Re: CA125 난소암 스크리닝 검사법 최신논문 탐구!!

[문형철]

CA125는

난소암 스크리닝에서 가장 유망한 바이오마커지만,

일반 인구 기반 스크리닝에서는 여전히 정확도가 충분하지 않습니다.

이 리뷰에서는

CA125의 진단, 치료 반응 평가, 예후 역할에 대해 논의하고,

공격적인 난소암(주로 Type II)을 조기에 발견하기 위한 실용적 제안을 합니다.

주요 제안:

• 일반 인구 대신 증상이 있는 사람을 대상으로 검사
• 기존 cutoff(35 U/mL)보다 높은 cutoff 사용
• 실험실 대신 point-of-care(현장 신속 검사) 도입

이렇게 하면

수술로 완전 제거가 가능한 단계에서 더 많은 공격성 암을 발견해

재발률을 낮추고 생존율을 높일 수 있습니다.

Abstract 핵심 내용

• 난소암은 여성에서 두 번째로 치명적인 부인과 암으로, 대부분 진행된 단계(III/IV)에서 진단되어 5년 생존율이 낮습니다(전체 ~45%).
• CA125는 40년 넘게 주요 바이오마커로 사용됐으나, 무증상 평균 위험군 스크리닝으로는 생존율 개선 효과가 없어 전문학회에서 권고하지 않습니다.
• 난소암은 Type I(느리게 자라는, 조기 발견 시 예후 좋음)과 Type II(고도악성, 빠르게 진행, 대부분 사망 원인)로 나뉩니다. Type II는 CA125 수치가 훨씬 높습니다.
• 새로운 초점: Type II를 저부피(low volume) 단계 IIIa/b에서 발견 → 최적 세포감소술(완전 절제) 가능성 ↑ → 예후 크게 개선.
• 제안: point-of-care CA125 검사를 1차 진료에서 사용하고, 높은 cutoff 적용으로 조기 발견 강화. 치료 중/후 모니터링에도 유용.

주요 섹션 개요

• 예후와 생존: 완전 종양 제거( no residual disease)가 가장 중요한 예후 인자. 진행된 암에서도 최적 수술 후 생존율이 크게 향상.
• 조기 발견과 스크리닝: 기존 대규모 스크리닝(UKCTOCS 등)은 사망률 감소 효과 미미. CA125는 Type II에서 더 민감.
• 재발과 CA125: 재발 모니터링에 유용하지만, 생존율 개선 증거는 제한적.
• 미래 방향: point-of-care 검사, 증상자 중심 접근, 높은 cutoff 등으로 실용성 높이기.

전반적 메시지: CA125는 여전히 가치 있지만, 사용 전략을 바꿔야 합니다. 무증상 일반인 스크리닝 대신 증상 있는 여성의 1차 진료 현장에서 신속 검사로 공격적 Type II 난소암을 더 빨리 잡아내는 데 초점을 맞춰야 한다는 내용

Simple Summary

CA125 has been the most promising biomarker for screening ovarian cancer; however, it still does not have an acceptable accuracy in population-based screening for ovarian cancer. In this review article, we have discussed the role of CA125 in diagnosis, eval‎uating response to treatment and prognosis of ovarian cancer and provided some suggestions in improving the clinical utility of this biomarker in the early diagnosis of aggressive ovarian cancers. These include using CA125 to screen individuals with symptoms who seek medical care rather than screening the general population, increasing the cutoff point for the CA125 level in the plasma and performing the test at point-of-care rather than laboratory testing. By these strategies, we would detect more aggressive ovarian cancer patients in stages that the tumour can be completely removed by surgery, which is the most important factor in redusing recurrence rate and improving the survival of the patients with ovarian cancer.

CA125는

난소암 스크리닝을 위한 가장 유망한 바이오마커였으나,

일반 인구 기반 스크리닝에서는 여전히 받아들일 만한 정확도를 갖추지 못하고 있습니다.

본 리뷰 논문에서는

난소암의 진단, 치료 반응 평가, 예후에서 CA125의 역할을 논의하고,

공격적인 난소암의 조기 진단을 위한 임상적 활용성을 높이는 몇 가지 제안을 제시하였습니다.

