서론 비알코올 지방간질환은 인슐린 저항성이 원인이 되어 간세포내에 중성지방이 축적되어 발생하며 비알코올 지방간과 비알코올 지방간염, 비알코올 간경변증을 포함하는 광범위한 질환이다. 순수한 비알코올 지방간의 경우 15년경과 시 간경변으로의 진행은 0.7%, 그리고 간질환 관련 사망률은 0.9%에 불과하다고 보고되고 있다. 반면 비알코올 지방간염의 경우는 각각 11% 그리고 7%로 현저히 높다고 보고되고 있다. 따라서 비알코올 지방간질환 환자중 지방간염이 있는 환자를 감별하는 것은 임상적으로 중요한 일이다.
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비알코올 지방간질환의 진단 비알코올 지방간염을 진단하고 섬유화 단계와 염증 반응의 정도를 확인하기 위해서는 간조직 검사가 필요 하다. 아울러 진단을 위해서는다른 원인의 간질환을 배제하는 것이 중요하다. 따라서 만성 B형 및 C형 간염, 알코올 간질환, 약물 유발 간질환, 자가면역 간질환, 윌슨병 등을 배제하기 위한 병력조사 및 검사를 시행해야 하며, 간의 지방 변화를 확인하기 위하여 복부 초음파검사 등을 시행한다.
비알코올 지방간질환은 병리학적으로 알코올 간질환과 유사하다. 지방간은 5% 이상의 간세포에서 macrovesicular 지방침윤이 존재하는 경우로 정의된다. Matteoni 등은 비알코올 지방간질환의 병리 소견을 4가지 유형으로 분류하였는데 지방 침윤(steatosis)만 존재하는 경우(1형), 지방침윤에 간소엽내 염증 반응(lobular inflammation)이 동반된 경우(2형), 지방침윤에 간 세포의 풍선양변성(ballooning degeneration)이 동반 된 경우(3형) 그리고 말로리 소체(Mallory hyaline)나 섬유화가 동반된 경우(4형)로 분류하였고 이중 3형과 4형이 비알코올 지방간염으로 제안되고 있다.
Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network(NASH CRN)에 의해 개발된 NAS(NAFLD activity score, 비알코올 지방간질환 활동도 점수)는 지방침윤(0-3점), 간소엽내 염증 반응(0-3점) 그리고 풍선양변성(0-2점)의 정도를 점수화하여 진단에 이용 하고 있다(표1). 이 점수체계는 총 0점부터 8점까지이며 2점 이하인 경우 지방간염이라 할 수 없고 5점 이상인 경우를 비알코올 지방간염으로 정의하고 있다. 3점과 4점은 경계 병변에 해당한다. NAS는 간질환의 활동도(activity)를 반영하며, 간질환의 진행정도(stage)를 의미하는 섬유화(0-4점)는 분리하여 평가한다.간 조직검사는 비알코올 지방간질환 진단의 gold standard로 인정되고 있으나 침습적이며 합병증 발생의 위험이 있고 표본 오차 가능성이 있어 전체 간 상태를 대변하기 어렵다는 등의 제한이 있다. 이런 이유들로 인하여 간 조직검사를 대신하여 비침습적으로 비알코올 지방간질환의 조직학적 중증도를 평가하고자 하는 시도가 진행되고 있다.
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비알코올 지방간질환의 비침습적 진단 및 중증도 평가 간 초음파검사는 지방간질환의 선별검사에서 가장 많이 이용되고 있다. 지방간에서는 간실질 에코가 신장이나 비장의 실질에코보다 증가하며, 간섬유화가 동반된 경우 간실질에코가 거칠게 관찰되는 소견(fatty- fibrotic pattern)을 보일 수 있으나 검사가 주관적이어서 초음파 소견으로 비알코올 지방간과 지방간염을 감별할 수 없다는 제한이 있다. CT와 MRI는 간 내 지방의 양을 평가함에 있어서는 비교적 민감도가 좋고, magnetic resonance spectroscopy (MRS)의 경우에는 정확하게 간 내 중성지방(triglyceride)의 양을 측정할 수 있지만, 이 검사들 역시 비알코올 지방간과 비알코올 지방간염의 감별에는 유용하지 않다.
Transient elastography (TE, Fibroscan?)는 비알코올 지방간질환의 간 내 섬유화 평가에 있어서 높은 민감도 와 특이도를 보여주고 있다. F2(few septa) 이상의 간섬유화를 측정하는데 AUROC는 0.84, 그리고 F3(numerous septa without cirrhosis), F4 (cirrhosis)에는 각각 0.93, 0.95으로 높은 AUROC 값을 보인다. 7.9 kPa을 기준으로 하였을 때 F3이상의 간섬유화 진단은 민감도 91%, 특이도 75%이었다. 그러나 TE의 단점은 복벽이 두꺼운 경우 검사가 어려워 비만한 비알코올 지방간질환에서는 검사 자체를 할 수 없는 경우가 흔하다는 점이다. 최근 개발된 XL probe는 비만한 환자에서 도움이 되고 있다. BMI 28kg/m2이상인 경우 일반적으로 사용하고 있는 M probe로는 검사가 가능한 환자가 50%에 불과하였으나 XL probe로는 73% 에서 검사가 가능하여 일부의 비만 환자에서 이러한 단점을 보완하여 주고 있다.
