Cancer Initiating cell, Precancerous cell, Cancer cell 개념정리!!

[문형철]

암 개시세포 (Cancer Initiating Cells / Cancer Stem Cells, CSCs),

전암세포 (Precancerous / Premalignant Cells),

암세포 (Cancer Cells)는

암의 발생·진행 과정에서 서로 밀접하게 연결된 개념입니다.

최근(2024~2026) 발표된 고품질 리뷰 논문들을 중심으로

최신 이해를 정리해 드리겠습니다.

1. 암세포 (Cancer Cells) — 완전한 악성 세포

암세포는

정상 세포가 유전적·후성유전적 변이를 축적하여

조절되지 않는 증식, 침습, 전이 능력을 획득한 세포입니다.

단순히 “빠르게 자라는 세포”가 아니라,

정상 조직의 항상성을 파괴하고

생존·증식에 유리한 여러 기능을 동시에 획득한 상태입니다.

https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/12/1/31/675608/Hallmarks-of-Cancer-New-DimensionsHallmarks-of?guestAccessKey=

주요 특징 (Hallmarks of Cancer) Hanahan & Weinberg가 2000년 제시하고 2011년에 업데이트한 후, 2022년 Cancer Discovery에서 “New Dimensions”로 확장되었습니다. 핵심 8가지 + 신규 추가:

• 지속적 증식 신호 (sustaining proliferative signaling)
• 성장 억제 신호 회피
• 세포 사멸 저항 (resisting cell death)
• 복제 불멸성 (enabling replicative immortality)
• 혈관 신생 유도 (inducing/accessing vasculature)
• 침습·전이 활성화 (activating invasion & metastasis)
• 대사 재프로그래밍 (reprogramming cellular metabolism)
• 면역 파괴 회피 (avoiding immune destruction)

2022 신규 추가 차원:

• 표현형 가소성 (phenotypic plasticity) — 세포가 상태를 유연하게 바꿈
• 비돌연변이 후성유전적 재프로그래밍
• 다형성 미생물군 (polymorphic microbiomes) 등

2023년 Cell 논문 “Updating the Definition of Cancer”에서는 “transformed cells” 개념을 강조하며, 단순 증식 이상의 종양 형성·전이 능력을 정의의 핵심으로 삼았습니다.

기존 암 정의(NCI 등)의 한계를 지적하고,
현대 암생물학에 맞는 새로운 정의를 제안합니다.

기존 정의 예시 (NCI):
“암은 신체의 일부 세포가 통제되지 않고 성장하여 신체의 다른 부분으로 퍼지는 질병이다.”

문제점

• 암이 무엇을 하는지(증식하고 전이한다)만 설명할 뿐, 암이 본질적으로 무엇인지 설명하지 못함.
• 암세포가 이미 변형(transformed)되었고, 종양 내부에서 자연선택에 의한 진화를 한다는 점을 반영하지 못함.

제안된 새로운 정의 (논문의 핵심)

“Cancer is a disease of uncontrolled proliferation by transformed cells subject to evolution by natural selection.”

“암은 변형된 세포들이 자연선택에 의한 진화를 겪으며 통제되지 않고 증식하는 질병이다.”

왜 이렇게 정의했는가? (논문의 설명)

1. “uncontrolled proliferation” (통제되지 않는 증식) → 기존 정의의 가장 기본적인 부분을 유지.
2. “by transformed cells” (변형된 세포에 의한) → 단순한 “세포 증식”이 아니라, 암세포로 변형된 세포라는 점을 강조. 변형된 세포는 전이 능력, 면역 회피, 혈관 신생 등 종양 형성에 필요한 다양한 특성을 이미 갖추고 있음.
3. “subject to evolution by natural selection” (자연선택에 의한 진화의 대상) → 암세포 집단 내부에서 유전적·후성유전적 변화가 계속 일어나고, 더 공격적이고 치명적인 클론이 자연선택으로 살아남는다는 점을 반영. 이는 최근 20년간 밝혀진 암의 진화적 특성(evolutionary oncology)을 제대로 담은 표현.

