약제내성폐질환 치료제 '살아있는 약'
합성 생물학은 병원에서 사망의 주요 원인을 해결하기 위한 새로운 전략을 제공합니다.
날짜:
2023년 1월 19일
원천:
유전체조절연구단
요약:
연구자들은 박테리아가 폐에서 '살아있는 약'으로 작용하도록 변형될 수 있음을 보여줍니다. 이 치료법은 생쥐의 급성 폐 감염을 상당히 감소시켰고 생존율을 두 배로 늘렸습니다. 그것은 폐에서 독성의 징후를 보이지 않았으며 일단 치료 과정이 끝나면 면역 체계에 의해 4일 만에 제거되었습니다. 이 치료법은 또한 중환자실에서 사망의 주요 원인 중 하나인 인공호흡기 관련 폐렴 환자가 사용하는 기관내관 표면에 축적된 생물막을 제거했습니다. 이 연구는 연구자들이 암, 천식 또는 폐 섬유증과 같은 다른 유형의 폐 질환을 치료하기 위해 박테리아를 재활용할 수 있는 길을 열어줍니다.
연구자들은 폐 감염을 치료하기 위한 최초의 '살아있는 약'을 설계했습니다. 이 치료법은 많은 유형의 항생제에 자연적으로 내성이 있고 병원에서 흔한 감염원인 박테리아의 일종인 녹농균을 표적으로 합니다.
이 치료법은 박테리아 Mycoplasma pneumoniae의 변형된 버전을 사용하여 질병을 유발하는 능력을 제거하고 대신 P. aeruginosa를 공격하도록 용도를 변경합니다. 변형된 박테리아는 자체적으로 작동하지 않는 저용량의 항생제와 함께 사용됩니다.
연구자들은 생쥐에서 치료의 효능을 테스트하여 폐 감염을 상당히 줄인다는 사실을 발견했습니다. '살아있는 약'은 아무 치료제도 사용하지 않은 쥐에 비해 생존율을 2배로 높였다. 단일 고용량의 치료제를 투여해도 폐에 독성 징후가 나타나지 않았습니다. 치료 과정이 끝나면 선천적 면역 체계가 4일 만에 변형된 박테리아를 제거했습니다.
연구 결과는 Nature Biotechnology 저널에 발표되었으며 CaixaResearch Health 전화를 통해 "la Caixa" 재단의 지원을 받았습니다. 이 연구는 CRG(Center for Genomic Regulation) 및 Pulmobiotics의 연구원들이 Institut d'Investigaacions Biomèdiques August Pi i Sunyer(IDIBAPS), Hospital Clinic de Barcelona 및 Institute of Agrobiotechnology(IdAB)와 공동으로 주도했습니다. 스페인 CSIC 연구소와 Navarre 정부.
P. aeruginosa 감염은 세균이 생물막을 형성하는 군집에 살기 때문에 치료하기 어렵습니다. 생물막은 신체의 다양한 표면에 달라붙어 항생제가 닿지 않는 뚫을 수 없는 구조를 형성합니다.
P. aeruginosa 생물막은 호흡을 위해 기계식 인공호흡기가 필요한 중환자가 사용하는 기관내관의 표면에서 자랄 수 있습니다. 이로 인해 삽관이 필요한 환자 4명 중 1명(9-27%)에 영향을 미치는 상태인 인공호흡기 관련 폐렴(VAP)이 발생합니다. 심각한 Covid-19로 인해 삽관된 환자의 발생률은 50%를 초과합니다. VAP는 중환자실에서의 기간을 최대 13일까지 연장할 수 있으며 환자 8명 중 1명(9-13%)이 사망합니다.
이 연구의 저자는 Pseudomonas 박테리아 균주를 죽이거나 성장을 억제하기 위해 박테리아에 의해 자연적으로 생성되는 독소인 피오신을 포함한 다양한 분자를 생산할 수 있는 능력을 갖추어 바이오필름을 용해하도록 M. pneumoniae를 조작했습니다. 그 효능을 테스트하기 위해 그들은 중환자실에 있는 환자의 기관내관에서 P. aeruginosa 생물막을 수집했습니다. 그들은 치료제가 장벽을 뚫고 생물막을 성공적으로 녹이는 것을 발견했습니다.
"우리는 항생제 내성 박테리아를 포위하는 공성추를 개발했습니다. 이 치료법은 세포벽에 구멍을 뚫어 항생제가 침입할 수 있는 중요한 진입점을 제공하고 감염원에서 감염을 제거합니다. 우리는 이것이 문제를 해결하기 위한 유망한 새로운 전략이라고 믿습니다. Pulmobiotics의 최고 과학 책임자이자 이 연구의 공동 교신저자이자 국제 카탈로니아 대학의 수석 연구원인 María Lluch 박사는 말합니다.
