Re: BHB 케톤의 식욕억제 효과 탐구!!

[문형철]

https://kr.iherb.com/search?kw=BHB

Obesity (Silver Spring)

. 2017 Nov 6;26(2):269–273. doi: 10.1002/oby.22051

A Ketone Ester Drink Lowers Human Ghrelin and Appetite

Brianna J Stubbs 1, Pete J Cox 1, Rhys D Evans 1, Malgorzata Cyranka 1, Kieran Clarke 1, Heidi de Wet 1,✉

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PMCID: PMC5813183  PMID: 29105987

Abstract

Objective

The ketones d‐β‐hydroxybutyrate (BHB) and acetoacetate are elevated during prolonged fasting or during a “ketogenic” diet. Although weight loss on a ketogenic diet may be associated with decreased appetite and altered gut hormone levels, it is unknown whether such changes are caused by elevated blood ketones. This study investigated the effects of an exogenous ketone ester (KE) on appetite.

Methods

Following an overnight fast, subjects with normal weight (n = 15) consumed 1.9 kcal/kg of KE, or isocaloric dextrose (DEXT), in drinks matched for volume, taste, tonicity, and color. Blood samples were analyzed for BHB, glucose, insulin, ghrelin, glucagon‐like peptide 1 (GLP‐1), and peptide tyrosine tyrosine (PYY), and a three‐measure visual analogue scale was used to measure hunger, fullness, and desire to eat.

Results

KE consumption increased blood BHB levels from 0.2 to 3.3 mM after 60 minutes. DEXT consumption increased plasma glucose levels between 30 and 60 minutes. Postprandial plasma insulin, ghrelin, GLP‐1, and PYY levels were significantly lower 2 to 4 hours after KE consumption, compared with DEXT consumption. Temporally related to the observed suppression of ghrelin, reported hunger and desire to eat were also significantly suppressed 1.5 hours after consumption of KE, compared with consumption of DEXT.

Conclusions

Increased blood ketone levels may directly suppress appetite, as KE drinks lowered plasma ghrelin levels, perceived hunger, and desire to eat.

초록

목적

케톤체 d-β-하이드록시부티레이트(BHB)와 아세토아세테이트는 장기간 금식이나 “케토제닉” 식이요법 중 증가합니다. 케토제닉 식이요법에서의 체중 감소는 식욕 감소와 장 호르몬 수치 변화와 연관될 수 있지만, 이러한 변화가 혈중 케톤체 증가에 의해 유발되는지 여부는 알려지지 않았습니다.

이 연구는 외인성 케톤 에스터(KE)가 식욕에 미치는 영향을 조사했습니다.

방법

정상 체중을 가진 대상자(n = 15)는 밤새 금식 후, 부피, 맛, 삼키기 용이성, 색상이 일치하는 음료로 1.9 kcal/kg의 KE 또는 동등 칼로리의 데크스트로스(DEXT)를 섭취했습니다. 혈액 샘플은 BHB, 글루코스, 인슐린, 그렐린, 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1), 티로신 티로신 펩티드(PYY)를 분석했으며, 식욕, 포만감, 식욕을 측정하기 위해 3단계 시각적 유사도 척도를 사용했습니다.

결과

KE 섭취는

60분 후 혈중 BHB 수치를 0.2에서 3.3 mM로 증가시켰습니다.

DEXT 섭취는 30분에서 60분 사이에 혈장 포도당 수치를 증가시켰습니다.

KE 섭취 후 2~4시간 후

혈장 인슐린, 그렐린, GLP-1, 및 PYY 수치는

DEXT 섭취에 비해 유의미하게 낮았습니다.

그렐린 억제와 시간적으로 연관되어,

KE 섭취 후 1.5시간 후 배고픔과 식욕이 DEXT 섭취와 비교해 유의미하게 억제되었습니다.

결론

혈중 케톤 수치 증가가 식욕을 직접 억제할 수 있으며,

KE 음료는 혈장 그렐린 수치, 주관적 배고픔, 식욕을 감소시켰습니다.

