Re: 만성통증 .. 비침습적 전기치료기.. 신경가소성 조절 2025 네이처!!

[문형철]

만성통증의 기전을 알고 싶어 끝까지 본 논문

치료는 심플하다.

염증성 사이토카인 과잉...

그럼 건생병사 4과제

발효효소 치료 프로그램으로 3개월 이내에 90%이상 통증줄이기 가능할 듯!!

1. nature  
2. experimental & molecular medicine  
3. review articles  
4. article

• Review Article
• Open access
• Published: 03 March 2025

Modulating neuroplasticity for chronic pain relief: noninvasive neuromodulation as a promising approach

• Nishani Jayanika Jayathilake, 
• Tien Thuy Phan, 
• Jeongsook Kim, 
• Kyu Pil Lee & 
• Joo Min Park 

Experimental & Molecular Medicine volume 57, pages501–514 (2025)Cite this article

•  
•  
•  
•  

Abstract

Chronic neuropathic pain is a debilitating neuroplastic disorder that notably impacts the quality of life of millions of people worldwide. This complex condition, encompassing various manifestations, such as sciatica, diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia, arises from nerve damage or malfunctions in pain processing pathways and involves various biological, physiological and psychological processes. Maladaptive neuroplasticity, known as central sensitization, plays a critical role in the persistence of chronic neuropathic pain. Current treatments for neuropathic pain include pharmacological interventions (for example, antidepressants and anticonvulsants), invasive procedures (for example, deep brain stimulation) and physical therapies. However, these approaches often have limitations and potential side effects. In light of these challenges, interest in noninvasive neuromodulation techniques as alternatives or complementary treatments for neuropathic pain is increasing. These methods aim to induce analgesia while reversing maladaptive plastic changes, offering potential advantages over conventional pharmacological practices and invasive methods. Recent technological advancements have spurred the exploration of noninvasive neuromodulation therapies, such as repetitive transcranial magnetic stimulation, transcranial direct current stimulation and transcranial ultrasound stimulation, as well as innovative transformations of invasive techniques into noninvasive methods at both the preclinical and clinical levels. Here this review aims to critically examine the mechanisms of maladaptive neuroplasticity in chronic neuropathic pain and eval‎uate the efficacy of noninvasive neuromodulation techniques in pain relief. By focusing on optimizing these techniques, we can better assess their short-term and long-term effects, refine treatment variables and ultimately improve the quality of neuropathic pain management.

초록

만성 신경병증성 통증은

전 세계 수백만 명의 삶의 질에 현저한 영향을 미치는 쇠약성 신경가소성 장애이다.

좌골신경통, 당뇨병성 신경병증, 포스트헤르페스 신경통 등

다양한 증상을 포괄하는 이 복잡한 질환은 통증 처리 경로의 신경 손상 또는 기능 장애에서 기인하며,

다양한 생물학적, 생리학적, 심리학적 과정을 수반한다.

중추 감작으로 알려진 부적응적 신경가소성은

만성 신경병증성 통증의 지속에 핵심적인 역할을 한다.

현재 신경병증성 통증 치료법에는

약물 치료(예: 항우울제 및 항경련제),

침습적 시술(예: 심부 뇌 자극술),

물리 치료 등이 포함된다.

그러나 이러한 접근법은

종종 한계와 잠재적 부작용을 동반한다.

이러한 문제점을 고려할 때,

신경병성 통증에 대한 대체 또는 보완 치료법으로서

비침습적 신경조절 기술에 대한 관심이 증가하고 있다.

이러한 방법은

비적응적 가소성 변화를 역전시키면서 진통 효과를 유도하는 것을 목표로 하여,

기존의 약물 치료 및 침습적 방법에 비해 잠재적 이점을 제공한다.

최근 기술 발전은

반복적 경두개 자기 자극,

경두개 직류 자극,

경두개 초음파 자극과 같은 비침습적 신경조절 치료법의 탐구를 촉진했으며,

전임상 및 임상 수준에서 침습적 기법을 비침습적 방법으로 혁신적으로 전환하는 연구도 진행 중이다.

본 리뷰는

만성 신경병증성 통증에서 비적응적 신경가소성의 기전을 비판적으로 검토하고,

통증 완화에 있어 비침습적 신경조절 기법의 효능을 평가하는 것을 목표로 한다.

이러한 기법들의 최적화에 초점을 맞춤으로써,

우리는 그 단기 및 장기적 효과를 더 잘 평가하고,

치료 변수를 정교화하며,

궁극적으로 신경병증성 통증 관리의 질을 향상시킬 수 있다.