제안 내용:

• 일반 인구 스크리닝 대신 증상이 있어 의료기관을 찾는 사람을 대상으로 CA125 검사 실시
• 혈장 CA125 cutoff 값을 기존보다 상향 조정
• 검사실 검사 대신 point-of-care(현장 신속 검사) 도입

이러한 전략을 통해

종양을 수술로 완전히 제거할 수 있는 단계에서

더 많은 공격성 난소암 환자를 발견할 수 있으며,

이는 재발률 감소와 환자 생존율 향상에 가장 중요한 요인입니다.

Abstract

Ovarian cancer is the second most lethal gynecological malignancy. The tumour biomarker CA125 has been used as the primary ovarian cancer marker for the past four decades. The focus on diagnosing ovarian cancer in stages I and II using CA125 as a diagnostic biomarker has not improved patients’ survival. Therefore, screening average-risk asymptomatic women with CA125 is not recommended by any professional society. The dualistic model of ovarian cancer carcinogenesis suggests that type II tumours are responsible for the majority of ovarian cancer mortality. However, type II tumours are rarely diagnosed in stages I and II. The recent shift of focus to the diagnosis of low volume type II ovarian cancer in its early stages of evolution provides a new and valuable target for screening. Type II ovarian cancers are usually diagnosed in advanced stages and have significantly higher CA125 levels than type I tumours. The detection of low volume type II carcinomas in stage IIIa/b is associated with a higher likelihood for optimal cytoreduction, the most robust prognostic indicator for ovarian cancer patients. The diagnosis of type II ovarian cancer in the early substages of stage III with CA125 may be possible using a higher cutoff point rather than the traditionally used 35 U/mL through the use of point-of-care CA125 assays in primary care facilities. Rapid point-of-care testing also has the potential for effective longitudinal screening and quick monitoring of ovarian cancer patients during and after treatment. This review covers the role of CA125 in the diagnosis and management of ovarian cancer and explores novel and more effective screening strategies with CA125.

난소암은

여성에서

두 번째로 치명적인 부인과 악성종양입니다.

종양 바이오마커 CA125는

지난 40년 동안 난소암의 주요 마커로 사용되어 왔습니다.

CA125를 이용해

1·2기 난소암을 진단하는 데 집중했음에도

환자 생존율은 개선되지 않았습니다.

따라서

평균 위험도의 무증상 여성에 대한 CA125 스크리닝은

어떤 전문학회에서도 권고하지 않습니다.

난소암 발암의 이원 모델(dualistic model)에 따르면,

Type II 종양이 난소암 사망의 대부분을 차지합니다.

그러나

Type II 종양은 1·2기에서 거의 진단되지 않습니다.

최근에는

Type II 난소암의 저부피(low volume) 초기 단계 진단으로 초점이 이동하고 있으며,

이는 스크리닝의 새로운 valuable target이 되고 있습니다.

Type II 난소암은

대개 진행된 단계에서 진단되며,

Type I 종양보다 CA125 수치가 훨씬 높습니다.

Stage IIIa/b의 저부피 Type II 암종을 발견하면

최적 세포감소술(optimal cytoreduction)을 할 가능성이 높아지는데,

이는 난소암 환자의 가장 강력한 예후 인자입니다.

기존 35 U/mL 대신 더 높은 cutoff 값을 사용하고,

1차 의료기관에서 point-of-care CA125 검사를 실시하면

Stage III의 초기 substage에서 Type II 난소암을 진단할 수 있을 것으로 기대됩니다.

신속 point-of-care 검사는

종양의 장기 추적 스크리닝과 치료 중·후 빠른 모니터링에도 활용 가능합니다.

본 리뷰는

난소암의 진단과 관리에서 CA125의 역할에 대해 다루고,

CA125를 활용한 보다 새롭고 효과적인 스크리닝 전략을 탐구합니다.