Introduction

Successful weight loss requires prolonged maintenance of a dietary calorie deficit. Perceived hunger is a significant barrier to long‐term weight loss 12. Diets that are “ketogenic” (low carbohydrate, high fat) are an effective strategy for weight loss and have been experimentally and anecdotally linked to decreased appetite 1, 2, 3. During a ketogenic diet, the body produces ketone bodies from lipid stored in adipose tissue. Ketones are then oxidized throughout the body as an alternative energy source during low dietary carbohydrate intake, when falling blood glucose levels threaten cerebral function 4. Decreased appetite during a ketogenic diet may be linked to elevated plasma ketone levels 5.

The mechanism whereby ketones could decrease appetite may be via central actions in the brain or by changes to peripheral hormone secretion 5. To support a central effect, intracerebral infusions of the ketone body d‐β‐hydroxybutyrate (BHB) decrease food intake in rodents 6, and BHB increases expression‎ of orexigenic neuropeptides (i.e., agouti‐related peptide) in hypothalamic cells in vitro 7.

Evidence for peripheral effects can be seen in patients following a ketogenic diet, who have altered fasting and postprandial levels of some gut hormones, including the “hunger hormone,” ghrelin 2, 8. Ghrelin is produced by oxyntic cells of the stomach, and circulating plasma levels are highest during periods of starvation, whereas levels are rapidly downregulated following a meal 9. Ghrelin acts on the hypothalamus and vagus nerve to stimulate feeding 10, and basal circulating plasma levels are raised following periods of restricted food intake and weight loss. Importantly, increased basal ghrelin is implicated in overeating, and weight regain, following a diet 9.

We have developed a ketone ester (KE) drink that rapidly raises levels of blood BHB without dietary manipulation 11, 13, thereby allowing any direct satiating effect of ketones, per se, to be separated from other dietary and adaptive changes that accompany a ketogenic diet. In this study, we sought to determine whether KE drinks suppressed appetite via changes in plasma ghrelin levels.

서론

성공적인 체중 감량은 장기간의 식이 칼로리 결핍을 유지하는 것이 필요합니다.

주관적 배고픔은 장기 체중 감량의 주요 장애물입니다 12.

“케토제닉”(저탄수화물, 고지방) 식단은

체중 감량에 효과적인 전략으로,

실험적 및 경험적으로 식욕 감소와 연관되어 있습니다 1, 2, 3.

케토제닉 다이어트 중에는 체지방에 저장된 지방에서

케톤체가 생성됩니다.

케톤체는 식이 탄수화물 섭취가 낮은 상태에서

혈당 수치가 뇌 기능에 위협을 가할 때 체내에서 대체 에너지원으로 산화됩니다 4.

케토제닉 다이어트 중 식욕 감소는

혈장 케톤 수치 상승과 연관될 수 있습니다 5.

케톤이 식욕을 감소시키는 메커니즘은 뇌의 중추적 작용이나 말초 호르몬 분비 변화 5를 통해 이루어질 수 있습니다. 중추적 효과를 뒷받침하는 연구에서, 케톤체 d-β-하이드록시부티레이트(BHB)의 뇌내 투여는 쥐의 식이 섭취량을 감소시켰으며 6, BHB는 뇌하수체 세포에서 식욕 자극 신경펩티드(예: 아구티 관련 펩티드)의 발현을 증가시켰습니다 in vitro 7.

주변 효과의 증거는

케톤 식이를 따르는 환자에서 일부 장 호르몬의 공복 및 식후 수치가 변화하는 것으로 관찰됩니다.

이 중에는 “배고픔 호르몬”으로 알려진

그렐린이 포함됩니다 2, 8.

그렐린은 위의 옥신틱 세포에서 생성되며, 혈장 내 순환 수치는 굶주림 기간에 가장 높으며, 식사 후 빠르게 감소합니다 9.

그렐린은 시상하부와 미주 신경에 작용하여 식욕을 자극합니다 10,

식이 제한 및 체중 감소 후 기초 혈장 농도가 증가합니다.

중요하게도, 기초 그렐린 증가가 식이 후 과식 및 체중 재증가에 연관되어 있습니다 9.

우리는 식이 조절 없이

혈중 BHB 수치를 빠르게 증가시키는

케톤 에스터(KE) 음료를 개발했습니다 11, 13,

이를 통해 케톤 자체의 직접적인 포만감 효과를 케토제닉 식이요법과 동반되는 다른 식이 및 적응 변화로부터 분리할 수 있습니다.