논문이 강조하는 점

• 암은 단순한 “세포가 미친 듯이 늘어나는 병”이 아니라, 세포 수준의 다윈 진화 과정이다.
• 이 새로운 정의가 기존 정의들의 본질을 모두 포괄하면서도, 최신 과학적 이해를 반영한다고 주장.
• 앞으로 암 연구·치료 전략을 세울 때 “진화” 관점을 더 적극적으로 고려해야 한다는 메시지.

이 논문은 Perspective (관점 제시) 형식의 짧은 논문(6페이지)으로, 학계에서 상당한 주목을 받았습니다 (인용 횟수 1,000회 이상).

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요약 한 줄 기존 정의가 “암이 어떻게 보이고 행동하는지”만 말한다면, 이 논문은 “암이 본질적으로 무엇인지”를 진화생물학 관점에서 새롭게 정의한 것

암에서 ‘진화’란 무엇인가? 

암세포는
하나의 덩어리가 아니라 서로 다른 유전적 특징을 가진 수많은 세포 집단입니다.

이 세포들은
계속 돌연변이를 일으키고,
자연선택에 따라 더 잘 살아남고
더 빨리 증식하는 클론(세포 계통)이 우세해집니다.

이것이
바로 암의 진화(cancer evolution)입니다.

치료를 하면 치료가 선택 압력으로 작용해서,
내성 있는 암세포만 살아남아 결국 재발·진행하게 됩니다.

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1. 가장 대표적인 예시: 만성골수성백혈병 (CML) + 이마티닙 (글리벡) 상황

• CML 환자의 90% 이상이 BCR-ABL이라는 특정 유전자 이상을 가지고 있습니다.
• 2001년 이마티닙(글리벡)이 나오면서 많은 환자가 극적으로 호전되었습니다.

진화 과정

1. 처음에는 대부분의 암세포가 이마티닙에 잘 죽습니다.
2. 그러나 아주 소수의 암세포가 BCR-ABL 유전자에 추가 돌연변이를 이미 가지고 있거나, 치료 중에 새로 발생합니다. (대표적 돌연변이: T315I)
3. 이마티닙이 이 돌연변이 세포에는 효과가 없습니다.
4. 결과: 내성 클론이 빠르게 증식하면서 백혈병이 다시 진행됩니다.

이것은
약물이 자연선택의 압력이 되어
더 강한 암세포를 선택하는 전형적인 예입니다.

지금은
2세대, 3세대 약(다사티닙, 포나티닙 등)으로 대응하지만,
결국 또 다른 돌연변이로 저항합니다.

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2. EGFR 돌연변이 폐암 + 표적치료제 상황

• 폐선암 환자 중 약 10~15% (동양인에서는 30~50%)가 EGFR 돌연변이를 가지고 있습니다.
• 1세대 약(게피티닙, 에를로티닙) → 3세대 약(오시머티닙) 순으로 사용합니다.

진화 과정

• 초기에는 종양이 크게 줄어듭니다.
• 하지만 9~13개월 정도 지나면 대부분 내성이 생깁니다.
• 주요 내성 기전:
  • EGFR T790M 돌연변이 (가장 흔함)
  • MET 유전자 증폭
  • HER2 증폭
  • 심지어 소세포폐암으로 조직학적 변형 (완전히 다른 암으로 진화)

한 환자의 종양 안에도
여러 클론이 공존합니다.

치료를 하면 민감한 클론은 죽고,
이미 존재하던 내성 클론이 선택되어 증식합니다.

이것을 clonal evolution이라고 합니다.

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3. 더 넓은 관점: 종양 내 이질성 (Tumor Heterogeneity) 현대 연구(단일세포 시퀀싱 등)로 밝혀진 사실:

• 한 종양 안에도 수십~수백 개의 서로 다른 유전적 특징을 가진 암세포 클론이 존재합니다.
• 치료를 하지 않아도 시간이 지나면서 더 공격적인 클론이 우세해집니다 (branched evolution).
• 전이된 암은 원발암과 유전적으로 상당히 다를 수 있습니다.