Keywords: ovarian cancer, CA125, screening, point-of-care

1. Introduction

In 2018, 295,000 new ovarian cancer cases were diagnosed, leading to the death of more than 180,000 women worldwide [1]. The 5-year survival rate for early-stage (I, II) ovarian cancer is about 90%, whereas only 20–40% of late-stage (III, IV) ovarian cancer patients live beyond five years [2,3]. Despite the advances in treatment, ovarian cancer patients have an overall 5-year survival rate of 45%, making this disease the second most lethal gynecological malignancy [4]. About three-quarters of invasive epithelial ovarian cancers show symptoms only at an advanced stage, whereas early-stage patients present with only a few mild and unspecific symptoms [5]. An estimated 22% of patients with high-grade serous carcinomas (HGSC) have germline mutations in BRCA1/2 genes [6]. Carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations have a lifetime risk of 40–60% and 11–30%, respectively [7]. The risk for ovarian cancer is inversely correlated with parity, oral contraceptive usage, hysterectomy, and tubal ligation surgery. A family history of ovarian cancer is known as the most important risk factor. Other modest risk factors include obesity and hormone replacement therapy [8,9,10].

In general, ovarian cancer comprises a heterogeneous group of malignant tumours affecting multiple locations within the peritoneal cavity [11,12]. Efforts for the development of effective screening methods are yet to provide a sufficient survival advantage. Therefore, routine screening in asymptomatic average-risk women is not recommended by any professional society [13]. The dualistic ovarian carcinogenesis model condenses the major histopathological subtypes into type I and type II based on clinical, genetic, and developmental components. In terms of diagnosis, about 30% of diagnosed ovarian carcinomas are type I, and 70% are type II [14,15]. Type I tumours are usually confined to the ovaries (stage I) and have a favourable prognosis, accounting for 10% of ovarian cancer-related deaths. On the contrary, the more aggressive type II tumours are diagnosed in advanced stages (III, IV), where a cure is not likely [16,17]. Type II tumours are responsible for 90% of ovarian cancer-related deaths. As a result, some groups have proposed that type II tumours should become the focus of extensive screening to observe significant improvements in outcome [17]. The development of new and more effective screening strategies that target type II tumours has the potential to detect aggressive cancers in a stage where optimal treatment is possible.

Tumour biomarkers have played an essential role in the detection and management of ovarian cancer. Numerous ovarian cancer biomarkers have been the subject of extensive and intensive studies. Among these biomarkers, Cancer Antigen 125 (CA125), also referred to as Carbohydrate Antigen 125, has played the most significant role in screening, detecting, and managing ovarian cancer for the last four decades. CA125 is a high molecular weight mucinous glycoprotein found on the surface of ovarian cancer cells. This antigen is then shed and quantified in serum samples of ovarian cancer patients. Serum CA125 levels are elevated in 50% of early-stage tumours, which are mostly type I ovarian cancers and 92% of advanced-stage tumours, which are mostly type II ovarian cancers [18,19]. However, due to the low incidence of ovarian cancer, screening average-risk women with CA125 results in a considerable number of false positives [20]. This review aims to cover the role of CA125 in the diagnosis and management of ovarian cancer and reviews the recent literature on novel screening techniques involving CA125.

1. Introduction (서론)

2018년

전 세계적으로 295,000명의 새로운 난소암 환자가 진단되었으며,

180,000명 이상의 여성이 사망했습니다 [1].

조기(1·2기) 난소암의 5년 생존율은 약 90%인 반면,

진행기(3·4기) 환자의 5년 생존율은 20~40%에 불과합니다 [2,3].

치료의 발전에도 불구하고

난소암의 전체 5년 생존율은 45%에 머물러,

이 질환은 두 번째로 치명적인 부인과 악성종양입니다 [4].

침윤성 상피성 난소암의 약 3/4는 진행된 단계에서만 증상을 보이며,

조기 환자들은 가벼운 비특이적 증상만 나타냅니다 [5].

고등급 장액성 암종(HGSC) 환자의 약 22%는

BRCA1/2 germline 돌연변이를 가지고 있습니다 [6].

BRCA1 돌연변이 보인자는 평생 위험도가 40~60%,

BRCA2는 11~30%입니다 [7].

난소암 위험도는

출산력, 경구피임약 사용, 자궁적출술, 난관결찰술과 역상관 관계가 있습니다.

난소암 가족력은

가장 중요한 위험인자이며,

비만과 호르몬 대체 요법도 약한 위험인자로 알려져 있습니다 [8,9,10].

일반적으로 난소암은

복강 내 여러 위치에 영향을 미치는 이질적인 악성 종양군입니다 [11,12].

