대장암에 키트루다(pembrolizumab)와 같은 면역항암제가 나오겠지요?

[난인]

얼마 전, 미국 카터 전대통령이 뇌 전이된 흑색종을 방사선 치료와 면역항암제 펨브롤리주맙(상표명: 키트루다)로 완치되었다는 것이 뉴스에 나왔습니다. 즉 3세대 항암제인 면역항암제로 진행성 흑색종을 치료했다는 뉴스를 보고, 면역항암제가 어떤 것인지 찾아 보았습니다.

대장암에 쓰이는 항암제는 1세대인 세포독성(살상) 항암제 플루오로우라실(5-FU), 젤로다, 옥살리플라틴, 이리노테칸이 있으며, 2세대인 분자표적 치료제 아바스틴과 얼비툭스만 있습니다. 이들을 병기에 따라 단용 또는 병용해서 사용하고 있습니다,

면역항암제를 이해하기 위해서는 공부가 필요합니다. 단순히 체내에 면역이 강화되면, 면역세포가 많아지면 암세포가 공격받아 사멸된다는 수준이 아닌 면역체계를 좀 더 깊이 살펴보아야만 이해할 수 있습니다.(저도 쓰고도 이해가 힘듭니다. ㅜ.ㅜ)

암 조직은 조절T세포(Treg)와 미분화 골수성세포(MDSC)가 많아서, 암세포에 대한 면역세포의 공격을 약하게 하고 있습니다. 조절T세포(Regulatory T Cell)는 면역반응을 억제적으로 제어하는 T세포의 일종으로, 과도한 면역반응을 억제하기 위해 브레이크로 작동하며, 면역반응을 종식시키거나, 자기성분에 대한 면역세포의 공격을 막는 역할이 있습니다. 암 조직의 Treg의 수와 활성의 항진하면, 항종양 면역을 억제하고, 암세포의 증식이 촉진됩니다. 암 환자의 말초혈액이나 암 조직 속에 Treg의 수가 많으면 예후가 나쁜 것으로 보고되었습니다.

미분화 골수성세포(MDSC)는 과립구의 마커와 단핵구/대식세포의 마커로 표현되는 미숙한 단계의 골수유래세포로, 면역반응을 강력하게 억제하는 기능을 가지고 있습니다. 암 조직에서 생산되는 케모카인(CCL2, CXCL12, CXCL5) 등에 의해 골수에서 동원되어 암 조직에 모여 있습니다. 미분화 골수성세포는 아르기나아제(arginase)나 활성산소, 일산화질소, IL-10, TGF-β 등의 생산을 통해 면역담당세포(T세포와 NK세포)의 활동을 억제하거나, 조절 T세포(Treg)의 유도를 초래하여 면역 억제 작용을 발휘합니다.

세포독성 T세포(킬러 T세포)는 항원 전달 세포(antigen-presenting cell, 수지상세포와 대식세포)에서 항원이 제시되면 활성화되어, 적(세균이나 암세포 등)를 공격합니다. 세포독성 T세포에는 PD-1과 CTLA-4라는 수용체가 존재합니다. PD-1은 프로그램 세포사멸1(programmed death-1), CTLA-4는 세포독성 T림프구 항원-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)의 약자입니다.

이러한 수용체의 리간드(수용체에 결합하여 작용하는 물질)가 되는 PD-L1과 B7(B7-1, B7-2)를 항원전달세포가 가지고 있음으로써 세포독성 T세포의 작용을 억제하고 있습니다. 세포독성 T세포의 기능을 저해하는 PD-L1과 B7은 암세포에서 많이 발현하고 있습니다. 즉, 암세포는 면역체계의 제어시스템을 이용하여, 암 조직 내의 세포독성 T세포의 작용을 저지하고 있습니다. PD-1 수용체와 CTLA-4 수용체는 세포독성 T세포를 사멸시키는 스위치와 같은 것이므로, 이러한 스위치가 켜지지 않도록 하면 세포독성 T세포는 살아 남아서 암세포에 대한 공격력을 높일 수 있습니다.

