MDS - 골수이현증후군

[Donky]

골수형성이상증후군(Myelodysplastic Syndrome, MDS, 骨髓形成異狀症候群)은 일종의 혈액종양으로 말초혈액에는 혈구가 감소되지만 골수에서는 혈구생성을 반영하는 세포충실도(cellularity)가 일반적으로 정상이거나 증가되고, 혈구생성 단계에서 형태학적 이상소견(dysplasia)을 보인다.

1976년 새로운 급성백혈병의 분류법이 나올 때 처음 소개되었는데 골수이형성증(myelodysplasia), 전백혈병(preleukemia), 골수형성이상증후군(dysmyelopoietic syndrome) 등으로 불리었다. 프랑스-미국-영국의 혈액학자들로 구성된 연구진이 1982년에 다섯가지 아형(亞型, subtype)으로 분류하여 그 진단기준을 제시한 FAB 분류법이 오랫동안 활용되었다. 2000년대초에 소개된 WHO 분류법은 FAB 분류법을 개선한 것인데 계속 수정보완되면서 오늘에 이르게 되었다.

●우리 나라에서는 젊은 나이에도 발견되는 MDS

   원인을 알 수 없는 빈혈이 계속되면 한번쯤 의심 

MDS는 노년층에 많이 발생하는 질환으로 50세 이전에는 비교적 드물고 70세 이상에서 가장 흔한 혈액암으로 다양한 형태로 나타난다. 현재 국내에는 약 2,000여명의 환자가 있는데 매년 500-600명씩 새로운 환자가 추가되는 것으로 추정한다.

그런데 미국에서는 매년 10,000-20,000여명(10만명당 20명)의 새로운 환자가 발생한다고 보고하는데, 실제 국내에는 더많은 환자가 있을 것으로 추정된다. 또한 고령화사회가 급속도로 진행하면서 질병 특성상 환자는 앞으로 더욱 증가할 것으로 판단한다. 우리 나라와 일본에서는 미국과 달리 젊은 연령층에도 자주 발견된다는 보고가 있지만 보다 엄격한 검사방법들을 적용하면 미국과 큰 차이가 없다는 주장도 있다.

원인은 급성백혈병과 비슷한 여러 가지 유발인자들이 거론된다. 남자가 여자보다 1.8배가 많고, 화학용법제나 방사선 치료를 받는 사람, 흡연자, 유기용제나 농약 등이 위험인자로 거론된다. 아무튼 병인론적 기전으로 MDS의 기본장애는 세포가 골수내에서 성숙하지 못하여 말초혈액으로 나오지 못하는 것이다. 백혈병가 마찬가지로 Diamond Blackfan 증후군(두안면부, 골격, 심장기형을 동반한 순적혈구저형성증), Shwachman Diamond 증후군(호중구감소, 췌장부전 및 저신장), dyskeratosis congenita(피부색소침착을 동반한 빈혈과 혈소판감소증), Fanconi 빈혈(저신장, 골격이상을 동반한 재생불량성빈혈), 중증선천성호중구감소증(severe congenital neutropenia) 등 유전질환에서 발생률이 높다. 그러나 유전성 소인에 대해서는 별로 아는 바가 별로 없다.

주요 증상은 적혈구, 백혈구 및 혈소판감소에 의한 증상인데 급성백혈병과 크게 다를 바 없다. 적혈구는 우리의 몸의 곳곳에 산소를 운반하는 역할을 하므로 적혈구가 부족한 빈혈은 피로감, 어지럼증, 호흡곤란 등의 증상이 나타난다. 면역기능을 담당하는 백혈구가 부족하면 폐렴 등 감염의 위험이 커지고, 출혈을 멈추게 하는 혈소판이 부족하면 멍이 잘 들거나 피가 쉽게 멈추지 않을 수 있다.

●Putative Pathogenetic Mechanisms and Their Interaction in the Myelodysplastic Syndromes.

     The myelodysplastic syndromes probably arise from a genetically transformed, primitive hematopoietic stem cell. However, subsequent genetic and epigenetic changes contribute to phenotypic diversity, hematopoietic efficiency, and susceptibility to leukemic transformation. Immune, cytokine, and stromal responses in the host also contribute to the disease phenotype.