Similar content being viewed by others

Central neuropathic pain

Article 21 December 2023

Suppression of neuropathic pain and comorbidities by recurrent cycles of repetitive transcranial direct current motor cortex stimulation in mice

Article Open access06 May 2021

Controlled activation of cortical astrocytes modulates neuropathic pain-like behaviour

Article Open access14 July 2022

Introduction

Pain is defined by the International Association for the Study of Pain as “an unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage, or described in terms of such damage”1. Within the broader field of pain research, chronic neuropathic pain has garnered notable attention because of its high preval‎ence, complex mechanisms and profound impact on quality of life. Neuropathic pain arises from various conditions, including spinal cord injuries, peripheral nerve damage and diseases such as multiple sclerosis and diabetes2. According to the World Health Organization3, chronic pain affects approximately one in five people in the general population. Therefore, the World Health Organization designates chronic pain, including neuropathic pain, as a global health priority, given its widespread impact and the challenges associated with its management. Chronic neuropathic pain is increasingly recognized as a neuroplasticity disorder caused by excitatory and inhibitory imbalances in pain processing pathways. Its severity depends on numerous biological, physiological and psychological factors4. A key aspect of neuropathic pain is central sensitization, a form of maladaptive neuroplasticity that amplifies pain signaling in the central nervous system (CNS). Importantly, modulating this unhelpful neuroplasticity can potentially alleviate persistent pain symptoms and restore normal functioning, promoting adaptive changes5,6.

서론

통증은 국제통증연구협회(IASP)에 의해 “실제 또는 잠재적 조직 손상과 연관되거나 그러한 손상으로 설명되는 불쾌한 감각적·정서적 경험”으로 정의된다1. 광범위한 통증 연구 분야 내에서 만성 신경병증성 통증은 높은 유병률, 복잡한 기전, 삶의 질에 미치는 중대한 영향으로 인해 주목을 받아왔다.

신경병성 통증은

척수 손상, 말초 신경 손상, 다발성 경화증 및 당뇨병과 같은 질환을 포함한

다양한 상태에서 발생한다2.

세계보건기구(WHO)에 따르면3,

만성 통증은 일반 인구의 약 5명 중 1명에게 영향을 미친다.

따라서

WHO는 만성 통증(신경병성 통증 포함)을 광범위한 영향과 관리 관련 어려움으로 인해

글로벌 보건 우선순위로 지정하였다.

만성 신경병증성 통증은

통증 처리 경로의 흥분성 및 억제성 불균형으로 인한

신경가소성 장애로 점차 인식되고 있습니다.

그 심각성은

수많은 생물학적, 생리학적, 심리적 요인에 따라 달라집니다4.

신경병증성 통증의 핵심 측면은

중추 신경계(CNS)에서 통증 신호를 증폭시키는 부적응적 신경가소성의 형태인 중추 감작입니다.

중요한 점은,

이러한 비정상적 신경가소성을 조절함으로써

지속적인 통증 증상을 완화하고 정상 기능을 회복시켜 적응적 변화를 촉진할 수 있다는 것이다5,6.

Researchers have employed various in vivo pain models, including models of peripheral nerve injury, spinal cord injury and chemotherapy-induced neuropathy, to study the mechanisms related to central sensitization in patients with neuropathic pain7. These models have provided valuable insights into the molecular and cellular changes underlying neuropathic pain, such as altered ion channel expression‎, increased synaptic efficacy, and changes in descending pain modulation pathways. Despite the availability of various therapeutic modalities, the treatment of chronic neuropathic pain remains challenging. Current treatment approaches include the following: (1) pharmacological interventions such as anti-epileptic drugs (for example, gabapentin and pregabalin), antidepressants (for example, duloxetine and amitriptyline) and opioid/opioid-like analgesic agents; (2) invasive procedures such as spinal cord stimulation, dorsal root ganglion (DRG) stimulation and deep brain stimulation; (3) physical therapies such as physical rehabilitation, transcutaneous electrical nerve stimulation and acupuncture; and (4) psychological interventions such as cognitive behavioral therapy and mindfulness-based stress reduction8,9. However, these treatments often have limitations. Pharmacological approaches can lead to side effects such as drowsiness, dizziness and potential addiction. Invasive procedures carry risks of infection, bleeding and device-related complications. Moreover, the efficacy of these treatments can vary and often diminishes over time.

연구자들은

말초 신경 손상, 척수 손상, 항암제 유발 신경병증 등

다양한 생체 내 통증 모델을 활용하여 신경병성 통증 환자의 중추 감작 관련 기전을 연구해왔다7.

이러한 모델들은

이온 채널 발현 변화,

시냅스 효능 증가,

하행성 통증 조절 경로의 변화 등

신경병증성 통증의 기저에 있는 분자적·세포적 변화에 대한 귀중한 통찰력을 제공해 왔습니다.

다양한 치료법이 존재함에도 불구하고

만성 신경병증성 통증의 치료는 여전히 어려운 과제입니다.

현재의 치료 접근법은 다음과 같다:

(1) 항경련제(예: 가바펜틴, 프레가발린), 항우울제(예: 둘록세틴, 아미트립틸린), 오피오이드/오피오이드 유사 진통제 등의 약리학적 개입; (2) 척수 자극, 후근 신경절(DRG) 자극, 심부 뇌 자극 등의 침습적 시술;

(3) 물리 재활, 경피적 전기 신경 자극(TENS), 침술 등의 물리 치료;

(4) 인지 행동 치료 및 마음챙김 기반 스트레스 감소법(MBCS)8,9 등의 심리적 개입.