효과적인 스크리닝 방법 개발 노력에도 불구하고

충분한 생존율 향상을 가져오지 못했습니다.

따라서

무증상 평균 위험 여성에 대한 일상적 스크리닝은 어떤 전문학회에서도 권고하지 않습니다 [13].

난소 발암의 이원 모델(dualistic model)은

임상적·유전적·발생학적 특징에 따라 주요 조직학적 아형을 Type I과 Type II로 분류합니다.

진단 시 Type I은 약 30%, Type II는 70%를 차지합니다 [14,15].

Type I 종양은

경계성 종양에서 단계적으로 진행되며

대개 조기(1·2기)에 진단되어 예후가 좋고, 난소암 사망의 10%만 차지합니다.

반대로

공격적인 Type II 종양은

진행된 단계(3·4기)에서 진단되어 완치가 어렵습니다 [16,17].

Type II 종양은

난소암 사망의 90%를 차지합니다.

따라서

일부 연구자들은 Type II 종양에 집중한 적극적인 스크리닝이 치료 성적을 크게 개선할 수 있다고 제안합니다 [17].

종양 바이오마커는 난소암 발견과 관리에 중요한 역할을 해왔습니다.

수많은 바이오마커 연구 중

CA125(Cancer Antigen 125, Carbohydrate Antigen 125)가

지난 40년간 스크리닝, 발견, 관리에서 가장 중요한 역할을 했습니다.

CA125는

난소암 세포 표면에 존재하는 고분자량 점액당단백질로,

암세포에서 shedding되어 혈청에서 정량됩니다

.

혈청 CA125 수치는

조기 종양(주로 Type I)의 50%,

진행기 종양(주로 Type II)의 92%에서 상승합니다 [18,19].

그러나

난소암의 낮은 발생률 때문에 평균 위험 여성에게 CA125 검사를 시행하면

상당수의 위양성(false positive)이 발생합니다 [20].

본 리뷰는

난소암의 진단과 관리에서 CA125의 역할을 정리하고,

CA125를 활용한 최근의 새로운 스크리닝 기법에 대한 문헌을 검토하는 것을 목적으로 합니다.

2. Prognosis and Survival in Ovarian Cancer

Less than 20% of advanced-stage ovarian cancer patients survive beyond ten years [21]. Surgery and chemotherapy have been used as the main ovarian cancer treatments for many decades. Primary debulking surgery is the preferred initial treatment option for patients with advanced-stage ovarian cancer [22]. Complete resection of tumours leading to no visible residual disease during primary cytoreductive surgery is one of the major prognostic factors for ovarian cancer patients [23]. Advanced stage ovarian cancer patients (stages IIIc and IV) who have undergone optimal primary debulking surgery (no visible residual disease) have a better seven-year survival than women with any residual disease remaining after surgery (73.6% vs 21%; p < 0.0001) [24]. Stage IIIa/b patients are also more likely to achieve optimal resection than stage IIIc/d [25,26]. Optimal primary debulking surgery followed by chemotherapy reduces the number of residual cancer cells, leading to survival improvements. Tumour respectability is dependent on multiple factors, including the location, size, mutation status, and surgical complexity [27]. The increased survival for optimally resected tumours is independent of factors such as stage at diagnosis, mutation status, or surgical complexity [27,28,29]. Median survival for patients with recurrent ovarian cancer is 12–24 months, while the disease is considered incurable [23,30]. Patients without intra-abdominal recurrence rarely die from ovarian cancer. The chance of recurrence is much higher in patients with any residual disease remaining after primary debulking surgery than those with no residual disease after surgery [29].