실제 사례

• 대장암에서 KRAS 돌연변이가 있는 클론은 항-EGFR 항체(세툭시맙) 치료에 저항합니다.
• 유방암에서 HER2 표적치료 후 다른 경로(MET, PI3K 등)로 우회하는 클론이 선택됩니다.

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왜 이런 진화가 문제인가? 치료 = 강력한 선택 압력 → 내성 있는 소수 클론이 살아남아 전체 종양을 장악 → 결국 재발
이 때문에 최근에는 “진화를 이용한 치료” 전략이 연구되고 있습니다:

• Adaptive Therapy (적응 치료): 약을 계속 쓰는 대신, 종양 크기를 일정 수준으로 유지하면서 민감한 클론을 일부 남겨두어 내성 클론의 성장을 억제하는 방법 (Robert Gatenby 교수 연구)

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요약 한 줄

암은 단순히 “세포가 미친 듯이 늘어나는 병”이 아니라,
종양 안에서 매일매일 진화하는 생물입니다.

그래서
완치가 어렵고, 새로운 치료 패러다임(진화적 접근)이 필요해진 것입니다.

종양 이질성 (Tumor Heterogeneity) 심층 설명

종양 이질성이란
한 환자의 암 덩어리 안에서,
또는 같은 환자의 여러 암 병변 사이에서 암세포들이
서로 다른 유전적·후성유전적·기능적 특징을 가지고 있는 현상.

쉽게 말해,
암은 “하나의 균일한 덩어리”가 아니라
수많은 서로 다른 암세포 클론(clone)들이 모여 있는 생태계.

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1. 종양 이질성의 종류

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2. 왜 이렇게 이질성이 생기는가? (주요 원인)

1. 유전적 불안정성 (Genomic Instability) 암세포는 DNA 복구 기능이 망가져 있어서 (TP53, BRCA, MMR 유전자 이상 등) 돌연변이가 정상 세포보다 100~1000배 이상 많이 발생합니다.
2. 클론 진화 (Clonal Evolution) 돌연변이가 계속 일어나면서 더 잘 살아남는 클론이 자연선택으로 우세해집니다. → 이전에 설명한 “암의 진화”의 핵심 메커니즘입니다.
3. 암 줄기세포 (Cancer Stem Cells) 일부 암세포는 줄기세포처럼 자기복제 능력이 강하고, 치료에 잘 저항합니다. 이 세포들이 새로운 클론을 계속 만들어냅니다.
4. 종양 미세환경 (Tumor Microenvironment)의 영향
   • 저산소 영역(hypoxia)
   • 면역세포의 공격
   • 섬유아세포, 혈관 등 주변 세포와의 상호작용 → 같은 유전자를 가진 세포라도 위치에 따라 전혀 다른 행동을 하게 됩니다.
5. 후성유전적 변화 (Epigenetic Plasticity) DNA 서열은 같아도 메틸화, 히스톤 변형 등으로 유전자 발현이 달라질 수 있습니다.

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3. 가장 유명한 연구 예시: Gerlinger et al. (NEJM, 2012)

신장암(신세포암) 환자 4명의 종양을
여러 부위에서 채취해 유전자 분석했습니다.

주요 발견:

• 한 종양 안에서도 수십 개의 서로 다른 돌연변이가 존재
• Truncal mutation (줄기 돌연변이): 종양 전체에 공통으로 있는 초기 돌연변이 (예: VHL 유전자)
• Branch mutation (가지 돌연변이): 특정 부위에만 있는 돌연변이 → 지역마다 완전히 다른 driver mutation 존재

결론: “한 번의 조직검사로는 종양의 전체 유전적 그림을 절대 알 수 없다.” 이 연구는 종양 이질성이 개인 맞춤 치료를 방해하는 가장 큰 장애물임을 명확히 보여주었습니다.

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4. 임상적으로 왜 중요한가?

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5. 종양 이질성과 이전 논문의 연결 이전 논문

《Updating the Definition of Cancer》에서 강조한 “transformed cells subject to evolution by natural selection”
이것이 바로 종양 이질성 때문에 가능한 것입니다.