그러나 이러한 치료법들은

종종 한계가 있습니다.

약물 치료는

졸음, 현기증, 잠재적 중독 등의 부작용을 유발할 수 있다.

침습적 시술은 감염, 출혈, 기기 관련 합병증의 위험을 동반한다.

또한 이러한 치료법의 효과는

개인에 따라 차이가 있으며

시간이 지남에 따라 감소하는 경우가 많다.

As a result of these challenges, interest in noninvasive neuromodulation techniques as alternative or complementary treatments for neuropathic pain is increasing. These methods aim to modulate neural activity in pain-related brain regions without the need for surgical intervention, potentially offering a safer and more accessible approach to pain management. Researchers are exploring various noninvasive neuromodulation techniques to regulate neural plasticity and alleviate chronic neuropathic pain. These techniques include repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS), transcranial direct current stimulation (tDCS), transcranial alternating current stimulation (tACS), transcranial random noise stimulation (tRNS), transcranial ultrasound stimulation (tUS) and reduced impedance noninvasive cortical electrostimulation (RINCE)10. These modalities focus on modulating pain processing networks within the brain, including areas such as the dorsal horn of the spinal cord, dorsal anterior cingulate cortex (ACC), primary somatosensory cortex (S1), insular cortex, periaqueductal gray (PAG), thalamus and brainstem reticular formation11.

이러한 문제점들로 인해

신경병성 통증에 대한 대체 또는 보완 치료법으로서

비침습적 신경조절 기법에 대한 관심이 증가하고 있다.

이러한 방법들은 수술적 개입 없이

통증 관련 뇌 영역의 신경 활동을 조절하는 것을 목표로 하여,

통증 관리에 더 안전하고 접근성이 높은 접근법을 제공할 가능성이 있다.

연구자들은

신경 가소성을 조절하고 만성 신경병성 통증을 완화하기 위해

다양한 비침습적 신경조절 기법을 탐구하고 있다.

이러한 기술에는

반복 경두개 자기 자극(rTMS),

경두개 직류 자극(tDCS),

경두개 교류 자극(tACS),

경두개 난수 자극(tRNS),

경두개 초음파 자극(tUS),

저항 감소 비침습적 피질 전기 자극(RINCE) 등이 포함됩니다10.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10227133/

만성 통증은 사람들이 경험하는 가장 흔한 만성 증상 중 하나입니다. 국제통증연구협회에 따르면 만성 통증은 3개월 이상 지속되거나 재발하는 통증으로 정의됩니다. 만성 통증은 개인의 웰빙과 심리사회적 건강은 물론 의료 시스템의 경제에도 상당한 영향을 미칩니다. 다양한 치료법이 존재함에도 불구하고 만성 통증 치료는 어려울 수 있습니다. 비암성 만성 통증 환자의 약 30%만이 표준 약물 치료로 호전을 보입니다. 따라서 비오피오이드 약물, 신경 차단술, 침술, 카나비디올, 줄기세포, 엑소좀, 신경자극술 등 다양한 치료 접근법이 만성 통증의 잠재적 치료법으로 제안되었습니다. 척수 자극술과 같은 일부 신경자극법은 만성 통증 치료법으로 임상 현장에 성공적으로 도입되었으나, 뇌 자극술의 만성 통증 치료 효과에 대한 현재의 증거는 여전히 불분명합니다. 따라서 본 서술적 문헌 고찰은 만성 통증 치료의 잠재적 방법으로 심부 뇌 자극, 운동 피질 자극, 경두개 직류 자극, 반복 경두개 자기 자극, 두개 내 전기 치료 자극, 저항 감소 비침습적 피질 전기 자극을 포함한 뇌 자극 방법에 대한 최신 개요를 제공하는 것을 목표로 한다.

이러한 방식들은 척수 후각, 전두엽 전대상피질(ACC), 일차 체감각피질(S1), 섬피질, 수로주회회색질(PAG), 시상 및 뇌간 망상형성부11과 같은 영역을 포함하여 뇌 내 통증 처리 네트워크를 조절하는 데 중점을 둡니다.

The primary advantage of these noninvasive techniques is their ability to target specific brain regions without the need for surgery, thus reducing the risk of complications associated with invasive procedures. Additionally, these methods have potential for repeated applications, which may be crucial for managing chronic conditions such as neuropathic pain12. However, while current noninvasive neuromodulation techniques have shown promise in pain management, their effects are often transient. Most of these methods work by temporarily modulating the excitability of pain-related neural circuits. This limitation highlights the need to develop new approaches that can induce long-lasting or even permanent changes in neural plasticity, potentially offering more durable pain relief. The relationship between noninvasive neuromodulation and neuroplasticity represents a frontier in neuroscience research, with important implications for optimizing pain management strategies. By obtaining a better understanding of how these techniques influence neural plasticity, we may be able to refine our approaches and develop more effective, long-term solutions for chronic neuropathic pain.