TE가 일부의 간조직에서 간경도(stiffness)를 측정하는 반면 magnetic resonance elastography (MRE)는 간전체에 대하여 측정한다. MRE는 비침습적으로 간섬유화를 측정하는 방법 중 가장 진단적인 정확도가 높은 검사로 알려져 있고 비만 여부에 제한을 받지 않는다는 장점을 가지고 있다. 그러나, 이 검사법은 비용이 많이 들며 보편적으로 시행할 수 없다는 제한이 있다.
생화학적 표지자 및 임상소견과 검사를 조합하여 여러 진단법들이 제시되고 있다. AST, ALT 및 AST/ALT 비 중 AST나 ALT의 단순 상승은 간 조직 내의 섬유화 및 염증 정도를 반영하지 못한다고 알려져 있다. 반면 AST/ALT 비는 진행된 섬유화가 없는 비알코올 지방간에서는 1 이하이나 섬유화가 진행될수록 역전(reverse)된다고 보고되고 있다. AST/ALT 비가 1 이하인 경우 82%에서 섬유화가 없었으며 1 이상인 환자의 47%에서 진행성 섬유화가 발견되어 AST/ALT 비율은 비알코올 지방간염에서 진행된 간섬유화를 예견할 수 있는 보조 지표로 이용될 수 있음을 시사한다.
비알코올 지방간질환에서 간 섬유화를 예측하기 위하여 여러 인자들을 조합하여 이용하기도 한다. 이중 NAFLD Fibrosis Score (NFS)는 6개의 지표(연령, BMI, 당뇨병/내당능이상의 유무, 혈소판, 알부민, AST/ALT 비)로 구성되어 있고, 웹사이트(http://nafldscore.com)를 통해서 계산할 수 있다. NFS 공식은 다음과 같고 두 개의 기준치(-1.455이하; low probability, +0.676이상; high probability)를 갖는다. -1.675 + 0.037 X age(yrs) + 0.094 X BMI(kg/m2)+ 0.99 X AST/ALT ratio + 1.13 X IFG/diabetes(yes=1, no=0) – 0.013 X 혈소판수( X 109/L) – 0.66 X albumin(g/dL). 각각의 구성 지표를 고려할 때 고연령자, 과체중 환자, 당뇨병, 혈소판 감소증, 저알부민혈증 그리고 AST/ALT 비가 높은 경우 간섬유화의 위험이 증가함을 알 수 있다.
13개 연구 3,064 명의 환자를 대상으로 한 메타분석에 따르면, NFS는 F3 이상의 진행된 간 섬유화를 진단함에 있어서 0.85의 높은 AUROC 값을 보여주었고, -1.455 이하인 경우, 진행된 간 섬유화를 배제하는데 90%의 민감도와 60%의 특이도를 보인다. 또한 +0.676 이상인 경우, 진행된 간 섬유화의 진단하는데 67%의 민감도와 97%의 특이도를 나타냈다. 그러나, 두 기준치 사이 값을 보이는 환자(indeterminate probability)는 간 조직검사가 필요하다. NFS 외에도 BMI, AST/ALT 비, diabetes 존재를 지표로 하는 BARD score, 연령, AST/platelet 비 그리고 ALT를 지표로 하는 FIB-4 score 등도 F3이상의 간섬유화를 예측하는데 의미있는 점수체계로 제시되고 있다. 간조직 검사로 확진한 144명을 대상으로 시행한 연구에서도 비만, 당뇨병, 45세 이상의 고연령 그리고 AST/ALT 비가 1 이상의 요소를 모두 가진 환자의 66%에서 가교상 섬유화(bridging fibrosis)나 간경변증의 소견을 보였으며 이러한 요소들이 하나도 없었던 환자에는 진행성 간섬유화가 나타나지 않았다고 하였다.
Extracellular matrix turnover marker인 hyaluroic acid, tissue inhibitor of metalloproteinase 1, aminoterminal peptide of procollagen III의 혈중 농도를 이용한 ELF(European Liver Fibrosis) panel도 간섬유화 정도를 예측하는데 민감도와 특이도가 좋고 높은 AUROC 값을 보여주고 있으나 일반적으로 시행할 수 없다는 제한점이 있다. 간세포의 세포자살(apoptosis)을 나타내는 혈장 cytokeratin-18 분절(fragments)은 비알코올 지방간염을 나타내는 표지자로 정상 또는 단순 지방간 환자와 비교했을 때 지방간염 환자에서 유의하게 증가되며, 메타분석에서도 좋은 결과(민감도 78%, 특이도 87%, AUROC 0.82)를 보여, 비알코올 지방간염에 대한 선별검사로서의 가능성을 보여주었다. 그러나 이 역시 일반적으로 이용할 수 없다는 단점이 있다.
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맺음말 요약하면, 비알코올 지방간질환의 확진과 중증도 평가에는 간조직 검사가 필요하나 비침습적으로 지방간과 지방간염을 감별하기 위한 여러 검사법 및 점수 체계들이 제시되고 있다. 아직 비알코올 지방간질환을 진단하기 위한 비침습적검사가 확립되어 있지 않으나 진행된 간섬유화의 예측에 도움이 될 수 있다. 여러 점수체계들의 구성요소를 고려할 때 지방간 환자가 고연령이며, BMI가 증가되어 있고, 당뇨병이 있을 때, 그리고 혈소판과 알부민이 낮고, AST/ALT 비가 높은 경우 간섬유화의 위험이 증가된다.
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