본 연구에서는 KE 음료가 혈장 그렐린 수치 변화를 통해 식욕을 억제하는지 확인하기 위해 진행되었습니다.

MethodsStudy design and participants

A randomized, single‐blinded, crossover study examined the effects of isocaloric KE and dextrose (DEXT) drinks on appetite in healthy participants with normal weight (n = 15) (Figure 1A). An external Research Ethics Committee (NHS Queen's Square 14/LO/0288) approved the study, which was conducted at the University of Oxford in accordance with the Declaration of Helsinki. The study was approved as a “basic science study” according to the definition from the UK Health Research Authority. Participants were healthy, aged 21 to 42, and had no history of major illness (anthropometric characteristics are provided in Table 1). Participants provided written informed consent prior to inclusion. Drink order was randomized prior to commencement.

방법연구 설계 및 참가자

무작위, 단일 맹검, 교차 설계 연구에서 정상 체중을 가진 건강한 참가자(n = 15)를 대상으로 KE 음료와 포도당(DEXT) 음료의 식욕에 대한 영향을 조사했습니다(그림 1A). 이 연구는 영국 옥스퍼드 대학교에서 헬싱키 선언에 따라 진행되었으며, 외부 연구 윤리 위원회(NHS Queen's Square 14/LO/0288)의 승인을 받았습니다. 이 연구는 영국 보건 연구 당국의 정의에 따라 “기본 과학 연구”로 승인되었습니다. 참가자는 건강한 21세에서 42세 사이의 성인이며, 주요 질환 이력이 없었습니다(인체 측정 특성은 표 1에 제공됨). 참가자는 연구 참여 전에 서면 동의서를 제출했습니다. 음료 순서는 연구 시작 전에 무작위로 배정되었습니다.

Figure 1.

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(A) Schematic illustrating the study protocol. (B) Blood BHB kinetics following isocaloric KE and DEXT drinks in 15 subjects at rest. Values are means ± SEM. *P < 0.05 difference between KE and DEXT.

Table 1.

Physical characteristics of subjects (n = 15)

Age, y, mean (range)	28 (21‐42)
Height, m, mean (range)	1.8 (1.5‐2.1)
Weight, kg, mean (range)	73 (54‐111)
BMI, kg/m2, mean (range)	22 (19‐28)
Sex, n
Male	10
Female	5

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Visit protocol

Participants refrained from alcohol and caffeine for 24 hours prior to each visit and consumed an identical evening meal at the same time before each visit. Testing started at 0800 hours following an overnight (> 8 h) fast, with a minimum of 72 hours between visits. Venous blood samples (2 mL) were obtained by using a 22‐gauge catheter inserted into an antecubital vein. Fasting blood samples were collected prior to all interventions and then at regular intervals for 4 hours following the study drink. At identical time points, participants completed a validated three‐measure visual analogue scale (VAS) to assess “hunger,” “desire to eat,” and “fullness” 14. Each drink contained 1.9 kcal/kg of BHB (from KE) or DEXT. Drinks were diluted to 500 mL with a commercially available citrus‐flavored drink containing 65 kcal (5 g of carbohydrate) (Glaceau; Coca‐Cola Great Britain, London, UK). The DEXT drink was taste‐matched by using a bitterness additive (Symrise, Holzminden, Germany).

Analysis

Blood BHB was measured by using a handheld monitor and reagent strips (Precision Xtra, Abbott Diabetes Care, Maidenhead, UK). Blood samples were stored on ice and centrifuged; duplicate plasma aliquots were stored at −80°C and analyzed within 6 weeks. Plasma glucose was assayed by using a commercial analyzer (ABX Pentra; HORIBA ABX SAS, Montpellier, France), while insulin and total ghrelin were measured by using commercially available enzyme‐linked immunosorbent assays (ELISA) (Mercodia AB, Uppsala, Sweden, and Merck, Millipore, Germany). Total glucagon‐like peptide 1 (GLP‐1) and peptide tyrosine tyrosine (PYY) assays were performed by the Core Biochemical Assay Laboratory of the National Institute for Health Research Cambridge Biomedical Research Centre (http://www.cuh.org.uk/core-biochemical-assay-laboratory).

