 양성을 발견하여 진단하게 되는 경우도 적지 않다. 또한 병의 초기에 진단하여 ursodeoxycholic acid(UDCA)를 사용하는 경우 병의 진행 경과를 늦출 수 있다는 것이 알려져 있으므로 원인 모를 간기능이상을 보이는 환자에서 원발담즙간경변증의 가능성을 의심하는 것이 더욱 중요해지고 있다. 아직 우리나라 전체를 대상으로 하는 원발성 담즙성 간경변증의 실태나 치료 경과, 예후 등에 대한 자료는 없는 실정이나 이러한 연구에 앞서서 이 글에서는 최근까지 알려진 병의 병태 생리, 자연 경과, 진단, 치료 등에 대해 알아보고자 한다.

본론
1. 병태생리 – 역학 및 병인
원발성 담즙성 간경변증은 모든 인종과 지역에서 발생하지만 지역에 따른 발생률은 차이가 많이 나서 북유럽에서 가장 많이 호발하는 것으로 알려져 있으며 그 유병률은 백만명당 40~400명에 달한다. 평균 발병 연령은 50세지만 20세에서 90세에 걸쳐 발병하며, 여성에서 남성보다 9배 더 호발하지만 여성에서의 병의 경과가 남성과 다르지 않은 것으로 알려져 있다. 환자의 first-degree relative(一村)에서 호발하여 mother-daughter, sister-sister 조합이 흔하게 나타난다.
원발성 담즙성 간경변증에서 간내 담도가 특이적으로 손상되는 기전이 cellular or humoral autoimmunity에 의한다는 여러 증거가 오고 있으나 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않고 있다. Cellular autoimmunity에서 CD4+와 CD8+ T-세포에 의해 간내 담도손상이 일어나고 B-세포나 natural killer 세포도 여기에 기여한다는 여러 연구 발표가 있었다. Humoral autoimmunity에 대해서는 AMA가 주로 연구되었는데 이 항체는 미토콘드리아의 inner matrix에 존재하는 pyruvate dehydrogenase E2 complex(PDC-E2), branched chain 2-oxo-acid dehydrogenase E2 complex(BCKD-E2), ketoglutaric acid dehydrogenase E2 complex(OGDC-E2), dihydrolipoamide dehydrogenase–binding protein(E3-BP)에 반응하는 항체로서 이들 단백에 공통으로 존재하는 lipoylated lysine residue와 반응하는 것으로 알려져 있다. 또한 AMA에 의한 direct cytotoxicity를 반대하는 의견도 있는데 AMA 음성 원발성 담즙성 간경변증의 존재, AMA titer와 간손상의 정도가 연관이 없는 점, 간이식 후 AMA 양성인 상황에서 원발담즙간경변증의 재발이 없는 점 등이 그 이유이다.
모든 세포의 미토콘드리아에 공통으로 존재하는 이 단백에 모두 자가면역반응이 일어나지 않고, 원발성 담즙성 간경변증 환자에서 간내 담도세포에 특이적으로 자가 면역 반응이 일어나는 이유에 대한 연구도 활발히 진행되고 있는데 간내 담도세포의 자멸사 과정에서 glutathione 결합 유무에 의해 lipoyl domain의 항원성이 변화한다는 보고가 있다. 원발성 담즙성 간경변증의 유전적 소인을 가진 환자에서 자가면역반응을 촉발시키는 원인으로 외부 요인에 의한 molecular mimicry가 제시되고 있는데 Escherichia coli나 Novosphingobium aromaticiv 등의 세균이나 halogenated hydrocarbon과 같은 화학물질이 미토콘드리아 내 lipoyl domain과 유사하여 자가면역반응을 촉발한다는 보고들이 있다.

2. 병리소견 및 병기
원발성 담즙성 간경변증에서 간 조직검사는 진단 당시 병기를 알기 위해서나 AMA 음성 환자에서 진단을 위해 필요하며, 병리소견에 의한 원발성 담즙성 간경변증 병기는 아래와 같다.

 
Stage Ⅰ: portal tract inflammation due to predominantly lymphoplasmacytic infiltrates resulting in the destruction of septal and interlobular bile ducts up to 100 μm in diameter. Focal duct obliteration with granuloma formation is considered almost pathognomonic for PBC when present. Hepatic lobular involvement is uncommon, but rare microgranulomas are seen in some cases.
Stage Ⅱ: periportal hepatitis or ductular proliferation. Extension of the portal infiltrates to periportal areas is most commonly observed with associated interface hepatitis (piecemeal necrosis). Histologic findings of cholangitis, granulomas, and ductular proliferation are most commonly observed. Lobular involvement is similar to stage I.
Stage Ⅲ: septal or bridging fibrosis
Stage Ⅳ: biliary cirrhosis