In this review, we discuss the underlying mechanisms by which neural plasticity is modulated for chronic neuropathic pain management and examine the latest noninvasive neuromodulation techniques related to plasticity-mediated chronic pain regulation. We critically eval‎uate the efficacy of these approaches in both preclinical and clinical settings, and consider their potential for inducing long-term analgesic effects through the modulation of maladaptive neuroplasticity. Using this approach, we aim to provide a comprehensive overview of the current state of noninvasive neuromodulation in neuropathic pain management and highlight promising directions for future research and clinical applications.

이러한 비침습적 기법의 주요 장점은

수술 없이도 특정 뇌 영역을 표적화할 수 있어

침습적 시술과 관련된 합병증 위험을 줄인다는 점이다.

또한, 이러한 방법들은

반복 적용이 가능하여 신경병성 통증과 같은 만성 질환 관리에 중요할 수 있다12.

그러나

현재의 비침습적 신경조절 기법들이 통증 관리에 유망함을 보였음에도 불구하고,

그 효과는 종종 일시적이다.

대부분의 방법은

통증 관련 신경 회로의 흥분성을

일시적으로 조절하는 방식으로 작용한다.

이러한 한계는

신경 가소성에 장기적 또는 영구적 변화를 유도하여

보다 지속적인 통증 완화를 제공할 수 있는 새로운 접근법 개발의 필요성을 부각시킨다.

비침습적 신경조절과 신경 가소성 간의 관계는

신경과학 연구의 최전선으로,

통증 관리 전략 최적화에 중요한 시사점을 제공한다.

이러한 기술이 신경 가소성에 미치는 영향을 더 잘 이해함으로써,

우리는 접근법을 개선하고 만성 신경병성 통증에 대한

더 효과적이고 장기적인 해결책을 개발할 수 있을 것이다.

본 리뷰에서는

만성 신경병성 통증 관리를 위해 신경 가소성이 조절되는 근본적 메커니즘을 논의하고,

가소성 매개 만성 통증 조절과 관련된 최신 비침습적 신경조절 기술을 검토한다.

우리는 이러한 접근법의 효능을

전임상 및 임상 환경에서 비판적으로 평가하고,

부적응적 신경가소성 조절을 통한 장기적 진통 효과 유도 가능성을 고려한다.

이를 통해 신경병성 통증 관리에서 비침습적 신경조절의 현재 상태에 대한 포괄적 개요를 제공하고,

향후 연구 및 임상 적용을 위한 유망한 방향을 제시하고자 한다.

Mechanisms of maladaptive neuroplasticity in chronic pain

Chronic pain is traditionally classified into nociceptive and neuropathic categories according to the integrity of the somatosensory nervous system. For nociceptive pain, prolonged or intense exposure to noxious stimuli triggers peripheral sensitization, characterized by changes in nociceptor thresholds and the upregulation of voltage-gated sodium channels. This peripheral sensitization leads to central sensitization in the dorsal horn of the spinal cord. It involves increased excitability, the recruitment of N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptors and long-term changes in nociceptive circuits13,14. Neuropathic pain, arising from damage or dysfunction within the somatosensory nervous system, involves distinct yet overlapping mechanisms. Peripheral nerve lesions cause ectopic activity in injured nerve fibers and trigger immune cell responses, leading to inflammation at injury sites. This peripheral inflammation signals to the CNS, where immune mediators activate microglia in the dorsal horn of the spinal cord. Once activated, microglia drive persistent changes in neuronal excitability and circuit function, thereby modulating pain processing through mechanisms of disinhibition and abnormal excitation15,16. Prolonged microglial activation underlies a shift from protective to maladaptive neural plasticity, further reinforcing the chronic pain state.

The persistence of neuropathic pain long after the initial injury reflects fundamental changes in sensory information processing. Both nociceptive and neuropathic pain share common features of neural adaptation and plasticity that contribute to pain chronification. Importantly, these types of pain often coexist in patients with chronic pain, resulting in complex pain profiles that demand multifaceted treatment approaches. Central to this understanding is the concept of maladaptive neural plasticity: the nervous system’s ability to reorganize its structure, function and connections in response to persistent pain signals, often in ways that perpetuate rather than alleviate the pain state17,18. The development and persistence of chronic pain states are thus tightly linked to this neuroplasticity.

While neural plasticity is essential for normal function and adaptation, in chronic pain, it can become maladaptive, amplifying and sustaining pain signals. This maladaptive plasticity plays crucial roles in both the development and maintenance of chronic pain conditions.

Despite substantial advances in our understanding of chronic pain mechanisms, developing effective treatments remains a considerable challenge. In this review, current therapeutic approaches and potential new strategies based on the modulation of neural plasticity are discussed. By providing a comprehensive overview of maladaptive neuroplasticity in chronic pain, this review aims to stimulate further research into innovative approaches for chronic pain management and prevention. Understanding these mechanisms is crucial for developing more effective interventions that can address the root causes of chronic pain rather than merely treating the symptoms.

Neuroplasticity mechanisms from the peripheral system to the central system during the development and maintenance of chronic pain

The development and maintenance of chronic pain involve complex neuroplasticity mechanisms that span from the peripheral nervous system (PNS) to the CNS (Fig. 1). This review highlights their roles in maladaptive neuroplasticity, which contribute to chronic pain.