Statistical methods

Prism 6 software (GraphPad Software, Inc.) was used for statistical analysis. VAS scores were measured as a distance (mm) and normalized by taking the baseline distance for each visit as zero. Values are means ± standard error of the mean (SEM) with significance at P < 0.05. Following initial tests to ensure that normality and sphericity assumptions were not violated, two‐way repeated‐measures analysis of variance (ANOVA) or a Mann‐Whitney U test with post hoc correction was performed, as appropriate. Correlations were calculated between blood BHB and VAS score for each individual during the KE visit at each time point post baseline (total points = 105) by using a two‐tailed Pearson test (with Pearson r reported as r and significance as P) with a 95% confidence interval.

방문 프로토콜

참가자들은 각 방문 전 24시간 동안 알코올과 카페인을 섭취하지 않았으며, 각 방문 전 동일한 시간에 동일한 저녁 식사를 섭취했습니다. 검사는 밤새 금식(> 8시간) 후 0800시에 시작되었으며, 방문 간 최소 72시간의 간격을 두었습니다. 정맥 혈액 샘플(2mL)은 팔꿈치 앞쪽 정맥에 22게이지 카테터를 삽입하여 채취했습니다. 공복 혈액 샘플은 모든 개입 전과 연구 음료 섭취 후 4시간 동안 정규 간격으로 수집되었습니다. 동일한 시간점에 참가자들은 “배고픔”, “식욕”, “포만감”을 평가하기 위해 검증된 3단계 시각적 유사 척도(VAS)를 완료했습니다. 14. 각 음료에는 KE에서 유래한 BHB 1.9 kcal/kg 또는 DEXT가 포함되었습니다. 음료는 상업용 시트러스 향료 음료(65 kcal, 탄수화물 5g)로 희석하여 500mL로 조정되었습니다(Glaceau; Coca-Cola Great Britain, London, UK). DEXT 음료는 쓴맛 첨가제(Symrise, Holzminden, Germany)를 사용하여 맛을 일치시켰습니다.

분석

혈중 BHB는 휴대용 모니터와 시약 스트립(Precision Xtra, Abbott Diabetes Care, Maidenhead, UK)을 사용하여 측정했습니다. 혈액 샘플은 얼음에 보관된 후 원심분리되었으며, 이중 혈장 분획은 −80°C에 보관되어 6주 이내에 분석되었습니다. 혈장 포도당은 상업용 분석기(ABX Pentra; HORIBA ABX SAS, 몽펠리에, 프랑스)를 사용하여 측정했으며, 인슐린과 총 그렐린은 상업용 효소결합 면역흡착 분석법(ELISA) (Mercodia AB, 우프사라, 스웨덴 및 Merck, Millipore, 독일)을 사용하여 측정했습니다. 총 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1) 및 펩티드 티로신 티로신(PYY) 검사는 국가 보건 연구원 캠브리지 생물 의학 연구 센터(NIHR)의 핵심 생화학적 분석 실험실(http://www.cuh.org.uk/core-biochemical-assay-laboratory)에서 수행되었습니다.

통계적 방법

통계 분석에는 Prism 6 소프트웨어(GraphPad Software, Inc.)가 사용되었습니다. VAS 점수는 거리(mm)로 측정되었으며, 각 방문 시 기준 거리를 0으로 설정하여 표준화되었습니다. 값은 평균 ± 표준 오차(SEM)로 표시되며, 유의수준은 P < 0.05입니다. 정규성과 구형성 가정이 위반되지 않았는지 확인하기 위한 초기 검정 후, 적절한 경우 두 요인 반복 측정 분산 분석(ANOVA) 또는 Mann-Whitney U 검정과 사후 교정을 수행했습니다. 각 개인의 KE 방문 시점별 기저치 이후 시간점(총 점수 = 105)에서 혈중 BHB와 VAS 점수 간의 상관관계는 양측 피어슨 검정(피어슨 r을 r로, 유의수준을 P로 표시)을 사용하여 95% 신뢰 구간과 함께 계산되었습니다.