●골수세포 이형성(dysplasia)의 형태학적 소견

    Granulocytic series

• Small or unusually large size
• Irregular hypersegmentation (also seen in Vit B12/Folate deficiency)
• Nuclear hypolobation (Pseudo Pelger-Huet)
• Decreased granules; agranularities
• Pseudo Chediak-Higashi large granules
• Auer rods - automatically RAEB II (if blast count <5% in the peripheral blood and <10% in the bone marrow aspirate) also note Auer rods may be seen in mature neutrophils in AML with translocation t(8;21)
• Dimorphic granules (basophilic and eosinophilic granules) within eosinophils

  Erythroid series

• Binucleated erythroid percursors and karyorrhexis
• Nuclear budding, Multinuclearity, Nuclear hyperlobation, Megaloblastic changes
• Internuclear bridging (also seen in congenital dyserythropoietic anemias)
• Loss of E-cadherin in erythroblasts is a sign of aberrancy
• PAS (globular in vacuoles or diffuse cytoplasmic staining) within erythroid precursors in the bone marrow aspirate (has no bearing on paraffin fixed bone marrow biopsy). Note: One can see PAS vacuolar positivity in L1 and L2 blasts (AFB classification; the L1 and L2 nomenclature is not used in the WHO classification)
• Ringed sideroblasts seen on Prussian blue iron stain (>5 siderotic granules encircling 1/3 or more of the nucleus and >15% ringed sideroblasts counted amongst red cell precursors)

  Megakaryocytic series (can be the most subjective)

• Micromegakaryocytes
• Nuclear hypolobation in platelet producing megakaryocytes
• Multinucleated (osteoclastic appearing) megakaryocytes
• Ballooning of the platelets (seen with interference contrast microscopy)

                     A:  dimorphic red cells   B:  pseudo–Pelger–Huët cells            C: dyserythropoiesis

                     D:  ring sideroblasts       E: dysplastic small megakaryocytes  F: hypolobulated nuclei

MDS 진단은 특정계열의 전구세포가 적어도 10% 이상 이형성(dysplasia) 소견을 보여야 한다

●염색체이상  

Unbalanced abnormalities	Balanced abnormalities (<5%)
–7 or del(7q)	t(11;16)(q23;p13.3)
–5 or del(5q)	t(3;21)(q26.2;q22.1)
i(17q) or t(17p)	t(1;3)(p36.3;q21.1)
–13 or del(13q)	t(2;11)(p21;q23)
del(11q)	inv(3)(q21q26.2)
del(12p) or t(12p)	t(6;9)(p23;q34)
del(9q)
idic(X)(q13) +8, del(20q), -Y **
Complex karyotype (3 or more chromosomal abnormalities)                   involving one or more of the above abnormalities.

*    형태학적 특징이 명백하지 못한 경우 염색체 이상은 진단에 도움이 된다.

**  -Y는 자주 관찰되지만 보통 고령과 관련된 현상으로 판단한다.(age-related phenomenon)

*** MDS 20-70%에서 핵형 이상이 발견되는데 RAEB에서 빈도가 높고, RARS에서 낮다. 

del(5q)가 단독으로 나타나는 경우 hypolobulated micromegakaryocytes를 자주 볼 수 있고, 상대적으로 완만한 임상경과를 보이며, lenalidomide에 치료효과가 양호하다는 특징을 갖는다. i(17q)와 del(17p)는 17p13.1에 위치한 TP53 유전자 결실로 세포질에 공포를 가진 pseudoPelger-Huet cells이 나타나고, 백혈병 전환의 고위험군이란 임상적 특징을 보인다. 치료관련 MDS는 원발성 MDS와 비교했을 때 비정상 핵형의 빈도가 높고, 복합성 염색체이상, 5번또는 7번 염색체의 장완결실이 흔하다.

Ideograms and Commonly Deleted Regions Involving Del(5q).

In typical 5q minus syndrome, the commonly deleted region (CDR) has been mapped to 5q33.1, which contains SPARC, the gene encoding osteonectin (secreted protein, acidic, cysteine-rich), and RPS14, the gene encoding ribosomal protein S14.