3. 원발성 담즙성 간경변증의 자연 경과 및 예후예측모델
UDCA가 사용되기 이전에 증상이 발생한 후 진단되었던 원발성 담즙성 간경변증 환자(stage III~IV)의 자연 경과 및 예후는 나빠서 결국 간경변증과 사망에 이른다고 보고하여 진단으로부터 중앙 생존기간이 8년밖에 되지 않았으며, 혈청 bilirubin이 8~10 mg/dL 이상인 경우 중앙생존기간은 2년에 불과하였다. 이러한 환자의 예후를 예측하기 위한 수학적 예후예측모델이 이미 개발되어 널리 사용되고 있다(http://www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel1.html). 이 모델에서는 환자의 나이, bilirubin, albumin, prothrombin time, 말초부종 여부, 이뇨제 사용 여부를 이용하여 환자의 시기별 estimated probability of survival(생존율)을 나타내 주어서 유용하게 사용될 수 있을 것이며 UDCA를 사용하는 환자의 예후예측에도 유용하다는 최근의 보고도 있다.

요즈음 진단되는 원발성 담즙성 간경변증 환자의 특징은 건강 검진의 확대에 따라 증상이 없는 상태에서 진단되는 환자가 점점 늘어나는 것과 대부분의 환자가 초기(stage I~II)에 UDCA 치료를 받는다는 점이다. 진단 당시 무증상이었던 원발담즙간경변증 환자도 5년에 50%, 20년에 95%에서 결국 증상을 발현하는 것으로 알려져 있으며 나이와 성별을 맞춘 건강대조군에 비해 중앙생존기간은 낮은 것으로 보고되고 있다. 하지만 이러한 무증상 환자에서 UDCA를 사용하는 경우 25~30%에서 간기능의 완전한 호전이 보고되어 있고, 일부 환자에서는 10년 이상 간조직 소견의 진행이 없었으며, 최근 stage I~II 원발성 담즙성 간경변증 환자에게 8년 이상 UDCA를 사용하는 경우 건강 대조군과 비교하여 생존 기간의 차이가 없다는 보고도 있다. 따라서 원발성 담즙성 간경변증의 진행은 사람에 따라 다양해서 초기에 치료하는 경우 병의 진행이 양성 경과를 가지는 환자가 약 20~30%에서는 존재한다고 볼 수 있으며, 병이 진행한 상태에서 진단된 환자는 결국 간경변, 간부전 등으로 진행하는 경과를 밟는다고 볼 수 있겠다.

4. 임상 증상
전술한 바와 같이 요즈음은 50~60%의 원발성 담즙성 간경변증 환자가 증상이 없을 때 발견된다. 증상이 없는 환자의 약 30%에서는 수년간 증상이 없을 수도 있지만 많은 수의 무증상 환자도 2~4년 내에 증상을 발현한다고 보고된다. 이 때 증상으로 가장 흔한 것이 피로감과 소양감이다. 피로감은 많게는 78%의 원발담즙간경변증 환자에서 나타난다고 보고되는데 병의 심한 정도와 상관 관계가 없으며 특별한 치료법도 없는 것으로 알려져 있다. 소양감은 20~70%의 환자에서 보고되고 밤에 심해지는 국소적 혹은 전신적 소양감이 황달이 생기기 수개월에서 수년 전에 나타난다고 보고된다. 소양감의 기전은 잘 알려져 있지 않으나 담즙산의 축적이나 endogeneous opioid의 상승과 연관이 있을 것으로 추정되며 antihistamine, cholestyramine, rifampin, naloxone, naltrexone 등이 치료에 사용된다.
이외에 원발성 담즙성 간경변증에 동반되는 증상으로 고지혈증, 갑상선기능저하증, osteopenia, Sjӧgren 증후군, scleroderma 등이 있으며, 간경변증으로 진행하는 경우 간문맥고혈압에 의한 정맥류 출혈, 복수 같은 증상이 생길 수 있고 간세포암종의 위험이 증가할 수 있다.

 5. 진단
원발성 담즙성 간경변증의 진단은 다음 3가지의 진단 기준을 모두 만족하는 경우 내릴 수 있으며(definite diagnosis: 확정진단) 3가지 기준 중 두 가지를 만족하는 경우 probable diagnosis(의증)를 내릴 수 있다.

