Re: 간, 신장에서 포도당 신생합성.. 당뇨, 금식에서 포도당 합성경로 탐구!!

[문형철]

World J Diabetes

. 2023 Jul 15;14(7):1049–1056. doi: 10.4239/wjd.v14.i7.1049

Liver or kidney: Who has the oar in the gluconeogenesis boat and when?

Biswajit Sahoo 1, Medha Srivastava 2, Arpit Katiyar 3, Carolyn Ecelbarger 4, Swasti Tiwari 5

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PMCID: PMC10401452  PMID: 37547592

Abstract

Gluconeogenesis is an endogenous process of glucose production from non-carbohydrate carbon substrates. Both the liver and kidneys express the key enzymes necessary for endogenous glucose production and its export into circulation. We would be remiss to add that more recently gluconeogenesis has been described in the small intestine, especially under high-protein, low-carbohydrate diets. The contribution of the liver glucose release, the net glucose flux, towards systemic glucose is already well known. The liver is, in most instances, the primary bulk contributor due to the sheer size of the organ (on average, over 1 kg). The contribution of the kidney (at just over 100 g each) to endogenous glucose production is often under-appreciated, especially on a weight basis. Glucose is released from the liver through the process of glycogenolysis and gluconeogenesis. Renal glucose release is almost exclusively due to gluconeogenesis, which occurs in only a fraction of the cells in that organ (proximal tubule cells). Thus, the efficiency of glucose production from other carbon sources may be superior in the kidney relative to the liver or at least on the level. In both these tissues, gluconeogenesis regulation is under tight hormonal control and depends on the availability of substrates. Liver and renal gluconeogenesis are differentially regulated under various pathological conditions. The impact of one source vs the other changes, based on post-prandial state, acid-base balance, hormonal status, and other less understood factors. Which organ has the oar (is more influential) in driving systemic glucose homeostasis is still in-conclusive and likely changes with the daily rhythms of life. We reviewed the literature on the differences in gluconeogenesis regulation between the kidneys and the liver to gain an insight into who drives the systemic glucose levels under various physiological and pathological conditions.

글루코네오제네시스(gluconeogenesis)는

탄수화물이 아닌 탄소 기질로부터

포도당을 생성하는 내인성 과정입니다.

간과 신장은

내인성 포도당 생성 및 혈류로 배출에 필요한 핵심 효소를

모두 발현합니다.

최근에는

특히 고단백질, 저탄수화물 식이 조건 하에서

소장에서 글루코네오제네시스가 보고되었습니다.

장(腸)은 간과 신장과 마찬가지로 다양한 척추동물과 인간에서 글루코네오제네시스(gluconeogenesis)를 수행하고 혈액으로 포도당을 방출할 수 있습니다. 식사 후 흡수 상태에서 장 내 포도당은 위장관 신경계에 의해 감지됩니다. 이 신경계는 에너지 균형과 스트레스 관련 행동을 조절하는 뇌 부위로 신호를 전달합니다. 장 글루코네오게네시스(IGN)는 여러 보완적 메커니즘에 의해 활성화되며, 특히 영양 상태(예: 단백질이나 발효 가능한 식이섬유가 풍부한 식사 후 또는 비만 환자의 위 우회 수술 후)에서 활성화됩니다. 이러한 상황에서는 IGN이 대사적 및 행동적 이점을 제공합니다. IGN은 체내 포도당 생성을 촉진하는 영양소에 의해 활성화되므로, IGN은 뇌에 이전에 섭취된 음식이 혈당을 일정 기간 유지하는 데 적합하다는 신호로 작용할 수 있습니다. 이 과정이 관찰된 이점을 설명할 수 있습니다. 마지막으로, 이 논고에서는 공복 및 식후 상태에서 IGN의 이점이 왜 자연 선택을 통해 척추동물에서 진화하고 유지되었는지 논의합니다.

간에서 방출되는 포도당의 기여도,

즉 순 포도당 유입량이 체내 포도당에 미치는 영향은 이미 잘 알려져 있습니다.

간은

대부분의 경우 장기 크기가 매우 크기 때문에(평균 1kg 이상)

주요 기여원입니다.

신장의 기여도(각각 약 100g)는

특히 무게 기준으로 볼 때 종종 과소평가됩니다.

간에서는

글리코겐 분해와 글루코네오게네시스 과정을 통해

포도당이 방출됩니다.

신장의 포도당 방출은

거의 전적으로 글루코네오게네시스 때문이며,

이는 해당 장기 세포의 일부(근위 세뇨관 세포)에서만 발생합니다.

따라서

신장에서 다른 탄소 원천으로부터 포도당 생산 효율은

간에 비해 우수하거나 적어도 동일한 수준일 수 있습니다.

이 두 조직에서 글루코네오게네시스 조절은

호르몬에 의해 엄격히 조절되며,

기질의 가용성에 따라 달라집니다.

간과 신장의 글루코네오게네시스는

다양한 병리적 조건 하에서 차등적으로 조절됩니다.

한 원천(간 vs 신장)의 영향은

식후 상태, 산-염기 균형, 호르몬 상태, 기타 덜 이해된 요인에 따라 달라집니다.

어느 장기가

전신 포도당 균형을 주도하는지(더 영향력이 있는지)는

아직 결론이 나지 않았으며,

삶의 일일 리듬에 따라 변할 가능성이 있습니다.

우리는

신장과 간에서의 글루코네오제네시스 조절 차이에 대한 문헌을 검토하여

다양한 생리적 및 병리적 조건 하에서 전신 혈당 수치를 주도하는 요인을 이해하기 위해 노력했습니다.

Keywords: Gluconeogenesis in the kidney and liver, Diabetes, Hormonal regulation, Metabolic acidosis, Insulin resistance, Net glucose metabolism

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Core Tip: The liver and kidneys have an essential role in regulating glucose homeostasis through gluconeogenesis. However, the two tissues prefer different substrates. The contribution of kidney vs liver gluconeogenesis may vary under certain physiological and pathological conditions. However, increased gluconeogenesis in the liver and kidneys contributes to hyperglycemia in the pathogenic stage of type 2 diabetes mellitus. While in the case of metabolic acidosis, which develops in response to diabetes, gluconeogenesis induction occurs exclusively in the kidneys. Nevertheless, the two organs often compensate for each other by inter-organ coordination to maintain glucose and energy homeostasis.