• 이질성이 높을수록 → 변이의 풀(pool)이 커짐
• 변이의 풀이 크면 → 치료 압력에 더 빠르게 적응 (진화)
• 결과: 암은 계속 진화하는 생태계가 됩니다.

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한 줄 요약 종양 이질성은 “암이 왜 이렇게 치료하기 어려운가”에 대한 가장 근본적인 답입니다. 암은 하나의 병이 아니라, 수많은 서로 다른 암들이 한 몸 안에 공존하는 상태이기 때문

2. 전암세포 / 전암병변 (Precancerous Cells / Precancers) — 암으로 가는 중간 단계

전암세포(또는 전암병변)는 아직 침습성 암이 아니지만, 암으로 진행할 위험이 높은 비정상 세포·조직 상태입니다. dysplasia(이형성), metaplasia(화생), hyperplasia(과형성) 등이 대표적입니다.

주요 특징 (2026년 최신 리뷰 기준):

• 유전적·후성유전적 불안정성 축적 (KRAS, TP53, PIK3CA 돌연변이, CNV, DNA methylation 변화)
• Clonal expansion (다클론 → 단클론 우세)
• 전암 미세환경 (Precancer Microenvironment, PME) 재구성: 만성 염증, 섬유화, 면역 억제 (PD-L1↑, T세포 exhaustion), 혈관 신생, ECM 리모델링
• 대사 재프로그래밍 (Warburg 효과 조기 출현)
• 아직 침습·전이 능력은 없음

진행 메커니즘 (2026 Signal Transduction and Targeted Therapy 리뷰):

1. 초기 돌연변이 → 전암 클론 형성
2. PME “soil degeneration” (토양 퇴화): SASP(노화 관련 분비 표현형), NF-κB·IL-6·TGF-β 축 활성화
3. 추가 돌연변이 + 가소성 획득 → 암 줄기세포(CSC)-like 성질 부여
4. 불가역적 악성 전환 (invasion 시작)

대표 논문:

• Yang J et al. “Signaling pathways and targeted interventions for precancers” (Signal Transduct Target Ther, 2026).
• 다양한 전암병변(구강, 자궁경부, 위, 식도, 대장 등)에서 공통 경로(Wnt, PI3K/mTOR, NF-κB, TGF-β, Hippo/YAP 등)와 PME 타겟팅 전략을 종합 정리했습니다.

임상적 의미: 전암 단계에서 조기 개입(백신, metformin, senolytics, 면역관문억제제 등)이 암 발생을 크게 줄일 수 있습니다.

3. 암 개시세포 / 암 줄기세포 (Cancer Initiating Cells / Cancer Stem Cells, CSCs)

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12865646/

Targeting cancer stem cells as the most aggressive and tumor-initiating cells - PMC

이 논문은
암 줄기세포(Cancer Stem Cells, CSCs)가
암에서 가장 공격적이고 종양을 시작하는(initating) 세포라는 점을 강조하는 2026년 최신 리뷰.

주요 메시지:

• CSCs는 극소수(보통 <1~5%)이지만, self-renewal(자기재생), 분화능력, 높은 종양형성능을 가져 종양 전체를 재구성.
• CSCs가 종양 이질성(intratumor heterogeneity), 치료 저항성, 전이, 재발의 근본 원인.
• CSCs가 “줄기(truncal)” 역할을 하며, 다양한 branch mutation과 subclone을 만들어내는 원동력.

주요 내용:

• CSCs의 특성: 휴면(quiescent) 상태, ABC transporter로 약물 배출, EMT(상피-간엽전이), DNA 수복 강화 등.
• Targeting 전략 종합: 표면 마커 타겟팅, 신호전달 경로 억제(Wnt, Notch, Hedgehog, PI3K/mTOR), 면역치료(CAR-T, checkpoint inhibitor), 병용요법 등.
• 신장암 예시: Renal cancer stem-like cells에서 HSP DNAJB8이 tumor-initiating ability를 조절한다는 연구를 언급하며, RCC에서 CSC targeting의 중요성을 강조.