1) 혈청 내 anti-mitochondrial antibody (AMA) (titer ≥1:40)
2) 담즙정체를 나타내는 간기능이상이 6개월 이상 존재(주로 알칼리성 포스파타제 상승)
3) 간 조직검사에서 합당한 소견

이러한 진단 기준에서 원발담즙간경변증의 병기를 알기 위해서는 반드시 간 조직검사를 시행하여야 하지만 1), 2)의 기준을 동시에 만족하는 경우 진단을 위해 간 조직검사를 반드시 하여야 하는지는 논란의 여지가 있다. 또한 간기능이상을 동반하지 않고 혈청 AMA만 양성인 경우에도 간 조직검사를 시행하여야 하는지도 알려져 있지 않다. 그리고 잘 알려져 있는 것처럼 원발담즙간경변증의 5~10%에서는 혈청 AMA가 음성이며, 이러한 환자의 경과가 AMA 양성 환자의 경우와 다르지 않다는 것을 알고 있어야 한다. 혈청 AMA가 양성인 환자에서 그 titer는 병의 경과와 연관이 없는 것으로 알려져 있으며, 원발성 담즙성 간경변증의 36~66%에서 anti-nuclear Ab나 anti-smooth muscle Ab가 발견되기도 한다.
원발성 담즙성 간경변증에서 보일 수 있는 생화학적 검사 이상에서 가장 특징적인 것은 알칼리성 포스파타제의 상승이다(>3~4×ULN). Aspartate aminotransferase(AST)와 alanine aminotransferase(ALT)의 상승을 동반하는 경우는 흔하지만 ALT가 200 IU/L 이상 상승하는 경우 바이러스간염이나 독성간염의 동반 여부를 확인해야 한다. 병이 진행하면 혈청 bilirubin 상승, albumin 감소, prothrombin time 연장을 동반하는데 이러한 경우는 나쁜 예후를 나타낸다. 이외에 고콜레스테롤 혈증이 원발성 담즙성 간경변증 환자의 진단 당시 85%에서 발견되며 혈청 IgM level이 상승되어 있는 경우도 보고된다.
원발성 담즙성 간경변증의 감별 진단은 표 1과 같다.

6. 치료
1) 대증 치료
원발성 담즙성 간경변증 환자의 소양감의 치료에는 antihistamine, cholestyramine, rifampin, naloxone, naltrexone 등을 사용한다. 증상이 있는 환자에서 우선 antihistamine과 cholestyramine을 사용해 보고 증상의 호전이 없으면 rifampin을 시도하며 이에도 반응이 없을 경우 naloxone이나 naltrexone을 사용할 수 있다. 이러한 치료에 실패한 경우 간이식을 대기하는 환자에서 plasmapheresis가 도움이 되었다는 보고도 있다(표 2).

원발성 담즙성 간경변증 환자에서 고지혈증이 있더라도 심혈관계 질환의 위험이 더 증가한다는 보고는 없으며 일부 고지혈증은 UDCA의 치료로 호전되는 경우가 있다. Statin 제제의 사용이 고지혈증을 호전시킨다는 보고는 있으나 아직 경험이 부족하다.
원발성 담즙성 간경변증 환자에서 동반되는 osteopenia나 osteoporosis는 골절의 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있는데, 우선 모든 환자에서 칼슘 섭취가 충분하도록(1,000~1,200 mg/d) 교육하여야 하고 vitamin D의 부족이 확인되는 경우 이의 보충이 필요하다. 경구 alendronate가 골밀도를 증가시킨다는 보고가 있으나 장기 연구 결과는 아니며, 폐경기 여성 환자에서의 hormone replace therapy는 비교적 안전하게 시행할 수 있다는 보고가 있다.

2) Ursodeoxycholic acid
Ursodeoxycholic acid(UDCA)는 원발성 담즙성 간경변증에 사용하도록 미국 FDA에서 허가된 유일한 약이다. UDCA의 기전은 여러 가지인 것으로 연구되어 있는데, 담즙산 분비 촉진 작용 이외에도 세포막 안정화, 간세포에서 HLA I형 항원 발현 감소, 사이토카인 생성 감소, 세포자멸사 억제 등의 작용을 일으키는 것으로 알려져 있다. 원발성 담즙성 간경변증에서 UDCA를 사용한 여러 연구에 의하면 UDCA 12~15 mg/kg/d를 사용할 경우 증상의 호전과 간기능검사 이상의 정상화를 가져오고 초기일 경우 간 조직검사 이상의 안정화도 나타나는 것으로 보고되어 있다. 따라서 초기에 사용할 경우 원발성 담즙성 간경변증의 진행을 늦추고 간이식 없이 환자의 생존 기간을 증가시키는 것으로 보인다. UDCA는 부작용이 거의 없고 비교적 안전한데 드물게 체중 증가, 탈모, 설사 등이 보고되기는 한다.
일부 최근 보고에서 UDCA의 효과에 대해 의문시 하는 몇몇 보고가 있으나, 앞에서 전술한 여러 효과를 뒤집기에는 아직 증거가 약하다. 하지만 일단 진행한 원발성 담즙성 간경변에서의 효과는 증명되지 않았다.