핵심 요점:

간과 신장은 글루코네오제네시스를 통해

혈당 균형을 조절하는 데 필수적인 역할을 합니다.

그러나

두 조직은 서로 다른 기질을 선호합니다.

신장과 간에서 발생하는 포도당 생성의 기여도는

특정 생리적 및 병리학적 조건에 따라 달라질 수 있습니다.

그러나,

간과 신장에서 포도당 생성이 증가하면

제 2형 당뇨병의 병리 단계에서 고혈당증에 기여합니다.

당뇨병에 반응하여 발생하는 대사성 산증의 경우,

포도당 생성은 신장에서만 발생합니다.

그럼에도 불구하고,

두 기관은 기관 간 협응력을 통해

포도당과 에너지의 항상성을 유지하기 위해

서로를 보충하는 경우가 많습니다.

INTRODUCTION

Glucose is the primary or even requisite source of energy for many tissues, including the brain, kidney medulla, and red blood cells. Blood glucose levels are maintained within a very narrow range between 3.9-7.1 mmol/L. In addition to dietary glucose, glucose produced through the process of glycogenolysis and gluconeogenesis results in the release of additional glucose into the circulation when blood levels drop. Glycogenolysis involves the breakdown of glycogen to glucose-6-phosphate and its subsequent hydrolysis by glucose-6-phosphatase (G6PC) to free glucose. Gluconeogenesis involves the formation of glucose-6-phosphate from non-carbohydrate carbon substrates such as lactate, glycerol, and amino acids with its subsequent hydrolysis by G6PC to free glucose. The process requires several enzymatic steps and counters the glycolytic breakdown of glucose. The key enzymes in the gluconeogenesis pathway are pyruvate car-boxylase, phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK), fructose 1,6-bisphosphatase, and G6PC[1]. There are three rate-limiting, unidirectional steps in gluconeogenesis, which all occur in the cytosol. The first is the phosphorylation of decarboxylated oxaloacetate to form phosphoenolpyruvic acid, which is catalyzed by PEPCK[2]. The phosphoenolpyruvic acid is converted into fructose 1,6-bisphosphate through a series of reactions, which is hydrolyzed to fructose 6-phosphate in the second rate-limiting step via the fructose 1,6-bisphosphatase enzyme. Glucose phosphate isomerase converts fructose 6-phosphate to glucose 6-phosphate. Finally, in the third rate-limiting step, glucose 6-phosphatase dephosphorylates glucose 6-phosphate to release glucose into the bloodstream (Figure 1).

소개

글루코스는 뇌, 신장 수질, 적혈구 등 많은 조직의 주요 또는 필수적인 에너지 원천입니다.

혈당 수치는 3.9-7.1 mmol/L의 매우 좁은 범위 내에서 유지됩니다.

식이성 글루코스 외에도 글리코겐 분해와 글루코네오게네시스 과정을 통해 생성된 글루코스는

혈당 수치가 떨어질 때

추가로 혈액 순환으로 방출됩니다.

글리코겐 분해는

글리코겐이 글루코스-6-인산으로 분해되고,

이후 글루코스-6-인산 분해효소(G6PC)에 의해 자유 글루코스로 가수분해되는 과정입니다.

글루코네오게네시스(gluconeogenesis)는

젖산, 글리세롤, 아미노산 등 탄수화물이 아닌 탄소 기질로부터

글루코스-6-인산이 생성되고,

이후 G6PC에 의해 자유 글루코스로 가수분해되는 과정입니다.

이 과정은

여러 효소적 단계를 필요로 하며,

글루코스의 글리코겐 분해와 반대 작용을 합니다.

글루코네오게네시스 경로의 주요 효소는

피루vate 카복실라제,

포스포엔올피루vate 카복시키나제(PEPCK),

프럭토스 1,6-비스포스파타제, 및

G6PC[1]입니다.

pyruvate car-boxylase,

phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK),

fructose 1,6-bisphosphatase, and

G6PC

글루코네오게네시스에는

세 가지 속도 제한적, 단방향 단계가 있으며,

모두 세포질에서 발생합니다.

첫 번째 단계는

피루브산 카복실라아제(PEPCK)에 의해 촉매되는 탈카복실화된 옥살아세테이트의 인산화 반응으로,

이 반응은 포스포엔올피루브산을 형성합니다[2].

포스포엔올피루브산은 일련의 반응을 통해 프럭토스 1,6-비스포스페이트로 전환되며,

이는 두 번째 속도 제한 단계에서 프럭토스 1,6-비스포스페타제 효소에 의해 프럭토스 6-포스페이트로 가수분해됩니다.

글루코스 포스페이트 이소메라제는

프럭토스 6-포스페이트를 글루코스 6-포스페이트로 전환합니다.

마지막으로,

세 번째 속도 제한 단계에서

글루코스 6-포스파타제는 글루코스 6-포스페이트를 탈인산화하여

글루코스를 혈류로 방출합니다(그림 1).

Figure 1.

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Overview of gluconeogenesis metabolic pathways. NADH: Nicotinamide adenine dinucleotide.

GLUCONEOGENESIS IN THE LIVER AND KIDNEYS

The liver and kidneys are the primary organs that can synthesize glucose through the process of gluconeogenesis and can also export the synthesized glucose into the bloodstream.

WHO USES WHAT?

Lactate, glycerol, and certain glucogenic amino acids, e.g., alanine and glutamine, are the primary substrates accounting for 90% of overall gluconeogenesis[3,4]. For liver gluconeogenesis, lactate, which is produced during anaerobic glycolysis, is the primary substrate. In the kidney, glutamine appears to be the major substrate. Although a few studies have suggested lactate as the main substrate, the renal conversion of lactate to glucose was found to be less than that of glutamine (50% vs 70% of its overall systemic gluconeogenesis)[3,5]. Moreover, in the post-absorptive phase, glutamine contributes 73% toward renal gluconeogenesis, while alanine contributes only 4%. It is the opposite for the liver, where alanine majorly contributes to gluconeogenesis. Moreover, hepatic gluconeogenesis from lactate and alanine is an endergonic process that consumes energy, while renal gluconeogenesis by utilizing glutamine is an exergonic process that produces four ATP/mole of synthesized glucose[6]. The transport systems for gluconeogenic amino acids also vary between the liver and kidneys. In renal tubular cells, glutamine transport depends on the A amino acid transport system, while in hepatocytes the transport depends on the N system. Nevertheless, the differences in glucogenic amino acid substrates would indicate differences in the regulatory mechanisms of glucose production in the two organs.