In the del(5q)-associated myelodysplastic syndrome–acute myeloid leukemia, the commonly deleted region has been mapped to 5q31.2 , which contains genes encoding catenin alpha 1 (CTNNA1), early growth response 1 (EGR1), and cell division cycle 25 homologue C (CDC25C).

분류

골수이형성(myelodysplasia)은 다른 질환을 배제한 후에 내릴 수 있는 질환군이라고 할 수 있다. 그래서 저장철, Vit B12와 엽산 같은 비타민결핍증, HIV 같은 바이러스감염, 만성알코올 남용, 납이나 비소 중독, 영양소결핍증, 화학요법제 치료 등에 대한 가능성을 항상 염두에 두고 감별진단 하도록 한다. 또한 소아에서는 congenital dyserythropoietic anemia (CDA I ~ IV)와 같은 선천성질환도 고려해야 한다.

진단은 골수검사로 골수모세포(myeloblast)의 비율, 골수세포의 형태학적 특징 등을 고려하여 아형 분류를 하는데 1980년대 초에 정립된 FAB 분류법으로는 RA, RARS, CMML, RAEB, RAEB-T의 5가지이다. 그러나 2001년 혈액병리학자들로 구성된 WHO 분류 위원회는 급성백혈병 진단기준에서 모세포 백분률을 20%로 낮추어 RAEB-T를 AML로 진단하도록 했다. 그리고 WHO 분류법의 가장 큰 특징은 유전학적 소견을 추가한 점이라 하겠다.

WHO 분류법이 기존 FAB 분류법보다는 복잡하지만 치료제 선택, 예후 추정 등에 훨씬 유리하다는 평가때문에 주목을 받았다. 그러나 이 분류법도 새로운 유전학적 지식이 계속 추가되면서 수차례 검토작업을 거쳐 "Revised 2008 WHO Classification"이 나왔는데, 그 다시 이 분류체계도 수정 보완되면서 "Revised 2016 WHO Classification"이 나왔다.

● 2008 Revised Classification of Myeloid Neoplasms, 

      According to World Health Organization Criteria

위와 같은 분류법에 모든 혈액학자들의 의견이 일치하는 것은 아니다. 그 이유는 MDS의 병인론적 기전에 관한 근본적인 이해가 아직까지 부족하고, 여전히 이해되지 못하는 증례가 있어 분류에 어려움이 따르기 때문이다. 

치료관련 therapy-related MDS는 AML and related neoplasm 분류에 포함한다. Refractory cytopenia는 Hb <10g/dL, 중성구 절대치 <1.8x109/L 또는 혈소판 수 <100x105/L로 정의하지만 MDS의 조직학적 세포유전학적 이상이 있다면 이들 수치가 높다하더라도 진단을 배제할 수는 없다. 그리고「Myelodysplastic syndrome, unclassified」로 진단하는 비전형적인 증례를 예시하면

• Blast 5% 미만이면서 auer rod가 있는 경우. 통상적으로는 RCMD 소견을 보인다.
• 빈혈은 없으면서 호중구나 혈소판만의 감소 또는 이형성을 보이는 경우 - "불응성호중구감소증" 또는 "불응성혈소판감소증"이란 용어를 사용하지만 매우 조심스럽게 진단되어야 한다.
• RA 또는 RAEB 환자에서 백혈구나 혈소판 증가를 보이는 경우도 여기로 분류한다.

● Peripheral blood and bone marrow findings in myelodysplastic syndrome 

1 Bicytopenia may occasionally be observed. Cases with pancytopenia should be classified as
   MDS-U.
2 If the marrow myeloblast percentage is <5% but there are 2-4% myeloblasts in the blood, the
   diagnostic classification is RAEB-1. Cases of RCUD and RCMD with 1% myeloblasts in the
   blood should be classified as MDS-U.
3 Cases with Auer rods and <5% myeloblasts in the blood and <10% in the marrow should be
   classified as RAEB-2.
 