Results

Following KE consumption, blood BHB levels rapidly increased to 3.3 ± 0.2 mM after 1 hour and gradually fell over the remaining 3 hours, whereas DEXT administration had no effect on BHB levels (Figure 1B). The perception of hunger and desire to eat fell by a similar extent after both drinks, but KE lowered both parameters by ∼50% for 1.5 to 4 hours compared with DEXT drinks (Figure 2A‐2B). Perceived fullness was the same following both DEXT and KE drinks (Figure 2C). Increasing ketonemia was significantly correlated to decreased hunger, desire to eat, and increased fullness (Figure 2D‐2F).

결과

KE 섭취 후 혈중 BHB 수치는 1시간 후 3.3 ± 0.2 mM로 급격히 증가한 후 남은 3시간 동안 점차 감소했으며,

DEXT 투여는 BHB 수치에 영향을 미치지 않았습니다(그림 1B).

배고픔과 식욕은 두 음료 후 유사한 정도로 감소했지만,

KE는 DEXT 음료에 비해 1.5~4시간 동안 두 매개변수를 약 50% 감소시켰습니다(그림 2A-2B).

포만감은 DEXT와 KE 음료 후 동일했습니다(그림 2C).

케톤혈증의 증가와 배고픔, 식욕 감소,

포만감 증가 사이에는 유의미한 상관관계가 있었습니다(그림 2D-2F).

Figure 2.

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Changes in VAS responses from baseline, correlation between BHB and VAS score, and levels of plasma glucose, insulin, ghrelin, GLP‐1, and PYY following isocaloric KE and DEXT drinks in 15 subjects at rest. Panels 2D‐2F show data from the KE visit only: each point is one of the time series points between 30 and 240 minutes (seven time points) for each participant (n = 15), giving a total of 105 points. Values are means ± SEM. r = Pearson's r. *P < 0.05 difference between KE and DEXT; † P < 0.05 difference from baseline value.

To explore possible mechanisms for these observations, we compared plasma glucose, insulin, ghrelin, GLP‐1, and PYY levels after KE and DEXT drinks. Plasma glucose levels were significantly higher 30 minutes after DEXT consumption than after KE consumption (5.8 ± 0.5 mM vs. 5.1 ± 0.2 mM, P = 0.02) (Figure 2G). Plasma insulin levels rose after both KE and DEXT consumption, but levels were threefold higher 30 minutes after DEXT administration, compared with KE administration (38 ± 5 mU/L vs. 13 ± 2 mU/L, P < 0.001) (Figure 2H). After 90 minutes, there were no significant differences between plasma glucose and insulin levels following KE and DEXT drinks. Plasma ghrelin fell to ≈ 320 pg/mL 1 hour following both drinks, but the postprandial rise in ghrelin was significantly attenuated following KE administration, remaining > 100 pg/mL lower between 2 to 4 hours post drink than after DEXT. Total ghrelin area under the curve (AUC) was significantly lower with KE than with DEXT (86,294 ± 6,193 pg·min/mL vs. 103,780 ± 9,136 pg·min/mL, P < 0.05) (Figure 2I‐2L). As expected, GLP‐1 and PYY were elevated following DEXT administration. However, plasma GLP‐1 and PYY levels were not raised in response to KE drinks after 30 minutes and were lower than DEXT (GLP‐1: 15 pg/mL vs. 8 pg/mL, P < 0.001; PYY: 68 pg/mL vs. 57 pg/mL, P = 0.001) (Figure 2J‐2K).

Discussion

Ketogenic diets can decrease appetite and reduce calorie intake, but the exact mechanism for the suppressed appetite is unclear 1, 2, 8. Elevated blood BHB occurs during both exogenous and endogenous ketosis; therefore, BHB may be a direct mediator of the lower appetite and altered gut hormone levels seen in both settings. Here, we found that KE drinks delayed the onset of hunger and lowered the desire to eat, in conjunction with a delayed rise in plasma ghrelin levels. Appetite suppression observed following KE drinks was not attributable to higher plasma levels of insulin, glucose, GLP‐1, or PYY, which are conventionally believed to be signals that decrease appetite 15, 16, 17.