간과 신장에서의 글루코네오제네시스

간과 신장은 글루코네오제네시스 과정을 통해 글루코스를 합성할 수 있는 주요 장기이며, 합성된 글루코스를 혈류로 배출할 수 있습니다.

누가 무엇을 사용하나?

젖산, 글리세롤 및 특정 글루코겐성 아미노산(예: 알라닌과 글루타민)은

전체 글루코네오제네스의 90%를 차지하는 주요 기질입니다[3,4].

간에서의 글루코네오제네스에서는

무산소성 당분해 과정에서 생성되는 젖산이 주요 기질입니다.

신장에서는

글루타민이 주요 기질로 작용하는 것으로 보입니다.

일부 연구에서는 젖산을 주요 기질로 제안했지만,

신장에서 젖산이 포도당으로 전환되는 비율은 글루타민보다 낮았으며

(전체 체내 글루코네오게네시스의 50% 대 70%)[3,5].

또한 흡수 후 단계에서 글루타민은 신장 글루코네오게네시스의 73%를 기여하는 반면,

알라닌은 4%만을 기여합니다.

간에서는

상황이 반대입니다.

간에서는

알라닌이 글루코네오게네시스에서 주요 기여를 합니다.

또한,

간에서의 젖산과 알라닌을 이용한 글루코네오게네시스는 에너지를 소비하는 엔더고닉 과정인 반면,

신장에서 글루타민을 이용한 글루코네오게네시스는 합성된 글루코스 1몰당 4개의 ATP를 생성하는 엑서고닉 과정입니다[6].

글루코네오제네시스 아미노산의 운반 시스템도

간과 신장에서 다릅니다.

신장 관상 세포에서는 글루타민 운반이 A 아미노산 운반 시스템에 의존하는 반면,

간세포에서는 N 시스템에 의존합니다.

그럼에도 불구하고

글루코제네시스 아미노산 기질의 차이는

두 기관의 글루코스 생산 조절 메커니즘의 차이를 시사합니다.

WHO IS MORE SENSITIVE TO HORMONAL REGULATION?

Insulin, glucagon, and catecholamines regulate plasma glucose levels within minutes through their acute glucoregulatory actions on the liver and kidney gluconeogenesis. The effects of growth hormone, thyroid hormone, and cortisol take a long time either by altering the sensitivity of the liver towards the acute regulatory hormones or by affecting the glycogen stores regulating enzyme activity and gluconeogenic precursor availability[7]. Moreover, most of these studies have been conducted in animals and their effect on renal glucose release in humans is largely unknown.

Insulin is by far the most well-known negative regulator of gluconeogenesis in both the liver and kidneys. Insulin can act by directly activating or deactivating the rate-limiting enzymes for gluconeogenic substrate availability or by acting on gluconeogenic activators. The insulin-dependent transcriptional control of gluconeogenic gene expression‎ involves the FOXO family of transcription factors, which act through the IRS1/Akt2/mTORC1/2 and IRS/PI3k/Akt/FOXO1 pathways[8-12]. Recent studies suggest that the kidney may be more sensitive than the liver to hormonal downregulation of gluconeogenesis[13]. Moreover, insulin receptor-specific signaling may be necessary for the downregulation of renal gluconeogenesis. Proximal tubule-targeted insulin receptor deletion in mice resulted in an elevation in fasting blood glucose and increased renal protein and mRNA expression‎ of G6PC[14]. Also, in proximal tubule cell culture, knockdown of the insulin receptor, but not the insulin-like growth factor type 1 receptor abrogated the inhibitory effects of insulin on glucose production[15].

Unlike the liver, where glucagon increases gluconeogenesis[16], the regulation of gluconeogenesis in the kidneys by glucagon is still controversial. Upregulation in PEPCK, IRS2, and PGC1α expression‎ and glucose production by human proximal tubule cells, independent of the action of insulin, was observed upon glucagon stimulation[17]. Similar gluconeogenic effects of elevated glucagon levels were also reported in type 2 diabetes mellitus (T2DM) subjects[18]. Catecholamines also affect glucose release by the two organs by increasing the availability of gluconeogenic substrates and by decreasing insulin secretion[19,20]. In addition, both glucagon and catecholamines may positively regulate hepatic gluconeogenesis through cyclic AMP-dependent activation of protein kinase A[21,22] and acutely by the phosphorylation of the bifunctional enzyme 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase 2 at Ser36[23].

호르몬 조절에 더 민감한 기관은 어디인가?

인슐린, 글루카곤, 카테콜아민은

급성 글루코조절 작용을 통해 간과 신장의 글루코네오게네시스(gluconeogenesis)에 영향을 미쳐

혈장 글루코스 수준을 몇 분 내에 조절합니다.

성장 호르몬, 갑상선 호르몬, 코르티솔의 효과는

급성 조절 호르몬에 대한 간의 감수성을 변경하거나

글리코겐 저장량, 조절 효소 활성,

글루코네오제네시스 전구체 가용성에 영향을 미쳐 장시간에 걸쳐 나타납니다[7].

또한, 대부분의 연구는

동물에서 수행되었으며

인간에서의 신장 포도당 방출에 대한 영향은 대부분 알려지지 않았습니다.

인슐린은

간과 신장에서 글루코네오게네시의 가장 잘 알려진 음성 조절인자입니다.

인슐린은

글루코네오게네시스 기질 가용성에 영향을 미치는 속도 제한 효소를 직접 활성화하거나 비활성화하거나,

글루코네오게네시스 활성화 인자에 작용함으로써 작용합니다.

인슐린 의존성 글루코네오제네시스 유전자 발현의 전사 조절은

FOXO 전사 인자 가족을 통해

IRS1/Akt2/mTORC1/2 및 IRS/PI3k/Akt/FOXO1 경로를 통해 작용합니다[8-12].

최근 연구는

신장이 간보다 호르몬에 의한 글루코네오제네시스 억제에

더 민감할 수 있음을 제안합니다[13].

또한,

인슐린 수용체 특이적 신호전달이 신장 글루코네오게네시스 억제에 필요할 수 있습니다.