이 논문은
임상적으로 CSCs를 어떻게 공격할 것인가에 초점을 맞춘
실용적인 리뷰.


Figure 1. Cancer Stem Cell Hierarchy and Tumor Evolution Model

왼쪽 부분

• “Cancer cells & cancer stem cells” 여러 개의 세포 덩어리(빨간색 = 일반 암세포, 파란색/흰색 = 암 줄기세포)가 섞여 있는 모습 → 암 조직 내에서 CSC는 극소수지만, 전체 종양의 운명을 좌우한다는 것을 시각적으로 표현

오른쪽 큰 원 “Cancer stem cell” (암 줄기세포) – 불규칙한 갈색 모양으로 강조 이 세포가 가진 모든 핵심 특성을 한눈에 정리한 다이어그램입니다.
1. Capabilities of CSCs (암 줄기세포의 핵심 능력)

2. 표면 마커 (Surface Markers) – CSC 식별 및 타겟팅의 핵심
그림에 표시된 마커들:

• CD44 (녹색) – 가장 대표적인 CSC 마커 (많은 암에서 사용)
• CD24 (청록색)
• CD133 (보라색) – 신장암, 뇌종양, 대장암 등에서 특히 중요
• CD90 (노란색)
• Snail (녹색) – EMT(상피-간엽전이) 유도 전사인자
• ESA (파란색) – Epithelial Specific Antigen

의미: 이 마커들을 이용해 유세포분석(FACS)이나 항체 치료, CAR-T 세포로 CSC를 선택적으로 공격할 수 있습니다.
3. Signalling pathway (신호전달 경로)

CSC의 “줄기성(stemness)”을 유지하는 핵심 경로 4가지:

• microRNAs – 유전자 발현 조절
• Wnt/β-catenin – self-renewal과 분화 조절 (가장 중요)
• Hedgehog – CSC 유지와 전이 촉진
• Notch – 세포 운명 결정과 drug resistance

이 경로들이 활성화되면 CSC가 계속 “줄기세포 상태”를 유지하며, 일반 암세포로는 되돌아가지 않습니다.
4. Self-renewal 루프 (오른쪽 아래 화살표)
CSC가 자신을 계속 복제하는 자기재생 루프를 시각적으로 표현 → 한 번 CSC가 생기면 종양이 계속 재생산된다는 의미.
 

Figure 2. CSC Surface Markers and Identification Methods Across Cancers

1. 전체 구조

• 중앙: 큰 갈색 CSC (Cancer Stem Cell)
• 주변: 다양한 면역세포들이 CSC를 둘러싸고 있으며, 화살표로 상호작용을 표현
• 목적: CSC가 단순히 “강한 세포”가 아니라, 주변 면역세포를 조작하여 자신을 보호하고 성장시키는 “조직 엔지니어” 역할을 한다는 것을 시각화

5. 핵심 메시지 (한 줄 요약)
CSC는 단순히 “강한 암세포”가 아니라, 주변 면역세포 전체를 조작하여 “면역억제 요새”를 만드는 존재입니다.

• MHC I와 NKG2DL을 낮춰서 T세포와 NK세포의 공격을 피함
• PD-L1, CTLA-4 리간드를 발현해 면역관문억제
• TGFβ, VEGF, CSF 등을 분비해 M2 대식세포, Treg, MDSC, DC reg를 끌어들여 자신을 보호

임상적 의미 (중요!)이 그림이 보여주는 것:

• 단일 면역관문억제제(PD-1/PD-L1 항체)만으로는 CSC를 완전히 제거하기 어렵다.
• CSC targeting + 면역치료 병용이 필수적이다.
• 특히 신장암(RCC)처럼 heterogeneity가 심한 암에서는 이 그림의 메커니즘이 더 강하게 작용

Figure 3. Key Signaling Pathways Maintaining CSC Stemness

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01851-y

암 개시세포와 암 줄기세포는 종종 혼용되지만, 최근 이해에서는 다음과 같이 구분·통합됩니다.