만성 통증에서의 부적응적 신경가소성 메커니즘

만성 통증은

전통적으로 체성감각 신경계의 완전성에 따라

통각성 통증과 신경병성 통증으로 분류됩니다.

통각성 통증의 경우,

유해 자극에 대한 장기간 또는 강도 높은 노출은

통각 수용체 역치 변화와 전압 의존성 나트륨 채널의 상향 조절을 특징으로 하는

말초 감작을 유발합니다.

이러한 말초 감작은

척수 후각에서 중추 감작으로 이어집니다.

이는 흥분성 증가,

N-메틸-d-아스파르트산(NMDA) 수용체의 동원 및 통각 회로의 장기적 변화를 수반합니다13,14.

체성감각 신경계 내 손상 또는 기능 장애에서 기인하는 신경병성 통증은

구별되지만 중첩되는 기전을 포함합니다.

말초 신경 병변은

손상된 신경 섬유에서 이소성 활동을 유발하고

면역 세포 반응을 촉발하여 손상 부위의 염증을 초래합니다.

이 말초 염증은

중추신경계(CNS)로 신호를 전달하며,

여기서 면역 매개체는 척수 후각의 미세아교세포를 활성화시킵니다.

활성화된 미세아교세포는

신경 세포 흥분성과 회로 기능에 지속적인 변화를 유도하여

억제 해제 및 비정상적 흥분 메커니즘을 통해 통증 처리를 조절합니다15,16.

장기간의 미세아교세포 활성화는

보호적 신경 가소성에서 부적응적 신경 가소성으로의 전환을 초래하며,

이는 만성 통증 상태를 더욱 강화한다.

초기 손상 후 오랜 기간 지속되는 신경병성 통증은

감각 정보 처리의 근본적 변화를 반영한다.

통각성 통증과 신경병성 통증 모두

통증 만성화에 기여하는 신경 적응 및 가소성의 공통된 특징을 공유한다.

중요한 점은 이러한 통증 유형이

만성 통증 환자에서 종종 공존하여

다각적인 치료 접근이 필요한 복잡한 통증 양상을 초래한다는 것이다.

이러한 이해의 핵심은

부적응적 신경 가소성 개념이다:

신경계가 지속적인 통증 신호에 반응하여 구조, 기능 및 연결을 재구성하는 능력으로,

종종 통증 상태를 완화하기보다 지속시키는 방식으로 작용한다17,18.

따라서 만성 통증 상태의 발생과 지속은

이 신경 가소성과 밀접하게 연관되어 있다.

신경 가소성은

정상 기능과 적응에 필수적이지만,

만성 통증에서는 비적응적으로 변해 통증 신호를 증폭 및 지속시킬 수 있습니다.

이러한 비적응적 가소성은

만성 통증 상태의 발생과 유지 모두에 중요한 역할을 합니다.

만성 통증 기전에 대한 이해가 크게 진전되었음에도

효과적인 치료법 개발은 여전히 상당한 도전 과제입니다.

본 리뷰에서는 신경 가소성 조절을 기반으로 한

현재 치료 접근법과 잠재적 신규 전략을 논의합니다.

만성 통증에서의 부적응적 신경가소성에 대한 포괄적인 개요를 제공함으로써,

본 리뷰는 만성 통증 관리 및 예방을 위한 혁신적인 접근법에 대한 추가 연구를 촉진하는 것을 목표로 한다.

이러한 메커니즘을 이해하는 것은 단순히 증상을 치료하는 것이 아니라

만성 통증의 근본 원인을 해결할 수 있는

보다 효과적인 중재법을 개발하는 데 매우 중요하다.

만성 통증의 발생 및 유지 과정에서 말초 신경계에서 중추 신경계로 이어지는 신경가소성 메커니즘

만성 통증의 발생과 유지에는

말초 신경계(PNS)에서 중추 신경계(CNS)에 이르는

복잡한 신경가소성 메커니즘이 관여한다(그림 1).

본 리뷰는

만성 통증에 기여하는 부적응적 신경가소성에서의 이러한 역할들을 강조한다.

Fig. 1

Systematic view of neuronal plasticity in chronic pain: from the peripheral nerves to the brain.

Full size image

Peripheral sensitization

The pain experience begins with the transmission of impulses from primary afferent fibers (Aδ and C-fibers) through the DRG. Inflammatory mediators released at sites of tissue damage, including neuropeptides such as substance P, vasoactive agents such as bradykinin and lipid-derived molecules such as prostaglandins, activate and sensitize afferent fibers by acting on nociceptor terminals19. The activation of excitatory receptors at afferent terminals triggers intracellular signaling pathways, including protein kinase A20,21, protein kinase C and phosphatidylinositol-3 kinase22. Activated signaling pathways result in post-translational modifications, such as phosphorylation, which alter the activation thresholds of receptors and ion channels23. A heat-activated cation channel such as transient receptor potential vanilloid 1 becomes more sensitive because of the decreased thresholds caused by phosphorylation24,25,26. Additionally, chronic pain syndromes may involve increased expression‎ of voltage-gated sodium channels (for example, NaV1.7 and NaV1.8) and decreased expression‎ of potassium channels (for example, Kv7) in neurons, which further contribute to peripheral sensitization27,28. An increase in sodium channel expression‎ results in overexcitability by lowering the threshold for action potentials, thus causing pain receptors to fire in response to even minor stimuli. Conversely, decreased expression‎ of potassium channels hinders neuronal repolarization, prolonging action potential durations and maintaining elevated excitability levels. These changes in channel expression‎ enhance the responsiveness of nociceptors to subsequent stimuli, amplifying the perception of pain and leading to hyperalgesia.