3) Colchicine, methotrexate
Colchicine 0.6 mg bid를 원발성 담즙성 간경변증에 사용하여 간기능의 개선을 보고하기도 하였지만 UDCA 단독 치료에 비해 효과가 떨어진다. UDCA와 colchicine의 병합치료가 UDCA 단독치료보다 우월하다는 보고도 있으나 장기간의 연구 결과가 필요하다.

Methotrexate의 면역 조절 작용을 이용하여 원발성 담즙성 간경변증에 사용함으로써(0.25 mg/kg/week po) 간기능 개선과 간조직 소견의 개선을 이루었다는 보고가 있으나 아직 더 많은 결과가 필요하며, UDCA와 methotrexate의 병합치료는 UDCA 단독치료보다 나은 점이 없다고 알려져 있다. 또한 methotrexate를 사용한 경우 15%에서 interstitial pneumonitis의 보고가 있다는 사실을 염두에 두어야 한다.

4) 기타 약제
Budesonide를 UDCA와 같이 사용하였을 때 간조직 소견의 개선이 있었다는 보고가 있으나 osteopenia를 악화시킬 수 있어서 장기간 사용이 어렵다. Prednisone도 짧은 기간 사용하여 간기능 호전을 보고한 것은 있으나 장기간 사용 시 osteoporosis의 위험이 증가한다. Autoimmune hepatitis-primary biliary cirrhosis overlap syndrome에서 corticosteroid and/or UDCA 치료가 효과적일 수는 있으나 여기에서는 언급하지 않겠다.
이 외에 bezafibrate, tamoxifen, sulindac이 일부 효과적이라는 보고가 있으나 흔히 추천되지는 않는다. Silymarin, chlorambucil, penicillamine, azathioprine, cyclosporine, malotilate, thalidomide, mycophenolate mofetil 등도 연구되었으나 효과가 없는 것으로 밝혀졌다.

5) 간이식
말기 간질환으로 진행한 원발성 담즙성 간경변증 환자의 경우 간이식이 유일한 치료법이다. 간이식을 시행한 경우 생존율은 다른 원인에 의한 간이식과 비교해서 나쁘지 않아서 92%, 85%의 1년, 5년 생존율을 보인다. 다만 이식 후 원발성 담즙성 간경변증의 재발도 보고되었는데 이식 후 3년, 10년에 각각 15%, 30%에 이르는 것으로 알려져 있다.

6) 원발담즙간경변증 치료 약제 사용의 실제
현재 원발성 담즙성 간경변증의 치료에 대해 정해진 가이드라인 등은 없는 실정이다. 다만 UDCA 등의 치료에 대한 반응에 있어 개인마다 차이가 많이 난다는 것이 알려져 있다. 우선 소양감 등의 증상이 있는 원발성 담즙성 간경변증 환자에게는 대증 치료를 시행하고 모든 원발성 담즙성 간경변증 환자에게 UDCA 단독치료를 시작할 수 있을 것이다.
약 1년간의 UDCA 단독치료에도 간기능이 정상화되지 않고 소양감 등의 증상이 지속되는 경우 colchicine을 추가하여 UDCA와 병합치료할 수 있다. 1년간의 추가 병합치료에도 반응이 없을 때에는 methotrexate를 추가할 수 있으나 methotrexate를 사용하는 경우는 interstitial pneumonitis가 가능하므로 1년 이상 사용하는 것에 주의가 필요하다.

결론
과거에는 드물다고 생각되었으나 최근 진단 방법이 발전하여 증상이 없는 원발성 담즙성 간경변증 환자도 많이 진단되고 있는 실정이다. 또한 병의 초기에 적절한 용량의 UDCA를 사용할 경우 병의 진행을 늦추고 환자의 생존 기간을 늘릴 수 있으므로 원인 모를 간기능 이상, 특히 담즙정체를 주소로 내원한 환자의 경우 원발성 담즙성 간경변증의 가능성을 항상 염두에 두고 AMA 검사를 시행하여야 한다. 또한 원발성 담즙성 간경변증 환자의 5~10%에서는 AMA 음성이므로 임상적으로 의심이 되는 경우에는 조기에 간 조직검사도 고려하여야 한다. 장기적으로는 우리나라에서 원발성 담즙성 간경변증에 대한 관심을 더 기울여서 우리나라 환자에게 고유한 병의 경과를 조사하고 한국인에게 적합한 치료방침이나 예후예측모델 등의 개발을 위해 힘을 모아야 할 것이다.

[PDF] 원발담즙간경변증 - 대한간학회

[클로버 ♣]

한미약품의 랩스트리플아고니스트(LAPSTriple Agonist, HM15211)는 특발성 폐섬유증(IPF), 원발 경화성 담관염(PSC), 원발 담즙성 담관염(PBC) 등 총 3개의 적응증으로 FDA 희귀의약품에 지정되며 기대감을 키우고 있다.