Different subtypes of ovarian cancer have variable stage distributions. Type I and II ovarian cancers are different diseases with varying developmental and prognostic implications (Table 1). Type I tumours develop in a stepwise manner from borderline tumours and are usually diagnosed in earlier stages (I, II). Precursors of type I tumours are relatively easy to discover, whereas precursors of type II tumours are more challenging to detect. The majority of type II tumours are known to develop de novo from the fallopian tubes in the form of microscopic serous tubal intraepithelial carcinomas (STIC). Such tumours are usually diagnosed in advanced stages (III, IV) and have distinct morphologic and molecular genetic features compared to type I tumours. Early diagnosis of ovarian cancer in stage I was thought to be the most important prognostic factor for ovarian cancer patients. However, a large proportion of aggressive HGSCs (type II tumours) are discovered when they have already invaded the peritoneal cavity. The emphasis on early detection of ovarian cancer in stages I and II has limitations, including a limited effect on survival and quality of life due to the diagnosis of more “good prognosis” type I tumours [14,31,32,33]. The lack of improvement in survival has led to a “crisis of confidence” in the field [34]. Therefore, the lower mortality associated with early-stage ovarian cancer appears to be due to the biological and developmental differences between type I and II tumours rather than the stage distribution at diagnosis [34]. Consequently, multiple groups have suggested that the goal of screening should be the diagnosis of low volume type II tumours in a stage where a status of no residual disease is more likely to be achieved through cytoreductive surgery [16,34]

2. Prognosis and Survival in Ovarian Cancer (예후와 생존)

진행된 난소암 환자의 10년 생존율은

20% 미만입니다 [21].

수술과 화학요법은

수십 년 동안 난소암의 주요 치료법이었습니다.

진행성 난소암의 초기 치료로는

일차 종양감소술(primary debulking surgery)이 선호됩니다 [22].

수술 중 육안으로 잔류 종양이 없는 완전 절제(no visible residual disease)는

난소암 환자의 가장 중요한 예후 인자 중 하나입니다 [23].

Stage IIIc·IV 환자 중 일차 종양감소술 후 잔류 종양이 없는 경우 7년 생존율이 잔류 종양이 있는 경우보다 훨씬 높습니다(73.6% vs 21%, p < 0.0001) [24].

Stage IIIa/b 환자는 Stage IIIc/d보다 최적 절제(optimal resection)를 달성할 가능성이 높습니다 [25,26]. 최적 종양감소술 후 화학요법은 잔류 암세포를 줄여 생존율을 개선합니다. 종양 절제 가능성은 종양 위치, 크기, 돌연변이 상태, 수술 복잡도 등에 따라 달라집니다 [27].

최적 절제 후 생존율 향상 효과는 진단 단계, 돌연변이 상태, 수술 복잡도와 무관합니다 [27,28,29]. 재발 난소암의 중앙 생존 기간은 12~24개월이며, 완치가 불가능한 것으로 여겨집니다 [23,30]. 복강 내 재발이 없는 환자는 거의 난소암으로 사망하지 않습니다. 일차 종양감소술 후 잔류 종양이 있는 환자는 잔류 종양이 없는 환자보다 재발 위험이 훨씬 높습니다 [29].

난소암의 서로 다른 아형은 단계 분포가 다양합니다. Type I과 Type II는 발생과 예후 측면에서 다른 질환입니다(Table 1 참조). Type I은 경계성 종양에서 단계적으로 발전하며 대개 조기에 진단됩니다. Type II의 전구 병변은 발견하기 어렵고, 대부분 나팔관에서 STIC(serous tubal intraepithelial carcinoma) 형태로 de novo 발생합니다. 이러한 종양은 대개 진행된 단계(3·4기)에서 진단되며, Type I과 형태학적·분자유전학적으로 뚜렷한 차이를 보입니다.

과거에는 1기 진단이 가장 중요한 예후 인자로 여겨졌으나, 공격적인 HGSC(Type II)의 대부분은 이미 복강으로 침범한 후에 발견됩니다. 1·2기 조기 발견에만 초점을 맞추는 것은 “좋은 예후” Type I 종양을 더 많이 발견하게 되어 생존율 및 삶의 질 개선 효과가 제한적입니다 [14,31,32,33]. 생존율 개선이 미미하자 이 분야에서는 “신뢰의 위기”가 발생했습니다 [34].

따라서 조기 난소암의 낮은 사망률은 진단 단계 분포 때문이 아니라 Type I과 Type II의 생물학적·발생학적 차이 때문이라는 인식이 커지고 있습니다 [34]. 이에 따라 여러 연구 그룹은 저부피 Type II 종양을 잔류 종양 없이 완전 절제가 가능한 단계에서 진단하는 것을 스크리닝의 목표로 삼아야 한다고 제안하고 있습니다 [16,34].