말초 감작

통증 경험은

일차 구심성 섬유(Aδ 및 C-섬유)로부터 DRG를 통해 전달되는 자극으로 시작된다.

조직 손상 부위에서 방출되는

염증 매개체(서브스턴스 P와 같은 신경펩타이드, 브라디키닌과 같은 혈관활성 물질,

프로스타글란딘과 같은 지질 유래 분자 포함)는

통각 수용체 말단에 작용하여

구심성 섬유를 활성화 및 감작시킨다19.

구심성 말단에서 흥분성 수용체의 활성화는

단백질 키나아제 A20,21,

단백질 키나아제 C 및 포스파티딜이노시톨-3 키나아제22를 포함한

세포 내 신호 전달 경로를 촉발합니다.

활성화된 신호 전달 경로는

인산화와 같은 번역 후 변형을 초래하여

수용체와 이온 채널의 활성화 역치를 변화시킵니다23.

인산화에 의해 역치가 감소함에 따라,

일시적 수용체 잠재력 바닐로이드 1과 같은

열 활성화 양이온 채널은 더 민감해집니다24,25,26.

또한

만성 통증 증후군에서는

신경 세포에서

전압-게이트 나트륨 채널(예: NaV1.7 및 NaV1.8)의 발현이 증가하고

칼륨 채널(예: Kv7)의 발현이 감소하여

말초 감작을 더욱 촉진할 수 있습니다27,28.

나트륨 채널 발현 증가로 활동전위 역치가 낮아져 과흥분성이 발생하며,

이로 인해 통각 수용체가 미미한 자극에도 발화하게 됩니다.

반대로 칼륨 채널 발현 감소는

신경세포 재분극을 방해하여 활동전위 지속 시간을 연장시키고

흥분성 수준을 높게 유지합니다.

이러한 채널 발현 변화는

통각 수용체의 후속 자극에 대한 반응성을 증강시켜

통증 인식을 증폭시키고 통각과민으로 이어집니다.

Central sensitization

Central sensitization, characterized by increased neuronal excitability in the spinal cord, is a key mechanism in the development and maintenance of chronic pain21,29. Several factors contribute to spinal cord synaptic plasticity in chronic pain. One of them is the release of excitatory neurotransmitters such as glutamate and the reduction in the levels of inhibitory neurotransmitters such as gamma-aminobutyric acid (GABA) and glycine30. Another important aspect is the increased expression‎ of pain-related receptors, particularly NMDA receptors, which leads to strengthened synaptic transmission and the prolonged activation of pain pathways17,31. Additionally, neuroinflammation within the spinal cord plays a crucial role in pain signaling, involving the release of proinflammatory mediators and the activation of glial cells, primarily microglia and astrocytes, which play distinct yet complementary roles in further perpetuating pain signals25,32,33. Microglia respond quickly to peripheral nerve injury and release proinflammatory cytokines such as interleukin-1 beta (IL-1β), tumor necrosis factor (TNF) and neurotrophins such as brain-derived neurotrophic factor (BDNF)34, which further accelerate neuronal excitability. Astrocytes, which are activated at a later stage and become reactive in the inflammatory process, contribute to the maintenance phase of pain sensitization by releasing glutamate, GABA, adenosine triphosphate (ATP) and other inflammatory mediators35,36. Both cell types thus promote the progression of neuroinflammation and accelerate pain sensitivity, further establishing central sensitization in chronic pain states. These interrelated processes collectively contribute to the establishment and maintenance of central sensitization, creating a self-reinforcing cycle of heightened pain sensitivity and persistent pain states.

중추 감작

중추 감작은

척수 내 신경 세포 흥분성 증가를 특징으로 하며,

만성 통증의 발생 및 유지에 핵심적인 기전이다21,29.

만성 통증에서

척수 시냅스 가소성에 기여하는 여러 요인이 있다.

그중 하나는

글루타메이트와 같은 흥분성 신경전달물질의 방출과

감마-아미노부티르산(GABA) 및 글리신과 같은 억제성 신경전달물질의 수준 감소이다30.

또 다른 중요한 측면은

통증 관련 수용체, 특히 NMDA 수용체의 발현 증가로,

이는 시냅스 전달 강화와 통증 경로의 지속적인 활성화로 이어진다17,31.

또한, 척수 내 신경 염증은

통증 신호 전달에 중요한 역할을 하며,

주로 미세 아교세포와 성상 세포와 같은

신경교 세포의 활성화와 전염증 매개체의 방출을 수반합니다.