● 기타 고려사항

진단 시 일반지침으로 병력(임상 및 약물)을 모르거나 혈구감소증이 존재하고 형성이상이 없는 경우 MDS로 진단하지 않는다. "Idiopathic cytopenia of undetermined significance (ICUS)"란 진단은 지속적인 혈구감소증이 있으면서 형성이상이 없고 MDS의 추정 증거로 생각할 수 있는 특정 염색체이상이 없는 경우이다. 따라서 주의깊은 혈액학적/세포유전학 모니터링이 필요하다. MDS의 추정진단은 혈구형성이상은 없으나 명확한 염색체이상이 존재하는 경우이다.

감별진단 시 고려사항으로는 골수형성이상이 클론성 질환에 의한 것인지 다른 인자에 의한 것인지 판정하는 것이 중요하며, 다양한 형성이상의 원인이 있으므로 혈구세포 형성이상만으로 클론성 질환이라고 할 수는 없다. 골수형성이상이 나타날 수 있는 원인으로 다음과 같은 경우이다.

(1) 영양결핍: 비타민 B12결핍, 엽산결핍, 필수원소 결핍(구리 결핍 등)
(2) 중금속 중독(비소 등)
(3) 약물 및 생물학적제제에 대한 노출
(4) 바이러스 감염: 파르보파이러스 B19 감염
(5) 선천질환: 적혈구형성이상만이 관찰될 경우 선천혈액질환
(6) 면역질환
(7) PNH: MDS와 유사한 양상을 보일 수 있는 후천클론질환 
 

●국제예후점수체계(International Prognostic Scoring System, IPSS)

MDS 환자들의 생존기간과 치료방법을 결정하는데 있어서 1997년 여러 학자들이 모여서 발표한 국제예후점수체계(IPSS)라는 것이 있다. 아래의 표와 같이 세가지의 예후인자, 즉  골수내 모세포 비율, 염색체검사 소견, 혈구감소증 정도에 따라 4개군으로 나누었고, 다시 예후인자의 점수를 반영하여 저위험군에서 고위험군(Low, 0; INT-1, 0.5-1.0; INT-2, 1.5-2.0; High, >2.5)까지 4가지로 분류하였다.

IPSS for MDS
Prognostic Variable	Score Value
	0	0.5	1.0	1.5	2.0
BM blasts (%)	<5	5-10		11-20	21-30*
Karyotype**	Good	Intermediate	Poor
Cytopenias***	0/1	2/3
*  WHO분류법에서는 AML에 포함하지만, FAB분류에서는 RAEB-t.
** 핵형은 3가지 단계인데 다음과 같이 분류한다. ,         1) 양호군(Good) = normal, -Y, del(5q), del(20q)     2) 중등도(Intermediate) = +8, 1~2가지염색체 이상     3) 불량군(Poor) = complex (>3 가지 염색체 이상), 또는 7번 염색체 이상

*** Cytopenia; Hgb <10g/dL, Neutrophils (ANC) <1,800/μL, Platelets <100,000/μL 

	IPSS 위험군
	Low	Int-1	Int-2	High
점수	0	0.5-1	1.5-2	2.5이상
급성골수성백혈병(AML) 진행률	19%	30%	33%	45%
AML 진행까지 중간기간 (년)*   25% AML progression (years)	9.4	3.3	1.1	0.2
중간생존기간 (년) Median survival	5.7	3.5	1.2	0.4
Low(저위험군), Int = Intermediate (중간위험군), High(고위험군)   * 치료를 하지 않았을 때 기간을 의미

[참고문헌] Greenberg P, et al. Blood 1997:89,2079-2088

RA나 RARS는 비교적 양호한 경과를 보이고 백혈병으로의 이행도 15% 이하로 비교적 낮아 평균수명이 6년 이상이다. 그러나 일단 AML로 진행하면 MDS를 거치지 않은 AML보다 치료성적이 좋지않아 평균수명도 1년 이내이다. MDS 아형에 따라 예후가 다양한데 나이가 많을수록 예후는 불량하다.

