약물 상호 작용 예측의 정확성을 향상시키기 위해 FDA 지침의 방정식을 다시 작성합니다.

[아름이]

약물 상호 작용 예측의 정확성을 향상시키기 위해 FDA 지침의 방정식을 다시 작성합니다.
날짜:
2023년 1월 18일
원천:
한국과학기술원(KAIST)
요약:
수학자 및 제약 과학자 팀은 효소(시토크롬 P450, CYP) 유도 매개를 통해 약물-약물 상호 작용을 예측하는 데 사용되는 FDA 지침에서 방정식의 낮은 정확도의 주요 원인을 확인하기 위해 협력했습니다. 기존 방정식의 근본적인 한계를 극복하기 위해 과학자들은 수학 이론을 기반으로 새로운 방정식을 도출했습니다. 이를 통해 약물 실패를 예방하고 신약 개발을 촉진하는 데 중요한 잠재적 약물-약물 상호 작용을 결정하는 예측의 정확도가 획기적으로 향상되었습니다.

체내에 흡수된 약물은 대사되어 간과 같은 여러 기관의 효소에 의해 제거됩니다. 신체에서 효소 분비량을 증가시키는 다른 약물에 의해 약물이 시스템에서 제거되는 속도가 증가할 수 있습니다. 이것은 약물의 농도를 극적으로 감소시켜 효능을 감소시키고 종종 전혀 효과가 없는 실패로 이어집니다. 따라서 약물-약물 상호작용*이 존재하는 경우 제거율을 정확하게 예측하는 것은 약물 처방 및 신약 개발 과정에서 매우 중요합니다.

*약물상호작용: 대사적 측면에서 약물상호작용이란 두 가지 이상의 약물을 함께 복용했을 때 한 약물이 다른 약물의 대사를 변화시켜 체내 배설을 촉진하거나 억제하는 현상을 말한다. 결과적으로 약의 독성을 증가시키거나 약효의 상실을 초래한다.

개발 과정에서 신약 후보물질과 모든 시판 약물 간의 모든 상호작용을 평가하는 것은 현실적으로 불가능하기 때문에 FDA는 1997년에 처음 발표되고 2020년 1월에 개정된 가이드라인에서 제안한 공식을 사용하여 약물 상호작용을 간접적으로 평가할 것을 권장합니다. 약물 상호 작용을 평가하고 한 번에 두 가지 이상의 약물을 사용해야 하는 부작용을 최소화합니다.

이 공식은 약물을 대사하는 효소의 존재 부분에 대해 매우 광범위하고 근거 없는 가정을 하는 근본적인 한계가 있는 110년 된 Michaelis-Menten(MM) 모델에 의존합니다. MM 방정식은 220,000편 이상의 발표된 논문에 사용된 생화학 분야에서 가장 널리 알려진 방정식 중 하나이지만, MM 방정식은 약물을 대사하는 효소의 농도가 거의 존재하지 않는 경우에만 정확하므로 방정식의 정확도가 떨어집니다. 매우 불만족스럽습니다. 예측의 38%만이 2배 미만의 오류를 가졌습니다.

충남대 약학대학 채정우 교수는 “연구자가 그 공백을 메우기 위해 과학적으로 타당하지 않은 상수를 방정식에 대입했다”고 말했다. "이것은 당시에는 이론이었기 때문에 지금은 없어진 프톨레마이오스 이론을 설명하기 위해 과거 행성의 운동을 설명하기 위해 주성 궤도를 도입해야 하는 것과 비슷합니다."

기초과학연구원(IBS)과 한국과학기술원(KAIST) 산하 의생명수학그룹 수학자, 충남대 약리과학자 등으로 구성된 공동연구팀은 FDA에서 권장하는 방정식의 부정확성을 해결하고 해결책을 제시했습니다.

방정식의 핵심 매개변수인 소화관 생체이용률(Fg)을 추정할 때 소화관 내강(Fa)에서 흡수되는 비율은 일반적으로 1로 가정합니다. 그러나 많은 실험에서 Fa가 1보다 작은 것으로 나타났습니다. 경구로 복용하는 모든 약물이 장에서 완전히 흡수될 것이라고 기대할 수는 없습니다. 연구팀은 이 문제를 해결하기 위해 약물의 통과 시간, 장 반경, 투과성 값 등의 요인을 기반으로 한 '추정된 Fa' 값을 이용해 Fg를 다시 계산했다.

또한, MM 방정식과 다른 접근 방식을 취하여 팀은 2020년 이전 연구에서 파생된 대체 모델을 사용했습니다. 이 모델은 효소 농도와 관계없이 약물 대사율을 보다 정확하게 예측할 수 있습니다. 이러한 변경 사항을 결합하여 Fg를 다시 계산한 수정된 방정식은 결과 추정치의 정확도를 크게 높였습니다. 기존 FDA 공식은 2배 오차 범위 내에서 약 38%의 비율로 약물상호작용을 예측한 반면 수정된 공식의 정확도는 80%에 달했다.

"이러한 약물간 상호작용 예측 정확도의 비약적인 향상은 임상시험에서 신약 개발 성공률과 약효를 높이는 데 크게 기여할 것으로 기대됩니다. 이번 연구 결과에 따라 FDA 가이던스가 수정될 것으로 예상된다”고 말했다. 충남대학교 약학대학 김상겸 교수가 말했다.

또한 이 연구는 약물 상호 작용만큼 역동적인 분야에서 매우 다른 분야의 연구 그룹 간의 공동 연구의 중요성을 강조합니다.

김재경 교수는 “수학과 약학의 공동 연구 덕분에 오랫동안 정답으로 받아들여온 공식을 수정해 마침내 인류의 건강한 삶을 향한 길을 파악할 수 있었다”고 말했다. 이어 "언젠가 미국 FDA 가이던스에 'K-포뮬러'가 들어가는 날이 왔으면 좋겠다"고 말했다.

출처 : https://www.sciencedaily.com/