이 세포들은 통증 신호를 지속시키는 데

서로 다르지만 상호 보완적인 역할을 합니다25,32,33.

미세아교세포는

말초 신경 손상에 신속하게 반응하여 인터루킨-1 베타(IL-1β), 종양괴사인자(TNF)와 같은

전염증성 사이토카인과

뇌유래신경영양인자(BDNF)와 같은

신경영양인자를 분비하여34

신경 세포의 흥분성을 더욱 가속화합니다.

후기에 활성화되어

염증 과정에서 반응성을 보이는 성상세포는

글루타메이트, GABA, 아데노신 삼인산(ATP) 및 기타 염증 매개체35,36을 방출함으로써

통증 감작의 유지 단계에 기여합니다.

따라서

두 세포 유형 모두 신경염증의 진행을 촉진하고

통증 민감성을 가속화하여 만성 통증 상태에서 중추 감작을 더욱 확립합니다.

이러한 상호 연관된 과정들은

종합적으로 중추 감작의 확립과 유지에 기여하여,

강화된 통증 민감도와 지속적 통증 상태의 자기강화적 순환을 생성합니다.

Brain plasticity in individuals with chronic pain

Neuroplasticity mechanisms in the brain involve structural and functional alterations within various pain processing regions, including the S1, insula, ACC and prefrontal cortex20,37,38. These changes contribute to altered pain perception and the maintenance of chronic pain39. Functional magnetic resonance imaging and positron emission tomography results have revealed alterations in functional connectivity and activity within these brain regions in individuals with chronic pain40,41. These alterations include the increased activation and expanded representation of pain-related regions, as well as the decreased activation of regions involved in pain modulation. Increased activity in the ACC is often observed in patients with chronic pain. The ACC, which is involved in the emotional and cognitive processing of pain, typically communicates with the prefrontal cortex, which is responsible for top-down pain inhibition and cognitive control. Reduced functional connectivity between these regions can impair the ability of the brain to regulate and inhibit pain responses, leading to intensified and prolonged pain experiences. Additionally, structural changes, such as reduced synaptic connectivity and dendritic spine density, in these modulating regions further compromise pain inhibition, thereby reinforcing the persistent nature of chronic pain14,20.

만성 통증 환자의 뇌 가소성

뇌의 신경가소성 메커니즘은

S1, 섬엽, 전대상피질(ACC), 전전두피질 등

다양한 통증 처리 영역 내 구조적·기능적 변화를 수반합니다20,37,38.

이러한 변화는

통증 인식의 변화와 만성 통증의 유지에 기여한다39.

기능적 자기공명영상(fMRI) 및 양전자 방출 단층촬영(PET) 결과는

만성 통증 환자의 뇌 영역 내에서

기능적 연결성과 활동의 변화를 밝혀냈다40,41.

이러한 변화에는

통증 관련 영역의 활성화 증가 및 표현 영역 확대,

통증 조절에 관여하는 영역의 활성화 감소가 포함된다.

만성 통증 환자에서는

전대상피질(ACC)의 활동 증가가 흔히 관찰됩니다.

통증의 정서적·인지적 처리에 관여하는 ACC는

일반적으로 통증 억제 및 인지 통제를 담당하는 전전두피질과 소통합니다.

이러한 영역 간의 기능적 연결성 감소는

뇌가 통증 반응을 조절하고 억제하는 능력을 저해하여

통증 경험이 강화되고 지속되게 할 수 있습니다.

또한,

이러한 조절 영역에서 시냅스 연결성 감소 및 수상돌기 가시 밀도 감소와 같은 구조적 변화는

통증 억제를 더욱 약화시켜 만성 통증의 지속적 특성을 강화합니다14,20.

Descending pain modulatory systems

The descending pain modulatory systems are triggered when pain signals reach the somatosensory cortex in the brain. The PAG and rostral ventromedial medulla (RVM) play crucial roles in the endogenous control of pain in this system. The PAG, which receives pain input from higher brain centers, processes and relays information to the RVM, which performs bidirectional pain modulation by either facilitating or inhibiting pain42,43. Dysfunction in these descending modulatory circuits can lead to a loss of inhibitory control and increased pain facilitation. This dysfunction also results in an imbalance between excitatory and inhibitory processes, exacerbating chronic pain44,45. Additionally, the impaired function of descending inhibitory pathways leads to enhanced pain perception46. Activation of the PAG–RVM–spinal cord pathway is associated with the development and maintenance of central sensitization47, and pain is modulated by inhibiting the descending pain modulatory system in neuropathic or inflammatory pain models48,49.

하행성 통증 조절 시스템

하행성 통증 조절 시스템은

통증 신호가 뇌의 체성감각 피질에 도달할 때 활성화됩니다.

이 시스템에서

PAG(편도체 상부)와 RVM(전방 복측중뇌)은

통증의 내인성 조절에 핵심적인 역할을 합니다.

상위 뇌중추로부터 통증 입력을 받는 PAG는

정보를 처리하여 RVM으로 전달하며,

RVM은 통증을 촉진하거나 억제함으로써 양방향 통증 조절을 수행한다42,43.