근위 세뇨관 표적 인슐린 수용체 결손 마우스에서 공복 혈당 상승과 신장 단백질 및 G6PC mRNA 발현 증가가 관찰되었습니다[14]. 또한 근위 세뇨관 세포 배양에서 인슐린 수용체 발현 억제는 인슐린의 글루코스 생산 억제 효과를 소멸시켰지만, 인슐린 유사 성장 인자 유형 1 수용체 발현 억제는 그렇지 않았습니다[15].

간과 달리,

글루카곤이 글루코네오게네시스를 증가시키는[16] 간과 달리,

신장에서 글루카곤에 의한 글루코네오게네시스 조절은 여전히 논란의 여지가 있습니다.

인슐린의 작용과 무관하게 인간 근위 세뇨관 세포에서 PEPCK, IRS2, 및 PGC1α 발현과 글루코스 생산이 글루카곤 자극에 의해 증가하는 것이 관찰되었습니다[17].

제2형 당뇨병(T2DM) 환자에서도

글루카곤 수치 상승에 따른 유사한 글루코네오제네시스 효과가 보고되었습니다[18].

카테콜아민은

글루코네오제네시스 기질의 가용성을 증가시키고

인슐린 분비를 감소시켜 두 기관의 포도당 방출에 영향을 미칩니다[19,20].

또한 글루카곤과 카테콜아민은

사이클릭 AMP 의존적 단백질 키나제 A 활성화[21,22]를 통해

간 글루코네오게네시스를 긍정적으로 조절하며,

급성적으로 이중 기능 효소 6-포스포프루토-2-키나제/프루토스-2,6-비스포스파타제 2의 세린 36 위치 인산화[23]를 통해 작용합니다.

WHO DRIVES SYSTEMIC GLUCOSE RELEASE DURING STARVATION?

After overnight fasting, endogenous glucose production is approximately 10-11 µmol/kg/min in humans[3]. The liver contributes to systemic glucose production through both glycogenolysis and gluconeogenesis, while the kidney produces glucose only through renal gluconeogenesis as it does not store glycogen in a healthy state. In the first hour of fasting, hepatic glycogen stores break down to glucose to meet the energy demand. Thus, in the liver, glycogenolysis is considered the primary (approximately 75%) source of glucose production in the early phase of the post-absorptive period while gluconeogenesis contributes approximately 25%[24]. It was suggested that only upon the depletion of glycogen stores, hepatic gluconeogenesis take over glucose production. However, other studies reported the contribution of gluconeogenesis at approximately 50% of hepatic glucose production, even in the early post-absorptive period when liver glycogen stores were maximal[25]. At the other extreme, Landau et al[26] reported a 54% contribution of gluconeogenesis after 14 h of fasting, and the percentage rose to 64% after 22 h of fast. Thus, the length of fasting gluconeogenesis and glycogenolysis in the liver were considered to contribute equally toward glucose production. These assumptions were made as the net organ balance studies suggested the liver as the primary site for glucose production, as kidneys showed little or no net glucose production in healthy humans during starvation[27-29].

A breakthrough in determining the role of kidney gluconeogenesis in whole-body glucose homeostasis came from the studies of Mutel et al[30]. They showed using liver-specific deletion of the G6pc gene (L-G6pc-/-mice) that the absence of hepatic glucose release had no major effect on the control of fasting plasma glucose concentration. The authors also suggested that in early fasting an induction of gluconeogenesis in the kidneys sustained endogenous glucose production and maintained euglycemia. Re-eval‎uation of the renal contribution to glucose release during starvation using net renal glucose balance together with a deuterated glucose dilution method suggested that renal glucose production handled approximately 20% of whole-body glucose release[24]. In prolonged fasting, renal gluconeogenesis increased and accounted for about 40% of the total systemic gluconeogenesis. New methodologies demonstrated that the kidneys not only produce glucose in the cortex but also utilize glucose for energy in the medullary region, thus the net organ balance of glucose may not truly reflect renal glucose production. This paradigm-shifting set of studies brought into effect new thinking that de novo systemic glucose production is likely provided equally by glycogenolysis (in the liver) and gluconeogenesis (approximately 30% by the liver and 20% by the kidney) during periods of extended fasting.

Overall, it has been realized that the contribution of the kidneys and liver towards endogenous glucose production changes under various nutritional situations, including long-term fasting. This repartition seems necessary for the body to maintain constant plasma glucose and simultaneously preserve the energetic status of the body for anabolic purposes. However, the predominant mechanism for glucose release into the circulation by the two organs varies in the fed state. In the kidneys, two mechanisms are in operation for the net release of glucose: The high energy-consuming gluconeogenesis and a relatively lower energy-driven glucose reabsorption process[12]. Whereas in the liver, glucose release occurs solely through gluconeogenesis. In the fasting state, however, the inability to reabsorb sufficient glucose, together with inactivated insulin signaling, promotes ATP-consuming gluconeogenesis. The role of the insulin receptor in the fast-fed regulation of gluconeogenesis in the human proximal tubule with insulin receptor substrates as direct effectors has recently been described[17].

굶주림 시 체내 포도당 방출을 주도하는 요인은 무엇인가?

밤새 금식 후 인간에서 내인성 포도당 생산량은

약 10-11 µmol/kg/min입니다[3].

간은 글리코겐 분해와 글루코네오게네시스 모두를 통해 체내 포도당 생산에 기여하며,

신장은 건강한 상태에서 글리코겐을 저장하지 않기 때문에

신장 글루코네오게네시스만을 통해 포도당을 생산합니다.

금식 첫 시간 동안 간 글리코겐 저장량은

에너지 요구량을 충족시키기 위해 글루코스로 분해됩니다.

따라서

간에서 글리코겐 분해는 포식 후 초기 단계에서

글루코스 생산의 주요 원천(약 75%)으로 간주되며,

글루코네오게네시스(약 25%)가 기여합니다[24].

글리코겐 저장량이 소진된 후에만 간 글루코네오게네시스가 글루코스 생산을 주도한다는 제안이 있었습니다. 그러나 다른 연구에서는 간 글리코겐 저장량이 최대인 포스트흡수기 초기 단계에서도 글루코네오게네시스가 간 포도당 생산의 약 50%를 기여한다고 보고되었습니다[25].

반면, Landau 등[26]은

금식 14시간 후

글루코네오게네시스가 54%를 기여했으며,

금식 22시간 후에는 이 비율이 64%로 증가했다고 보고했습니다.