• 암 개시세포 (Cancer Initiating Cells, CICs 또는 TICs): 종양을 처음 형성하거나 이식했을 때 종양을 재생성할 수 있는 세포 (cell-of-origin 개념 포함).
• 암 줄기세포 (CSCs): 확립된 종양 내에서 자기 재생(self-renewal), 종양 유지·재발, 이질성(heterogeneity)을 담당하는 소수 아집단. Tumor-initiating cells와 거의 동의어로 사용.

2024~2025 최신 정의 및 특성 (대표 리뷰 3편):

공통 핵심 특성 (Hallmarks of Cancer Stemness, 2024 Cell Stem Cell):

1. 종양 개시 능력 (tumor initiation) — 면역결핍 마우스에 소수 세포만 이식해도 종양 형성 + 이질적 자손 생성
2. 자기 재생 (self-renewal) — 비대칭 분열로 CSC 풀 유지
3. 다분화능 / 가소성 (multipotency & plasticity) — EMT, dedifferentiation, transdifferentiation 등으로 상태 전환 (가장 중요한 신규 hallmark)

추가 특징:

• 대사 가소성 (glycolysis ↔ OXPHOS ↔ glutamine ↔ fatty acid oxidation 전환)
• 휴지기(quiescence, G0기) — 항암제 회피
• 약물 유출 펌프(ABCG2 등), ROS 해독, DNA 수복 강화
• 종양 미세환경(TME)과의 상호작용 (CAF, TAM, hypoxia, TGF-β 등)

기원:

• 정상 줄기세포/전구세포에 돌연변이 축적
• 분화된 암세포의 dedifferentiation (TGF-β, hypoxia, 방사선 등 자극으로 CSC-like 상태 획득)
• 세포 융합(hybrid formation)도 관여

대표 최신 리뷰 (2024~2025):

• Lee H et al. “Cancer stem cells: landscape, challenges and emerging therapeutic innovations” (Signal Transduct Target Ther, 2025.8) — CSC의 대사·가소성·TME 상호작용과 신규 치료 전략(대사 억제제 + 면역요법 + 에피제네틱 약물) 종합.
• Chu X et al. “Cancer stem cells: advances in knowledge and implications for cancer therapy” (Signal Transduct Target Ther, 2024.7) — 단일세포 시퀀싱(scRNA-seq)으로 밝혀진 가소성, 기원 메커니즘, 임상 시험 현황 상세.
• Loh JJ et al. “Hallmarks of cancer stemness” (Cell Stem Cell, 2024.5) — CSC 식별 기술(FACS, lineage tracing, organoid, scRNA-seq)과 hallmark 체계화.

4. 세 개념의 관계 (암 발생 연속체)

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정상 세포 → 전암세포 (돌연변이 축적 + PME 변화) ↓ (stemness 획득) 암 개시세포 / CSC (self-renewal + tumor initiation) ↓ (분화 + 가소성) bulk 암세포 (대부분의 종양 세포, 증식·침습 담당) ↑ (역전환 가능 — plasticity)

전암 단계에서 이미 CSC-like 세포가 나타날 수 있으며, 이들이 악성 전환 후 진정한 CSC로 자리 잡습니다. CSC는 종양의 “뿌리” 역할을 하며, 일반 암세포는 “잎과 가지”에 해당합니다. 따라서 CSC를 제거하지 않으면 재발·전이가 지속됩니다.

요약 및 임상적 시사점

• 전암세포: “암이 되기 전 마지막 기회” — 조기 발견·개입이 가장 효과적.
• 암 개시세포/CSC: “종양의 엔진 + 재발의 주범” — 가소성과 TME 의존성이 커서 단일 타겟이 어렵지만, 대사·에피제네틱·면역 복합 전략이 2024~2025년 급속히 발전 중.
• 암세포: 최종 결과물 — hallmarks를 모두 갖춘 상태.

최신 연구 동향은 “가소성(plasticity)”과 “미세환경”을 강조합니다. 단순히 암세포를 죽이는 것이 아니라, CSC의 stemness 상태를 역전시키거나 전암 단계에서 미리 차단하는 방향으로 치료 패러다임이 이동하고 있습니다.