압타민C의 파킨슨병 신경보호 효과

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압타민C의 파킨슨병 신경보호 효과

MPTP 유도 파킨슨병 모델에서 NXP031의 신경 보호 효과

파킨슨병(PD)은 흑질 (SN) 의 도파민 신경 세포 의 점진적인 퇴화를 특징으로 하는 신경 퇴행성 질환 입니다. 산화 스트레스는 PD에서 흑질선조체 퇴화 의 주요 원인 중 하나로 확인되었습니다 .

아스코르브산은 세포를 자유 라디칼 손상 으로부터 보호하는 효율적인 항산화제 역할을 하지만 쉽게 산화되어 항산화 활성을 잃습니다. 이러한 한계를 극복하기 위해 최근 아스코르브산에 우수한 특이성으로 결합하여 산화를 줄이고 효능을 높이는 단일 가닥 DNA 앱타머 인 NXP031을 개발했습니다. 이 연구에서는 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP)으로 유도된 PD 모델에서 NXP031의 신경 보호 효과를 조사했습니다

. 흑질 도파민 신경 세포의 급성 퇴화는 수컷 C57BL/6 J 마우스에서 MPTP(20mg/kg)를 4회 연속 처리하여 유도했습니다. NXP031(비타민 C/압타민 C 200mg/4mg/kg)을 MPTP 후 5일 동안 복강 내 투여했습니다. NXP031 투여가 SN에서 MPTP로 유도된 도파민 신경 세포 손실을 개선하고 MPTP 매개 운동 장애 를 개선하는 것을 관찰했습니다 .

또한 NXP031이 SN에서 혈장 아스코르브산 수치를 증가시키고 소교세포 활성화로 유도된 신경 염증을SN에서, 이는 흑질선조체 변성 에 대한 NXP031의 보호 효과에 기여할 수 있습니다 . 우리의 연구 결과는 NXP031이 PD에서 잠재적인 치료적 개입이 될 수 있음을 시사합니다.

파킨슨병(PD)은 휴식 떨림, 경직, 운동 완만증 및 자세 불안정성을 포함한 임상적 특징을 갖는 흔한 신경 퇴행성 질환입니다[1,2]. PD의 신경병리학적 특징은 흑질(SN)의 도파민 신경 세포가 점진적으로 소실된다는 것입니다[3,4]. 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP)은 다양한 포유류 종에서 인간 파킨슨병과 유사한 임상 증상을 유발할 수 있는 잘 알려진 도파민 신경 독소이며, 일반적으로 마우스에서 PD를 모델링하는 데 사용됩니다[5].

MPTP는 성상세포에서 모노아민 산화효소 B에 의해 MPP+로 전환됩니다. MPP+는 도파민 신경 세포에 의해 선택적으로 흡수되고 복합체 I에 의해 미토콘드리아 호흡을 억제합니다[6]. 이 과정은 ATP 고갈을 일으키고 반응성 산소종(ROS) 생성으로 이어지며[7], 이는 이 모델에서 PD 발병의 핵심 요인입니다. 뇌는 불포화 지방산과 세포 대사 수준이 높아 산화 스트레스와 자유 라디칼에 특히 노출되는 매우 취약한 기관입니다[8,9].

비타민 C는 아스코르브산이라고도 하며 필수 영양소입니다. 항산화제, 효소 보조 인자, 신경 전달 조절제, 신경 분화 등 뇌에서 다양한 역할을 합니다[10]. 비타민 C는 친수성 분자로 혈액-뇌 장벽과 혈액-뇌척수액 장벽을 자유롭게 통과하여 뇌 실질로 들어갈 수 없습니다.

비타민 C는 나트륨 비타민 C 수송체 2와 촉진성 포도당 수송체를 통해 뇌와 세포로 운반됩니다[[11], [12], [13]]. 비타민 C가 뇌로 들어가는 것은 제한적이지만 뇌의 비타민 C 농도는 정상 조건에서 뇌 내의 재활용 메커니즘에 의해 신체에서 가장 높은 수준(2~10mM)으로 유지됩니다[14]. 그러나 병적인 산화 스트레스 조건에서는 대량의 ROS 수준이 비타민 C 재활용을 방해합니다[13].

많은 연구에서 비타민 C 식이 섭취가 PD 위험과 유의미하게 연관되지 않는다는 사실이 밝혀졌습니다[[15], [16], [17]]. 대조적으로, 항산화 비타민 섭취와 PD 위험의 영향에 대한 코호트 연구에서는 비타민 C가 PD 위험을 상당히 감소시킨다고 보고했지만 이 결과는 4년 지연 분석에서는 유의하지 않았습니다[18].

이전 연구에서는 비타민 C가 DOPA 생성과 TH 유전자 발현을 증가시킬 뿐만 아니라[19] 레보도파 유도 및 MPTP 유도 신경 독성을 보호한다는 것이 밝혀졌습니다[20,21]. 이러한 이유로 비타민 C는 PD에서 잠재적인 치료적 능력이 있다고 제안되었습니다.

압타머는 표적 분자를 선택적으로 결합할 수 있는 짧은 단일 가닥 DNA 또는 RNA 올리고뉴클레오타이드입니다. 압타머는 SELEX(Systematic Evolution of Ligands by EXponential Richment)라는 특수한 방법을 통해 무작위 시퀀스의 큰 풀에서 선택됩니다. 종종 '화학 항체'라고 불리는 압타머는 항체와 기능적으로 유사하며 잠재적인 치료제로서 점점 더 많은 주목을 받고 있습니다.

압타머는 비교적 작은 크기, 빠른 화학 합성을 통한 생산, 다재다능한 화학적 변형, 높은 안정성 및 면역원성 부족을 포함한 여러 가지 이점이 있습니다 [[22], [23], [24]]. 이전에 보고된 바와 같이, 우리는 비타민 C에 명확하게 결합하고 비타민 C의 산화를 억제하는 DNA 압타머인 압타민 C를 개발했습니다.

우리는 압타민 C가 여러 산화제로부터 비타민 C의 산화를 억제하고 장기 보관 중에도 항산화 활성을 유지한다는 것을 확인했습니다 [25].

본 연구에서는 Aptamin C와 비타민 C로 구성된 화합물인 NXP031의 MPTP 유도 PD 모델에 대한 신경 보호 효과를 조사했습니다.

결론

이 연구에서 강조된 바와 같이, NXP031은 PD 치료를 위한 Aptamin C와 비타민 C의 최적화된 공식입니다. NXP031의 치료 효과는 MPTP 유도 PD 모델을 사용하여 테스트되었으며, NXP031 치료는 MPTP 매개 운동 결핍의 상당한 개선과 MPTP에 의해 유도된 산화 스트레스 하에서 흑질선조체 도파민 작용계의 보호를 보였습니다. 결과에 따르면, NXP031은 PD 치료를 위한 유망한 치료 전략이 될 수 있다고 제안합니다.

출처:

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304394020306959?via%3Dihub

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