Hunger and satiety are signaled by two opposing neural pathways in the arcuate nucleus of the hypothalamus: neuropeptide Y (NPY)/agouti‐related peptide neurons and pro‐opiomelanocortin (POMC) neurons, respectively. Ghrelin, commonly known as the hunger hormone, activates orexigenic NPY neurons. NPY‐expressing neurons inhibit anorexigenic POMC neurons at both their site of origin in the arcuate nucleus of the hypothalamus (via GABAergic inhibition) and in the paraventricular nucleus of the hypothalamus by antagonism of MC4 receptor activation 12. Damping the activity of NPY‐expressing “hunger” neurons by decreasing ghrelin levels may therefore be highly effective in reducing overall food intake.

A putative mechanism whereby BHB could alter gut hormone secretion is through receptor binding to gut enteroendocrine cells; for example, BHB antagonizes GPCR‐41 18, a Gi/Go protein‐coupled receptor expressed throughout the small bowel. Lower levels of fasting plasma ghrelin were observed in patients on a ketogenic diet who achieved ketosis during weight loss 2, 8, with the fall in appetite being correlated to the level of ketosis. However, the effect of BHB alone in such studies is difficult to ascertain in conjunction with increased dietary fat and protein. It is prudent to note that Hall et al. showed that diets low in fat resulted in greater body fat loss than carbohydrate‐restricted diets, highlighting that metabolic adaptation during caloric restriction is complex 18.

It remains unclear to what extent BHB acts centrally in the brain to directly modulate appetite, although such effects are likely, given the evolutionary role of BHB as a cerebral metabolic fuel 4, 5. Furthermore, the neuroprotective effect of calorie restriction in Parkinson's disease is directly linked to des‐acyl ghrelin signaling through AMP‐activated protein kinase, which plays a pivotal role in the regulation of POMC and NPY neuron activity, and the effect of BHB may therefore also be mediated centrally 19. In the future, KE drinks could be used in studies that combine neuroimaging with blood analysis to clarify the interaction between the central and peripheral effects of ketosis on appetite in the absence of the confounding contributions of the ketogenic diet.

Finally, it is important to emphasize that the levels of GLP‐1 and PYY, both satiety signals, were also downregulated by acute KE administration. Given the acute effects of KE consumption on the endocrine system shown here, the potential for adaptations over time, and the mild effects of KE drinks on acid‐base homeostasis (unpublished data), it is unclear whether KE consumption could be used for long‐term appetite control. Therefore, until any chronic effects are fully characterized, ketone supplements should not be used to replace dietary strategies for weight control.

논의

케토제닉 식단은

식욕을 감소시키고 칼로리 섭취를 줄일 수 있지만,

식욕 억제의 정확한 메커니즘은 명확하지 않습니다 1, 2, 8.

혈중 BHB 수치는

외인성 및 내인성 케토시스 모두에서 증가하며, 따라서

BHB는 두 환경에서 관찰된 식욕 감소와 장 호르몬 수치 변화의 직접적인 매개체일 수 있습니다.

본 연구에서 우리는

KE 음료가 혈장 그렐린 수치의 상승 지연과 함께 배고픔의 발현을 지연시키고

식욕을 감소시켰음을 발견했습니다.

케톤 생성 음료 섭취 후 관찰된 식욕 억제는

인슐린, 글루코스, GLP-1, 또는 PYY의 혈장 수치 증가와 관련이 없었습니다.

이 호르몬들은 전통적으로 식욕을 감소시키는 신호로 알려져 있습니다 15, 16, 17.

배고픔과 포만감은

뇌하수체 시상하부의 아크루에이트 핵에서

두 개의 반대되는 신경 경로를 통해 신호됩니다:

신경펩티드 Y(NPY)/아구티 관련 펩티드 신경세포와 프로-오피오멜라노코르틴(POMC) 신경세포입니다.

배고픔 호르몬으로 알려진 그렐린은 식욕을 자극하는 NPY 신경세포를 활성화합니다.

NPY를 발현하는 신경세포는 시상하부 아크형 핵의 원발 부위에서 GABAergic 억제를 통해, 그리고 시상하부 파라벤트리쿨러 핵에서 MC4 수용체 활성화 억제를 통해 식욕 억제성 POMC 신경세포를 억제합니다 12. NPY를 발현하는 '배고픔' 신경세포의 활동을 감소시켜 ghrelin 수치를 낮추는 것은 전체 음식 섭취량을 줄이는 데 매우 효과적일 수 있습니다.