치료   

대증요법 : 치료 목표는 혈구감소에 따른 증상을 없애면서 전반적인 생존률을 높이고, AML로 진행률도 줄이면서 삶의 질을 개선하는 것이다. 혈구감소와 관련된 증상을 줄이기 위한 지지요법으로는 대부분 수혈이나 감염 치료이다. 혈구 생성을 촉진하는 조혈성장촉진제[G-CSF, EPO (erythropoietin)]도 암세포를 줄이지는 못하므로 질병 자체를 근본적으로 개선시키지는 못한다. 최초 진단부터 유병기간이 길수록 치료성적이 좋지않기 때문에 담당의사와 상담을 통해 적극적인 치료가 필요할 수가 있다.

항암요법 : 저메틸화 제제(hypomethylating agent)인 azacitidine (5-azacytidine, Vidaza®)과 Decitabine (Dacogen®)은 DNA 메틸기 전이효소 억제제(DNA methyl transferase inhibitor)로 종양억제유전자의 정상화를 통해 골수에서 악성세포를 제거하고, 정상 혈구의 생성을 증가 시키는 작용을 나타낸다. 

초기 연구에서 위와 같은 새로운 항암제 비다자를 주사맞은 환자군은 보조적 치료만 받은 환자군에 비해 생존기간이 연장되고 백혈병의 속발도 지연되었으며 삶의 질 또한 훨씬 좋은 것으로 알려졌다.

다코젠(Dacogen®, 성분명 데시타빈 decitabine, 한국얀센)도 비다자와 유사한 작용을 하고 매달 5일간 정맥주사를 받으므로 조금 편리하고 관해율도 높은 것으로 보고되었다. 이전 치료 경험 여부에 상관없이 원발성 또는 속발성 골수형성이상증후군에 사용되고 있다. 그리고 2014년 1월부터는 표준유도요법(고강도 항암치료)을 시행할 수 없는 65세 이상 원발성 또는 속발성 급성골수성 백혈병환자에게도 확대 적용하고 있다.

비다자(Vidaza®, 5-azacytidine)는 MDS 치료제로 2004년 2월에 가장 먼저 미국 FDA의 승인을 받았고, 영국과 우리 나라에서는 2009년 초에 시판이 허가되었다. 건강보험급여 인정기준 요건으로는 골수내 골수모세포(myeloblast)가 20% 이하인 MDS 환자로 빈혈과 함께 절대호중구가 1,800/㎣ 미만인 호중구감소증, 또는 빈혈과 함께 혈소판이 100,000/㎣ 미만의 혈소판감소증 환자이다.  

병합요법 : 레날리도마이드(레블리미드, Lenalidomide, Revlimid®, 영국 Revamid®)는 thalidomide 유도체로「5q- 증후군」에 효과가 있다는 것이 알려지면서 2005년 12월에 미국 FDA 승인을 받았고, 뒤이어 2006년 7월에 다발성골수종 치료제로도 승인되었다. Celgene Corporation 회사가 제조판매 하는데, 미국에서는 한달치 약가가 $9,200 고가약이다. 환율을 적용한다면 1,000만원 이상이다.

아무튼 Lenalidomide는 면역체계를 자극하거나 혈류를 차단하여 종양세포 성장을 억제하는 효과가 있고, azacitidine은 종양세포를 직접 죽이거나 분열을 억제하여 종양세포 성장을 멈추게하는 작용이 있다 하여 최근 azacitidine과 lenalidomide를 병용할 경우 치료효과를 상승된다는 임상시험 결과가 나왔다. 2019년 5월부터 건강보험 적용으로 들어왔다. 

조혈모세포이식 : 비정상 골수를 정상 골수로 대체할 수 있는 유일한 완치요법이나 치료에 따르는 부작용도 많기때문에 간혹 신중한 결정을 요구한다. 일반적으로 고위험군 환자에게 강력한 항암제 혹은 방사선 치료를 사용하는 표준이식이 권장되어 왔다. 그러나 최근 전처치의 강도를 약화시킨 이식이 도입되면서 고령이거나 다른 장기의 기능이상이 동반된 환자들에게도 시행되고 있다. 저위험군이 고위험군에 비해서 좋은 이식 성적을 보이며, HLA가 동일한 형제간 이식성적이 가장 양호하다. 동종 조혈모세포이식(HSCT)의 결과는 약 40% 환자에서 장기무병생존을 보여주고 있다. [2010년 7월 3일 최종수정]