VAP를 치료하기 위해 '살아있는 약'을 사용하는 것을 목표로 연구자들은 임상 시험 단계에 도달하기 전에 추가 테스트를 수행할 것입니다. 이 치료법은 물약을 분무기로 만든 다음 마우스피스나 마스크를 통해 흡입하는 장치인 분무기를 사용하여 투여될 것으로 예상됩니다.
M. pneumoniae는 가장 작은 알려진 박테리아 종 중 하나입니다. CRG의 책임자인 Luis Serrano 박사는 20년 전에 처음으로 박테리아를 변형하여 '살아있는 약'으로 사용할 아이디어를 냈습니다. Dr. Serrano는 유기체를 용도 변경하고 새롭고 유용한 능력을 갖도록 엔지니어링하는 분야인 합성 생물학의 전문가입니다. 단지 684개의 유전자와 세포벽이 없는 M. pneumoniae의 상대적 단순성으로 인해 특정 응용 분야의 공학 생물학에 이상적입니다.
호흡기 질환을 치료하기 위해 M. pneumoniae를 사용하는 이점 중 하나는 자연적으로 폐 조직에 적응된다는 것입니다. 변형된 박테리아를 투여한 후 호흡기 감염의 원인으로 곧장 이동하여 임시 공장과 같은 작업장을 만들고 다양한 치료 분자를 생산합니다.
M. pneumoniae가 폐의 감염을 해결할 수 있음을 보여줌으로써 이 연구는 연구원들이 폐암이나 천식과 같은 다른 유형의 호흡기 질환을 해결할 수 있는 새로운 박테리아 변종을 만드는 문을 열어줍니다. ICREA 연구 교수는 "이 박테리아는 사이토카인, 나노바디 또는 데펜신 등 다양한 페이로드로 변형될 수 있다. 목표는 변형된 박테리아의 무기고를 다양화하고 다양한 복잡한 질병을 치료할 때 잠재력을 최대한 발휘하는 것"이라고 말했다. 루이스 세라노 박사.
'살아있는 약'을 설계하는 것 외에도 Dr. Serrano의 연구팀은 합성 생물학에 대한 전문 지식을 사용하여 M. pneumoniae에 의해 전달될 수 있는 새로운 단백질을 설계하고 있습니다. 팀은 P. aeruginosa 감염으로 인한 염증을 표적으로 삼기 위해 이 단백질을 사용하고 있습니다.
염증은 감염에 대한 신체의 자연스러운 반응이지만 과도하거나 장기간 지속되는 염증은 폐 조직을 손상시킬 수 있습니다. 염증 반응은 사이토카인과 같은 매개체 단백질을 방출하는 면역 체계에 의해 조율됩니다. 사이토카인의 한 유형인 IL-10은 항염증 특성이 잘 알려져 있으며 치료에 대한 관심이 높아지고 있습니다.
Serrano 박사의 연구 그룹이 Molecular Systems Biology 저널에 발표한 연구에서는 단백질 설계 소프트웨어 ModelX 및 FoldX를 사용하여 염증 치료에 최적화된 새로운 버전의 IL-10을 설계했습니다. 사이토카인은 보다 효율적으로 생성되고 더 높은 친화력을 갖도록 설계되었습니다. 즉, 동일한 효과를 내기 위해 더 적은 사이토카인이 필요합니다.
연구자들은 새로운 사이토카인을 발현하는 M. pneumoniae 변종을 조작하고 급성 P. aeruginosa 감염이 있는 쥐의 폐에서 그 효능을 테스트했습니다. 그들은 조작된 버전의 IL-10이 야생형 IL-10 사이토카인에 비해 염증을 줄이는 데 훨씬 더 효과적이라는 것을 발견했습니다.
Molecular Systems Biology 연구의 공동 교신 저자인 Ariadna Montero Blay 박사에 따르면, "M. pneumoniae와 같은 살아있는 생물 치료제는 사이토카인의 전통적인 한계를 극복하고 다양한 인간을 치료하는 데 있어 엄청난 잠재력을 발휘하는 데 도움이 되는 이상적인 매개체를 제공합니다. 질병 치료용 분자로서 사이토카인을 조작하는 것은 염증을 해결하는 데 매우 중요했습니다. 천식이나 폐 섬유증과 같은 다른 폐 질환도 이 접근법의 이점을 얻을 수 있습니다."
출처 : https://www.sciencedaily.com/