따라서 간에서의 금식 시 글루코네오게네시스 및 글리코겐 분해의 지속 시간이 포도당 생산에 동일하게 기여한다고 가정되었습니다. 이러한 가정은 신장이 건강한 인간에서 금식 시 순 포도당 생산이 거의 또는 전혀 없음을 보여준 순 장기 균형 연구에서 간을 포도당 생산의 주요 부위로 지목했기 때문입니다[27-29].

신장 글루코네오게네시스(gluconeogenesis)가 전신 포도당 균형에 미치는 역할을 규명하는 데 있어 획기적인 진전은 Mutel 등[30]의 연구에서 나왔습니다. 그들은 간 특이적 G6pc 유전자 결손 마우스(L-G6pc-/-mice)를 사용하여 간 포도당 방출의 부재가 금식 혈장 포도당 농도 조절에 큰 영향을 미치지 않음을 보여주었습니다. 저자들은 또한 금식 초기 단계에서 신장에서의 글루코네오제네시스 활성화가 내인성 글루코스 생산을 유지하고 정상 혈당을 유지한다고 제안했습니다.

금식 중 신장 글루코스 방출에 대한 기여도를 재평가하기 위해 순 신장 글루코스 균형과 중수화 글루코스 희석법을 결합한 방법은

신장 글루코스 생산이 전체 체내 글루코스 방출의 약 20%를 차지한다고 제안했습니다[24].

장기 금식 시 신장 글루코네오게네시스는 증가하여

전체 체내 글루코네오게네시스의 약 40%를 차지했습니다.

새로운 방법론은 신장이 피질에서 글루코스를 생산할 뿐만 아니라 수질 부위에서 에너지원으로 글루코스를 활용한다는 것을 보여주었으며, 따라서 신장 글루코스 순 균형은 신장 글루코스 생산을 정확히 반영하지 않을 수 있습니다. 이 패러다임 전환을 가져온 연구들은 장기간 금식 기간 동안 체내 글루코스 생산이 간에서의 글리코겐 분해(약 30%)와 신장에서의 글루코네오게네시스(약 20%)에 의해 균등하게 공급된다는 새로운 관점을 제시했습니다.

전체적으로, 신장과 간이 내인성 글루코스 생산에 기여하는 비율은 장기 금식 등 다양한 영양 상태에 따라 변화한다는 것이 밝혀졌습니다. 이 분배는 신체에서 혈장 포도당 농도를 일정하게 유지하면서 동시에 신체의 에너지 상태를 동화 작용을 위해 보존하기 위해 필요로 합니다. 그러나 두 기관에서 순 포도당 방출의 주요 메커니즘은 식사 상태에서 다릅니다. 신장에서는 순 포도당 방출을 위한 두 가지 메커니즘이 작동합니다: 고에너지 소비형 글루코네오게네시스 및 상대적으로 낮은 에너지 소비형 포도당 재흡수 과정[12]. 반면 간에서는 포도당 방출이 글루코네오게네시스만을 통해 발생합니다. 금식 상태에서는 충분한 포도당 재흡수 능력의 결여와 함께 비활성화된 인슐린 신호전달이 ATP 소비형 글루코네오게네시스를 촉진합니다. 인슐린 수용체가 인슐린 수용체 서브스트레이트를 직접적 효과기로 하여 인간 근위세관에서의 글루코네오게네시스 조절에 미치는 역할은 최근에 보고되었습니다[17].

WHO DRIVES HYPERGLYCEMIA IN DIABETES?

Increased liver as well as renal glucose release have been reported in T2DM[31-33,34-36]. The liver was commonly believed to be the primary source for this increased release of glucose into the circulation in humans with T2DM. Although renal glucose release has only been assessed in a handful of studies in humans with T2DM, the absolute increase in renal glucose release seems to be comparable to the liver by the combined isotopic-net renal glucose balance technique[36-38]. Unlike the liver, where glycogenolysis also contributes to the release of new glucose into the circulation, the increased release of new glucose by the kidney into the circulation is exclusively a result of the rise in gluconeogenesis.

In humans with or without diabetes, renal glucose release into the circulation increased for 2-3 h after a 75-g oral glucose load, whereas hepatic glucose release was reduced throughout the entire postprandial period[39]. However, the average rate of postprandial glucose release was roughly twice as high in diabetic patients as it was in non-diabetic subjects, and renal glucose release accounted for nearly 49% of the overall glucose release. This was predominantly due to defective endogenous glucose release regulation and to a lesser extent, decreased initial ingested glucose splanchnic sequestration. This effect is expected in patients with diabetes having lower postprandial insulin release or insulin resistance[9].

“Carryover” of the elevated renal gluconeogenesis observed in the post-absorptive state may have also contributed to endogenous glucose release[36], in addition to the higher availability of free fatty acid[40] and gluconeogenic precursors observed in T2DM patients[41]. Nevertheless, increased gluconeogenesis (both liver and kidneys) contributes to hyperglycemia in T2DM. However, in the kidneys enhanced glucose reabsorption via sodium-glucose cotransporters (SGLT1 and SGLT2) may also sustain hyperglycemia in T2DM. Inhibiting SGLT2 lowers blood glucose levels in T2DM[42]. Two distinct mechanisms have been indicated to improve glycemic control and reduce the plasma glucose levels by SGLT2 inhibitors: (1) By increasing the removal of plasma glucose; and (2) By ameliorating glucotoxicity, which leads to improved insulin sensitivity in peripheral tissues and enhanced β cell function[43].

Paradoxically, SGLT2 inhibitors also increased the hepatic gluconeogenic response while decreasing plasma insulin and offset by approximately 50% the increase in urinary glucose excretion[43-45]. The increase in endogenous glucose production by SGLT2 inhibitors corroborated well with the observed increase in plasma glucagon concentration[44]. Glucagon is a powerful stimulator of hepatic gluconeogenesis as already discussed in the previous section.

Glucosuria-induced glucagon secretion by SGLT2 inhibitors is beyond the scope of this review. However, glucosuria through neural reflex might activate the kidney-liver axis directly or through neuronal centers in the central nervous system[43]. Nevertheless, there are studies to suggest SGLT2 inhibitors might enhance gluconeogenesis predominantly in the kidney[44,46]. Moreover, the influence of diet intake control on the metabolic effects of SGLT2 inhibitors, including gluconeogenesis, has been observed[47].

