스크랩 HER-2 양성 초기 유방암 환자에서 퍼제타 + 허셉틴의 효과 (임상 3상 결과)

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HER-2 양성 초기 유방암 환자에서
퍼제타 + 허셉틴의 효과 (임상 3상 결과)

초기 유방암 환자에서는 HER2를 타겟으로 하는 항체인 허셉틴 (성분명: trastuzumab)이 화학요법과 병용하는 경우 재발율과 생존율에서 좋은 효과가 나타나, 2006년 적응증으로 승인 받았고, 현재 표준치료 요법으로 사용되고 있다. 이후 허셉틴과 병용할 수 있는 치료제로 로슈사에서 개발한 다른 종류의 항-HER2 항체인 퍼제타(성분명: pertuzumab)의 가능성이 제시되었다. 퍼제타는 허셉틴과 다른 HER2 부위에 결합하여 다른 HER famility와의 heterodimerization을 막기 때문에 HER2 뿐 아니라 HER1/3/4 의 작용까지 방해하는 기작을 갖는다. 따라서 허셉틴과 병용시 HER2 양성 유방암 환자에서 단독요법 대비 개선된 치료효과를 기대할 수 있다.

로슈사에서는 초기 HER2 양성 유방암 환자에서 허셉틴 표준치료에 퍼제타를 추가 투여시 효과를 확인하기 위해 APHINITY(Adjuvant Pertuzumab and Herceptin in Initial Therapy) 임상을 진행하였고, 그 결과를 2017 ASCO(American Society of Clinical oncology) 학술대회와 세계적 학술지 NEJM 저널 6월호에 발표하였다. 그러나 결론적으로 두 제품의 병용에 대한 효과에 대해서는 의문이 제기 되고 있다.

APHINITY 임상

APHINITY 임상에서는 종양 제거 수술을 받은 HER2 양성 초기 유방암 환자 4,805명을 대상(표 1)으로 화학요법 18주에 허셉틴+위약 또는 허셉틴+퍼제타를 1년간 투약하면서 효과를 비교하였다.

대상자 중 63%가 림프절까지 전이된 림프절 양성이었고, 36%는 호르몬 수용체 음성 이었다. 1년간 투약 후 중간값 45.4 개월 동안 추적 관찰하였다.

1차 평가변수는 치료 3년차에 침습성 무질병생존율(invasive-disease-free survival 이고, 2차 평가변수는 전체 생존율(overall survival), 무질병생존율(disease-free survival) 등 이다.

[표 1] APHINITY 임상 환자 정보

침습성 질환 발생 건수(invasive-disease events)는 퍼제타군은 171명(7.1%), 위약군에서는 210명(8.7%) 이었다. 치료 3년차 침습성 무질병생존율은 퍼제타군과 위약군 각각 94.1%, 93.2%로 퍼제타 투여군에서 효과가 더 나은 것으로 확인되었다(그림 1A, 그림 2). 이들을 림프절 음성과 양성으로 나누어 분석해보면, 음성에서는 퍼제타군과 위약군 사이에 효과 차이가 거의 없는데 비해 림프절 양성 환자에서는 각각 92%, 90.2%로 차이가 더 벌어졌다(그림 1B & 1C, 그림 2).

[그림 1] 침습성 무질병생존에 대한 Kaplan-Meier Plot

호르몬 수용체의 경우, 음성에서 퍼제타군이 92.8%, 위약군이 91.2%로 병용효과가 있는 것으로 보였으나 양성에서는 차이가 없었다(그림 2).

[그림 2] 침습성 무질병생존에 대한 Forest Plot

임상 환자 중에서 심장에서의 심각한 events 발생 건수는 퍼제타군에서는 17명(0.7%), 위약군에서는 8명이었다. 그러나 두 그룹간에 통계학적 차이는 없었고, 좌심실 박출계수(LVEF, left ventricular ejection fraction)에서의 일시적 감소가 대부분이었다(표 2). 군별로 가장 크게 나타난 안전성 차이는 설사였는데 퍼제타군의 9.8%, 위약군이 3.7%가 3등급 이상의 중증 설사를 경험한 것으로 확인되어 퍼제타에 의한 설사가 더 많은 것으로 나타났다.

[표 2] 부작용 사례 요약

결론적으로, 논문의 저자는 “화학요법과 허셉틴에 퍼제타를 병용하여 HER2 양성 초기 유방암 환자에 투여했을 때 설사의 부작용은 증가했지만 침습성 무질병 생존률이 개선되는 효과가 확인되었다”라고 결론을 내리고 있다.

APHINITY 임상결과에 대한 전문가 의견

APHINITY 임상 결과 발표에서는 퍼제타와 허셉틴의 병용 효과를 긍정적으로 해석했지만, 미국 네브라스카대학 케시 밀러(Kathy Miller) 교수는 NEJM 같은 호에서 논평을 통해 “APHINITY 임상 결과를 전체적으로 볼 때 병용 요법이 뚜렷한 유효성을 갖는다고 결론내리기 어렵다”고 평가했다.

?또한 퍼제타+허셉틴의 1년 약가는 허셉틴 단독요법의 약 2배인 15만달러(약 1억 6800만원)로 전망되어 높은 비용 대비 기대되는 약효가 낮은 것으로 전반적으로 받아들여지고 있다.

[근거]

1. NEJM Gunter von Minckwitz, M.D et. al., June 5, 2017

2. NEJM Kathy D. Miller, M.D. June 5, 2017 

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