참고문헌 1)N Engl Med 2009,361:1872-85

              2)백혈병의 후성학적 치료법의 최신정보 , 첨부파일 참조

3) Brunning RD, Orazi A, et al.  Myelodysplastic syndromes/neoplasms, overview. In: Swerdlow SH, Campo E, et al. eds. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed. Lyon: IARC, 2008:150-5

4) Warlick ED and Smith BD. Myelodysplastic Syndromes: Review of Pathophysiology and Current Novel Treatment Approaches. Current Cancer Drug Targets, 2007, 7, 541-558

  동경대 오가와(Seishi Ogawa) 교수팀은 2011년 네이처 온라인판을 통해 골수이형성증후군의 원인유전자를 처음으로 보고했다. 이 연구팀은 대량 병렬 게놈시퀀스기술로 29명의 MDS 증례의 게놈을 자세히 분석한 결과 'RNA 스프라이싱' 에 관련하는 유전자군에서 45~85%라는 높은 빈도로 변이가 발생한다는 사실을 발견했다. 이에 따라 향후 비정상적인 'RNA 스프라이싱' 인자를 억제하는 약제 등 새로운 치료법이 개발될 것으로 기대되고 있다. 이 결과는 대규모 시퀀싱에 의한 암 게놈의 철저한 해독이 암의 병태를 해명하는데 효과적이라는 사실을 증명한다고 연구팀은 설명했다. [2012년 1월 15일]

  베링거잉겔하임에 따르면, AML 치료제 볼라설팁(volasertib)이 미국 FDA와 유럽연합 규제당국으로부터 희귀의약품으로 지정되었다. 볼라설팁은 PLKpolo-like kinase)로 불리는 효소를 억제하는데 세포주기가 정지되고 궁극적으로 세포사멸을 유도할 수 있다. 이를 통해 종양세포 성장을 멈추고 종양세포의 활발한 분열을 줄여 AML 환자의 생존기간을 늘리는 것으로 나타났다. [2014년 5월 23일] 

  조혈계-림프계 종양의 WHO 분류법이 2008년 개정된 이후에도 골수계종양과 급성백혈병에 관련된 생물학적 표지자에 대한 지식의 축적과 동정에 있어서 많은 진전이 있었다. 이는 주로 유전자발현분석(gene expression‎ analysis)과 차세대염기서열분석(NGS)의 발전에 힘입어 진단기준과 예후 관련성에 큰 진전이 있었다.

이리하여 WHO 분류체계를 다시 개정할 필요성이 대두되었고, 최근 혈액학, 종양학 및 유전학 전문가들의 도움으로 재개정 작업이 진행되었다. 그리하여 2016년에 나온 WHO 분류체계는 완전히 새로운 분류법을 도입한 것이 아니라 그동안 축전된 임상과 예후, 세포형태학과 면역표현형 지식, 유전적 데이터를 종합하여 이전 분류체계를 수정 보완한 것이라고 할 수 있다.  [2016년 7월 8일]

  세엘진코리아의 MM 치료제 레블리미드가 2019년 5월 1일부터 MDS 치료에도 건강보험급여가 적용된다. 레블리미드는 보건복지부의 '요양급여의 적용 기준 및 방법에 관한 세부사항' 고시에 따라 '5q 세포유전자 결손(chromosome 7은 제외)을 동반한 IPSS(국제예후점수평가법) 분류에 따른 저위험 또는 중증도-1위험인 MDS 환자로서 수혈 의존적 빈혈이 있는 환자'의 치료에 급여 적용된다. 

기존에 레블리미드는 ▲이전에 항암요법을 받지 않은 조혈모세포 이식이 불가능한 다발골수종 환자 ▲이전 치료 경험이 있는 환자에서 레블리미드와 덱사메타손 병용요법에 대해 급여가 적용됐다.

참고  Diagnostics and Prognostication of Myelodysplastic Syndromes. Ann Lab Med. 2017 Nov;37(6):465-474.

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