The increase in gluconeogenesis in diabetes has been attributed to impaired insulin suppression of PEPCK and other gluconeogenic enzyme activities[31,48-50]. Elevated gluconeogenic gene expression‎ in the kidneys was reported in proximal tubule-specific IRS1/2 double-knockout (KO) mice. These mice also exhibited attenuated phosphorylation of insulin signaling molecules including Akt and FOXO1[12]. Similarly, proximal tubule-specific insulin receptor KO increased fasting glucose concentration and renal G6pc mRNA in KO mice[14]. Moreover, studies conducted in a rat model of T2DM[51] and T2DM patients[52] also demonstrated the downregulation of insulin receptor subunit protein levels, the activation of glycogen synthase kinase 3 beta kinase, and increased gluconeogenic enzymes in proximal tubules.

Another mechanism by which insulin resistance can enhance gluconeogenesis is through impaired insulin-induced suppression of lipolysis. Accelerated lipolysis in insulin resistance or insulin deficiency releases free fatty acids and glycerol into the circulation, demonstrating a role for adipose tissue as another source of increased substrate supply for gluconeogenesis[3,53]. The rates of glycerol turnover and gluconeogenesis from glycerol increase in overnight fasted T2DM patients[54,55]. In renal tissues of human diabetes patients, an increase in plasma concentrations of alanine, glycerol, and lactate were detected demonstrating the role of increasing substrate availability enabling the possibility of enhanced gluconeogenesis[56,57]. In diabetic rats, the elevated renal Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase activity and oxidative stress were suggested to upregulate PEPCK expression‎ via CREB and the ERK1/2 pathway leading to accelerated renal gluconeogenesis[48,58].

Unlike diabetes where gluconeogenesis is regulated in both the liver and kidney, metabolic acidosis, such as what occurs in T2DM, regulation is primarily in the kidneys[59,60]. To counterbalance acidosis, the kidney generates ammonia, mainly from glutamine deamination, which forms α-ketoglutarate and NH4+ via the ammonia genesis pathway[61]. The proximal tubule imports glutamine and catalyzes it into glutamate, freeing up NH4+ to secrete into the lumen to eliminate acid equivalents and reabsorbs basolaterally bicarbonate to normalize blood pH. Glutamate in the proximal tubules is then converted to α-ketoglutarate, which is a substrate for gluconeogenesis[62]. It is the transcription of the PEPCK-C gene in the kidney cortex by metabolic acidosis that is unique to the kidney, whereas the transcription of PEPCK-C in the liver does not respond to changes in pH[63].

당뇨병에서 고혈당을 유발하는 요인은 무엇인가?

T2DM에서 간 및 신장의 포도당 방출 증가가 보고되었습니다[31-33,34-36].

간은 T2DM 환자의 혈액으로의 포도당 방출 증가의 주요 원천으로 일반적으로 여겨져 왔습니다.

T2DM 환자를 대상으로 한 인간 연구에서 신장 포도당 방출은 소수의 연구에서만 평가되었지만,

동위 원소-순 신장 포도당 균형 기술[36-38]을 통해 측정된

신장 포도당 방출의 절대적 증가는 간과 유사한 수준으로 나타났습니다.

간과 달리 신장에서의 새로운 포도당 방출은

글리코겐 분해에 의해 기여하지 않으며,

순수하게 글루코네오게네시스 증가에 의해 유발됩니다.

당뇨병이 있든 없든

인간에서 75g 경구 포도당 부하 후 순환계로의 신장 포도당 방출은 2-3시간 동안 증가했으며,

간 포도당 방출은 식후 전체 기간 동안 감소했습니다[39].

그러나

당뇨병 환자의 식후 포도당 방출 평균 속도는 비당뇨병 대상자보다 약 두 배 높았으며,

신장 포도당 방출은 전체 포도당 방출의 약 49%를 차지했습니다.

이는 주로 내인성 포도당 방출 조절 장애에 기인하며,

일부는 초기 섭취 포도당의 장간막 격리 감소에 기인합니다.

이 효과는

식후 인슐린 방출이 낮거나 인슐린 저항성이 있는 당뇨병 환자에서 예상됩니다[9].

흡수 후 상태에서 관찰된 신장 글루코네오게네시스 증가의 '잔류 효과'도 내인성 포도당 방출에 기여했을 수 있습니다[36],

또한 T2DM 환자에서 관찰된 자유 지방산[40] 및 글루코네오게네시스 전구체의 높은 가용성도 영향을 미쳤을 수 있습니다[41].

그럼에도 불구하고, 간과 신장에서의 글루코네오게네시스 증가(간과 신장 모두)는 T2DM에서 고혈당에 기여합니다. 그러나 신장에서 나트륨-글루코스 공수송체(SGLT1 및 SGLT2)를 통해 글루코스 재흡수가 증가하는 것도 T2DM에서의 고혈당을 유지할 수 있습니다. SGLT2 억제제는 T2DM에서 혈당 수치를 낮춥니다[42]. SGLT2 억제제가 혈당 조절을 개선하고 혈장 글루코스 수치를 감소시키는 두 가지 서로 다른 메커니즘이 제시되었습니다: (1) 혈장 포도당 제거를 증가시킴; 및 (2) 글루코톡시성을 완화하여 말초 조직의 인슐린 감수성을 개선하고 β 세포 기능을 향상시킴[43].

반면, SGLT2 억제제는 혈장 인슐린 농도를 감소시키며 간 글루코네오겐시스 반응을 증가시키지만, 요중 포도당 배설 증가의 약 50%를 상쇄합니다[43-45]. SGLT2 억제제에 의한 내인성 포도당 생산 증가 는 혈장 글루카곤 농도 증가와 잘 일치했습니다[44]. 글루카곤은 이전 섹션에서 논의된 바와 같이 간 글루코네오게네시스의 강력한 자극제입니다.

SGLT2 억제제에 의한 글루코스뇨 유발 글루카곤 분비는 이 리뷰의 범위를 넘어섭니다. 그러나 신경 반사 통해 글루코스뇨가 신장-간 축을 직접 활성화하거나 중추 신경계의 신경 중추를 통해 활성화될 수 있다는 보고가 있습니다[43]. 그럼에도 불구하고 SGLT2 억제제가 주로 신장에서 글루코네오게네시스를 증가시킬 수 있다는 연구 결과가 있습니다[44,46]. 또한 SGLT2 억제제의 대사 효과, 특히 글루코네오게네시스에게 식이 섭취 조절의 영향이 관찰되었습니다[47].