CTLA-4에 대한 항체(인간형 항인간 CTLA-4 모노클론항체(monoclonal antibodies))인 이필리무밥(ipilimumab 상품명: YERVOY 여보이)은 진행성 악성 흑색종에 사용이 허용되어 있습니다. T세포의 CTLA-4의 작용을 저지함으로써 종양항원 특이적인 T세포의 활성화와 증식을 촉진하고 종양증식을 억제하는 작용을 발휘합니다. CTLA-4 면역 체크포인트 억제제라고 합니다. 진행성 악성 흑색종에 대한 임상시험에서는 1년 생존율이 46%(대조군 25%), 2년 생존율은 24%(대조군 14%)이라는 유효성이 보고되었습니다.

PD-1 억제제로는 인간형 항PD-1 모노클론항체 니볼루맙(nivolumab 상품명 옵디보(Opdivo))와 펨브롤리주맙(pembrolizumab 상품명 키트루다)가 있습니다. 니볼루맙은 다카르바진(dacarbazine)에 의한 화학요법력이 있는 근치절제 불가능한 III/IV기 또는 재발악성 흑색종 환자를 대상으로 한 일본내 2단계 시험 결과, 관해률이 22.9%라는 성적이 보고되었습니다. 악성 흑색종 이외의 암에 대해서도 임상시험이 진행되고 있으며, 효과가 보고되었습니다.

키트루다는 T세포를 비활성화 시키기 위해 암세포에서 분비되는 PD-L1과 T세포의 PD-1과의 상호작용을 차단하여, T세포가 암세포를 잘 인식하여 강력하게 암을 억제하는 역할을 하며, 암세포에 의해 역 이용당하고 있는 인체의 면역기능을 다시 원래로 돌려주는 메커니즘을 가지고 있어 종양 반응을 장기간 유지할 수 있고, 항암치료의 부작용을 최소화할 수 있게 됩니다.

수용체인 PD-1과 리간드인 PD-L1을 표적으로 한 의약품이 이 밖에도 개발 중입니다. 항PD-1항체와 항CTLA-4 항체를 병용하면 더욱 항종양 효과를 높이는 것이 보고되었습니다. 몸에 맞춘 암세포에 대한 공격력을 높여, 암을 치료 하자는 것이 "암 면역요법"의 이론입니다. "면역세포를 활성화한다"는 기존의 면역요법으로 충분한 효과를 얻을 수 없었는데, 그 큰 이유는 면역반응에 브레이크를 거는 구조의 존재가 있는 것이 밝혀졌기 때문입니다. 이 브레이크를 해제하고 면역세포에 100%의 힘으로 암세포를 공격하자는 것이 CTLA-4와 PD-1/PD-L1을 표적으로 한 치료입니다.

이 면역항암제는 아직 대장암에는 적용되고 있지 않습니다. 적용된다고 해도 1개월 분이 1,000만 원을 넘는 비용이 문제입니다…… 그래도 나온다면 더 할 수 없이 좋다고 생각합니다.  감사합니다.

[푸르조아]

제가 사용했던 옥살리,젤로다는 1세대이군요
음.....몰랐던걸 알아가게되네요
감사합니다. 그러게요 부작용이없는
면역항암제가 빨리 시판되어 환우들이
덜 고통받았음하네요♡

[난인]

언젠가는 세포독성 항암제를 쓰지 않는 시대가 오겠지요..
그래도 지금은 이 항암제가 최선입니다....

[난인]

항암제가 더 이상 듣지 않은 전이성 대장암 환자는 옵디보나 키트루다(PD-L1발현량 >=50%)를 자비로
검토해 볼 가치가 있다고 생각합니다.

[희망봉]

좋은 약이 부단히 개발되어 암과 싸우는 환우들이 부담 없이 복용할 수 있는 시대가 속히 와야죠