BHB가 장 호르몬 분비를 변화시키는 잠재적 메커니즘은

장 내분비 세포와의 수용체 결합을 통해 이루어질 수 있습니다.

예를 들어, BHB는 소장 전체에 발현되는 Gi/Go 단백질 결합 수용체인 GPCR-41을 억제합니다. 케토제닉 식이요법을 통해 체중 감량 중 케토시스 상태를 달성한 환자에서 공복 혈장 ghrelin 수치가 낮게 관찰되었으며, 식욕 감소는 케토시스 수준과 상관관계를 보였습니다. 그러나 이러한 연구에서 BHB 단독의 효과를 식이 지방 및 단백질 증가와 함께 명확히 구분하기는 어렵습니다. Hall 등(18)은 지방 함량이 낮은 식단이 탄수화물 제한 식단보다 체지방 감소가 더 컸음을 보여주며, 칼로리 제한 시 대사 적응이 복잡함을 강조했습니다.

BHB가 뇌에서 식욕을 직접 조절하는 데 얼마나 중앙적으로 작용하는지는 명확하지 않지만, BHB가 뇌의 대사 연료로서 진화적 역할을 고려할 때 이러한 효과는 가능성이 높습니다 4, 5. 또한 칼로리 제한의 신경 보호 효과는 AMP 활성화 단백질 키나아제(AMP-activated protein kinase)를 통해 des-acyl ghrelin 신호전달과 직접적으로 연결되어 있으며, 이는 POMC 및 NPY 신경 세포 활동 조절에 핵심적인 역할을 합니다. 따라서 BHB의 효과도 중추적으로 매개될 수 있습니다 19. 향후 KE 음료는 케토제닉 식단의 혼란 요인을 배제하고 케토시스(ketosis)의 중추적 및 말초적 효과가 식욕에 미치는 상호작용을 명확히 하기 위해 신경영상과 혈액 분석을 결합한 연구에 활용될 수 있습니다.

마지막으로, 포만감 신호인 GLP-1과 PYY의 수준이 급성 KE 투여로 인해 감소했다는 점을 강조해야 합니다. 본 연구에서 보여진 KE 섭취의 급성 내분비계 영향, 시간에 따른 적응 가능성, KE 음료의 산-염기 균형에 대한 경미한 영향(미발표 데이터)을 고려할 때, KE 섭취가 장기적인 식욕 조절에 활용될 수 있는지 여부는 불확실합니다. 따라서 만성적 효과가 완전히 규명될 때까지 케톤 보충제는 체중 조절을 위한 식이 전략을 대체하기 위해 사용되어서는 안 됩니다.

Conclusion

Exogenous ketosis following KE drinks reduced two measures of appetite, hunger and desire to eat, compared with DEXT drinks. This occurred in conjunction with decreased levels of the hunger hormone, ghrelin. Therefore, KE drinks offer a unique opportunity to isolate and exploit the effects of ketosis on appetite without other dietary interventions.

See Commentary, pg. 252.

Funding agencies: This work was undertaken as part of an Industrial DPhil Fellowship to BJS from the Royal Commission for the Exhibition of 1851. TΔS Ltd. provided the ketone ester, ΔG.

Disclosure: The intellectual property covering the uses of ketones and ketone esters is owned by BTG Ltd., the University of Oxford, the National Institutes of Health, and TΔS Ltd. Should royalties ever accrue from these patents, Professor Kieran Clarke and Dr. Pete Cox, as inventors, will receive a share of the royalties under the terms proscribed by Oxford University. Professor Kieran Clarke is a director of TΔS Ltd., a company spun out of the University of Oxford to develop and commercialize products based on the science of ketone bodies in human nutrition. BJS was an employee of TΔS Ltd.

Author contributions: BJS, KC, and PJC designed the research studies. BJS, PJC, HdW and RDE carried out the studies. BJS, HdW, and MC analyzed the data. BJS wrote the paper with help from MC, HdW, and KC. HdW had primary responsibility for the final content. All authors read and approved the final manuscript.

Clinical trial registration: Research Ethics Committee (NHS Queen's Square 14/LO/0288), www.hra.nhs.uk.

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