당뇨병에서의 글루코네오제네시스 증가 는 PEPCK 및 기타 글루코네오제네시스 효소 활성의 인슐린 억제 장애에 기인한다고 알려져 있습니다[31,48-50]. 신장 근위세관 특이적 IRS1/2 이중 결손(KO) 마우스에서 글루코네오제네시스 관련 유전자 발현이 증가했다는 보고가 있습니다. 이 마우스는 인슐린 신호 전달 분자(Akt 및 FOXO1 포함)의 인산화 감소도 나타냈습니다[12]. 유사하게, 근위 세뇨관 특이적 인슐린 수용체 KO 마우스에서 공복 혈당 농도와 신장 G6pc mRNA가 증가했습니다[14]. 또한 T2DM 쥐 모델[51]과 T2DM 환자[52]에서 수행된 연구에서도 근위 세뇨관에서 인슐린 수용체 서브유닛 단백질 수준 감소, 글리코겐 합성 키나제 3 베타 키나제 활성화, 글루코네오제네시스 효소 증가가 확인되었습니다.

인슐린 저항성이 글루코네오게네시스를 강화하는 또 다른 메커니즘은 인슐린에 의한 리포리시스 억제 장애를 통해 이루어집니다. 인슐린 저항성 또는 인슐린 결핍 시 가속화된 리포리시스는 자유 지방산과 글리세롤을 순환계로 방출하여 지방 조직이 글루코네오게네시스의 증가된 기질 공급원으로서의 역할을 보여줍니다[3,53]. 2형 당뇨병 환자의 밤새 금식 후 글리세롤 회전율과 글리세롤로부터의 글루코네오게네시스 속도가 증가합니다[54,55]. 인간 당뇨병 환자의 신장 조직에서 알라닌, 글리세롤, 젖산 혈장 농도 증가가 관찰되어 기질 가용성 증가가 글루코네오게네시스 강화 가능성을 시사합니다[56,57]. 당뇨병 쥐에서 신장 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 산화효소 활성 증가와 산화 스트레스가 CREB 및 ERK1/2 경로를 통해 PEPCK 발현을 증가시켜 신장 글루코네오게네시스 가속화를 유발한다는 것이 제안되었습니다[48,58].

당뇨병과 달리 글루코네오게네시스가 간과 신장에서 모두 조절되는 것과 달리, T2DM에서 발생하는 대사성 산증에서는 조절이 주로 신장에서 이루어집니다[59,60]. 산증을 보상하기 위해 신장은 주로 글루타민 탈아미노화로부터 암모니아를 생성하며, 이는 암모니아 생성 경로를 통해 α-케토글루타르산과 NH4+를 형성합니다[61]. 근위 세뇨관은 글루타민을 수입하여 글루타메이트로 전환시켜 NH4+를 방출하여 산성 등가물을 제거하고, 기저측에서 탄산수소를 재흡수하여 혈액 pH를 정상화합니다. 근위 세뇨관 내 글루타메이트는 글루코네오제네시스[62]의 기질인 α-케토글루타레이트로 전환됩니다. 신장 피질에서 대사성 산증에 의해 PEPCK-C 유전자의 전사 활성화는 신장에 특이적이며, 간에서의 PEPCK-C 전사는 pH 변화에 반응하지 않습니다[63].

REPARTITIONING ENDOGENOUS GLUCOSE PRODUCTION AMONG ABLE ORGANS

Inter-organ coordination among the liver, kidneys, and potentially intestine may be expected if glucose and energy homeostasis is to be maintained[30]. A similar regulation may be expected during the anhepatic phase of liver transplantation in humans. In mice with liver-specific deletion of the G6PC gene, the absence of hepatic glucose production, glucagon was suggested to account for the basal induction of the renal G6PC gene[30]. Moreover, glucose production was suggested to counter-regulate insulin-induced hypoglycemia in humans during increased glucagon and cortisol secretions[64]. These studies highlight the important role of the kidney in endogenous glucose production. Similarly, the liver is also expected to compensate for hypoglycemia due to renal insufficiencies. However, it does not appear to always be the case as patients with renal failure are prone to hypoglycemia[65,66]. Underlying hepatic issues in such patients could be a possibility in individuals with reduced hepatic glycogen stores or less available gluconeogenic substrates[67]. Moreover, acidosis would limit the ability of the liver to compensate via hepatorenal reciprocity[68].

In this vein, renal gluconeogenesis diminution was shown to promote the repartition of endogenous glucose production in intestinal gluconeogenesis leading to the sparing of glycogen stores in the liver in mice lacking kidney-specific G6pc[69]. Thus intestine-liver crosstalk might take place in the situations of deficient renal glucose production, such as chronic kidney disease. However, studies are warranted to determine the contribution of intestinal gluconeogenesis to systemic glucose release and to confirm‎ that the repartition of endogenous glucose production takes place and contributes to a glycemic reduction in chronic kidney disease with reduced renal gluconeogenesis. More studies are needed to understand the relative role of the liver vis-à-vis extrahepatic gluconeogenic organs in glucose homeostasis.

내인성 글루코스 생산의 기관 간 재분배

포도당과 에너지의 항상성을 유지하려면 간, 신장, 그리고 잠재적으로는 장 사이의 기관 간 협응력이 필요할 것으로 예상됩니다[30]. 인간 간 이식 수술의 무간기 단계에서도 유사한 조절이 일어날 것으로 예상할 수 있습니다. 간에서 G6PC 유전자가 특이적으로 결손된 쥐에서, 간 포도당 생성이 없는 경우, 글루카곤이 신장 G6PC 유전자의 기초 유도를 설명하는 요인으로 제시되었습니다[30]. 또한 인간에서 글루카곤과 코르티솔 분비 증가 시 인슐린 유발 저혈당을 보상하기 위해 글루코스 생산이 역조절된다는 제안이 있습니다[64]. 이러한 연구는 신장이 내인성 글루코스 생산에서 중요한 역할을 한다는 점을 강조합니다. 마찬가지로 간도 신장 기능 장애로 인한 저혈당을 보상할 것으로 예상됩니다. 그러나 항상 그런 것은 아닌 것으로 보입니다. 신부전 환자는 저혈당에 취약하기 때문입니다[65,66]. 이러한 환자의 간 기능 장애는 간 글리코겐 저장량 감소나 글루코네오겐esis 기질 부족과 관련될 수 있습니다[67]. 또한 산혈증은 간과 신장 간의 상호작용을 통해 보상하는 간 기능에 제한을 가할 수 있습니다[68].

이 맥락에서 신장 특이적 G6pc가 결여된 쥐에서 신장 글루코네오게네시스 감소가 장 내 글루코네오게네시스에서의 내인성 글루코스 생산 재분배를 촉진하여 간 글리코겐 저장량을 보존하는 것으로 나타났습니다[69]. 따라서 신장 글루코스 생산이 부족한 상황, 예를 들어 만성 신장 질환에서 장-간 상호작용이 발생할 수 있습니다. 그러나 장 내 글루코네오게네시스가 체내 글루코스 방출에 기여하는 정도를 확인하고, 신장 글루코네오게네시스 감소가 동반된 만성 신장 질환에서 내인성 글루코스 생산의 재분배가 발생하고 혈당 감소에 기여하는지 확인하기 위한 연구가 필요합니다. 간과 간외 글루코네오게네시스 기관 간의 상대적 역할을 이해하기 위해 추가 연구가 필요합니다.

CONCLUSION

Gluconeogenesis in the liver as well as kidneys is now considered important in maintaining glucose homeostasis. The difference in the preference for gluconeogenic substrates by the liver and kidneys and the hormonal regulation of the process in the two organs would imply that the regulatory mechanisms of glucose production are not the same in the two organs. Moreover, the contribution of kidney vs liver gluconeogenesis may vary under certain physiological and pathological conditions. For example, in the early phase of fasting as the hepatic glycogen gets depleted, the systemic glucose production was considered equally by glycogenolysis (in the liver), and gluconeogenesis (approximately 30% by the liver and 20% by renal gluconeogenesis). In prolonged fasting, renal gluconeogenesis increases and accounts for about 40% of the total systemic gluconeogenesis. In the pathological state of T2DM, increased gluconeogenesis in both the liver and kidneys contributes towards hyperglycemia. In metabolic acidosis in response to diabetes, gluconeogenesis induction exclusively occurs in the kidneys, and liver gluconeogenesis remains unaffected. Similarly, differential effects of SGLT2 inhibitors on renal and liver gluconeogenesis have been reported in the liver and kidneys. In addition, the two organs can compensate, at least partially, for the impaired glucose release due to renal or liver insufficiency suggesting an inter-organ coordination to maintain glucose and energy homeostasis. For translational implications, more studies in the area are needed to know the real driver of systemic glucose production under pathological states, such as in patients with liver or renal insufficiency.

결론
간과 신장에서의 글루코네오게네시스(gluconeogenesis)는 현재 혈당 균형 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 인정되고 있습니다. 간과 신장이 글루코네오게네시스 기질에 대한 선호도의 차이 및 두 기관에서의 과정에 대한 호르몬 조절은 두 기관에서 글루코스 생산의 조절 메커니즘이 동일하지 않을 수 있음을 시사합니다. 또한, 신장과 간에서의 글루코네오게네시스의 기여도는 특정 생리적 및 병리적 조건 하에서 달라질 수 있습니다. 

예를 들어, 

금식 초기 단계에서 간 글리코겐이 소모될 때, 

체내 포도당 생산은 

간에서의 글리코겐 분해(약 70%)와 

글루코네오제네시스(간에서 약 30%, 신장에서 약 20%)에 의해 동일하게 기여하는 것으로 여겨졌습니다. 

장기간 금식 시 

신장 글루코네오제네시스가 증가하여 

전체 체내 글루코네오제네시스의 약 40%를 차지합니다. 

제2형 당뇨병(T2DM)의 병리적 상태에서는 

간과 신장에서의 글루코네오게네시스 증가가 고혈당에 기여합니다. 

당뇨병에 대한 대사성 산증 시 글루코네오게네시스 유도 현상은 신장에서만 발생하며, 

간 글루코네오게네시스는 영향을 받지 않습니다. 

마찬가지로, 

SGLT2 억제제의 신장과 간 글루코네오게네시스への 차등적 영향이 

간과 신장에서 보고되었습니다. 

또한, 

두 기관은 신장 또는 간 기능 부전으로 인한 포도당 방출 장애를 적어도 부분적으로 보상할 수 있으며, 

이는 포도당 및 에너지의 항상성을 유지하기 위한 기관 간 협응력을 시사합니다. 

번역적 의미에서, 간 또는 신장 기능 부전 환자와 같은 병리학적 상태에서 전신 포도당 생성의 실제 원인을 파악하기 위해서는 이 분야에 대한 더 많은 연구가 필요합니다.

Footnotes

Conflict-of-interest statement: The authors declare that they have no conflicts of interest.

Provenance and peer review: Invited article; Externally peer reviewed.

Peer-review model: Single blind

Peer-review started: January 16, 2023

First decision: February 8, 2023

Article in press: April 11, 2023

Specialty type: Biochemistry and molecular biology

Country/Territory of origin: India

Peer-review report’s scientific quality classification

Grade A (Excellent): 0

Grade B (Very good): B, B

Grade C (Good): C

Grade D (Fair): 0

Grade E (Poor): 0

P-Reviewer: Jovandaric MZ, Serbia; Shalaby MN, Egypt; Horowitz M, Australia S-Editor: Chen YL L-Editor: Filipodia P-Editor: Chen YX

Contributor Information

Biswajit Sahoo, Department of Molecular Medicine and Biotechnology, Sanjay Gandhi Postgraduate Institute of Medical Sciences, Lucknow 226014, India.

Medha Srivastava, Department of Molecular Medicine and Biotechnology, Sanjay Gandhi Postgraduate Institute of Medical Sciences, Lucknow 226014, India.

Arpit Katiyar, Department of Molecular Medicine and Biotechnology, Sanjay Gandhi Postgraduate Institute of Medical Sciences, Lucknow 226014, India.

Carolyn Ecelbarger, Department of Medicine, Georgetown University, Washington, DC 20057, United States.

Swasti Tiwari, Department of Molecular Medicine and Biotechnology, Sanjay Gandhi Postgraduate Institute of Medical Sciences, Lucknow 226014, India. tiwari.pgi@gmail.com.

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