이러한 하행 조절 회로의 기능 장애는

억제적 통제력 상실과 통증 촉진 증가로 이어질 수 있다.

이 기능 장애는 또한

흥분성 및 억제성 과정 간의 불균형을 초래하여 만성 통증을 악화시킨다44,45.

또한 하행성 억제 경로의 기능 저하는

통증 지각을 강화시킵니다46.

PAG-RVM-척수 경로의 활성화는

중추 감작의 발생 및 유지와 연관되며47,

신경병성 또는 염증성 통증 모델에서 하행성 통증 조절 시스템을 억제함으로써 통증이 조절됩니다48,49.

Synaptic and structural plasticity in chronic pain

Chronic pain involves complex neuroplasticity mechanisms within both the PNS and CNS. Two key processes, synaptic plasticity and structural plasticity, play crucial roles in the development and maintenance of chronic pain states.

Synaptic plasticity refers to alterations in the synaptic structure and function in response to neural activity during chronic pain. This process primarily involves long-term potentiation (LTP) in nociceptive pathways, which amplifies and enhances pain signal transmission, and long-term depression (LTD), which potentially not only attenuates pain signals, but also influences pain signaling in a complex manner17,21. While LTD in excitatory pathways is well known to reduce pain transmission, LTD of inhibitory synapses within pain neural circuits plays a role in chronic pain through a disinhibitory process, leading to the reduced inhibition of nociceptive signals50. This disinhibition thus facilitates pain signaling paradoxically and contributes to maintaining chronic pain. The induction of LTP is primarily mediated by the activation of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isooxazole-propionic acid (AMPA)51 and NMDA receptors. AMPA receptor trafficking and phosphorylation in response to synaptic glutamate release initially contribute to increased synaptic efficacy29. Repetitive, high-frequency stimulation of C-fibers leads to wind-up and a progressive increase in the excitability of spinal neurons, resulting in the activation of NMDA receptors and calcium ion (Ca2+) influx. This Ca2+ influx activates various effectors, such as Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII), ERK and other signaling pathways. Upon activation by Ca2+, CaMKII undergoes autophosphorylation, which results in a persistent active state even after the removal of the Ca2+ signal. Similarly, activated ERK also contributes to enhancing synaptic transmission and participates in pain hypersensitivity14,52. Additionally, neuropeptides such as substance P and calcitonin gene-related peptide activate postsynaptic neuronal receptors, facilitating synaptic potentiation and central sensitization25,53.

Structural plasticity involves changes in the physical structure of neurons, including dendritic spine remodeling, axonal sprouting and synapse formation. These structural alterations are regulated primarily by activity-dependent processes and are crucial for the maintenance of chronic pain29,53. Key aspects of structural plasticity in chronic pain include dendritic spine remodeling and the establishment of aberrant excitatory synaptic connections in dorsal horn neurons of the spinal cord, which are associated with increased pain sensitivity. Neurotrophic factors, such as nerve growth factor (NGF) or BDNF, promote the growth and stabilization of new synapses16,54. BDNF facilitates the growth and stabilization of new synaptic connections, thereby enhancing synaptic transmission in pain pathways. BDNF also plays a role in restructuring dendritic spines and increasing the communication strength in spinal cord neurons, reinforcing excitatory circuits that contribute to sustained pain sensitivity55. Similarly, NGF supports the axonal sprouting of nociceptive fibers and the formation of new synaptic connections, maintaining and enhancing the overexcitability of the neuronal network56.

Understanding these plasticity mechanisms is crucial for developing targeted therapies for chronic pain. Pharmacological interventions targeting synaptic plasticity, such as NMDA receptor antagonists and modulators of neurotransmitter systems, have shown promise in preclinical and clinical studies17,52. For example, methadone, dextropropoxyphene and ketobemidone are all NMDA receptor antagonists that have been studied extensively in clinical trials and are effective at reducing pain sensitivity in individuals with chronic pain conditions by inhibiting excitatory synaptic transmission, further contributing to structural plasticity modulation57. Additionally, emerging research continues to explore ways to modulate structural plasticity, potentially by targeting the neurotrophic factors or signaling pathways involved in dendritic spine remodeling and axonal sprouting58,59. These approaches hold promise for developing more effective treatments for chronic pain that address the underlying neuroplastic changes rather than just managing symptoms.

만성 통증에서의 시냅스 및 구조적 가소성

만성 통증은 말초신경계(PNS)와 중추신경계(CNS) 모두 내에서 복잡한 신경가소성 메커니즘을 수반합니다. 시냅스 가소성과 구조적 가소성이라는 두 가지 핵심 과정이 만성 통증 상태의 발생 및 유지에 중요한 역할을 합니다.

시냅스 가소성은 만성 통증 동안 신경 활동에 반응하여 시냅스 구조와 기능이 변화하는 것을 의미한다. 이 과정은 주로 통각 경로의 장기적 강화(LTP)를 포함하는데, 이는 통증 신호 전달을 증폭 및 강화하며, 장기적 억제(LTD)는 통증 신호를 약화시킬 뿐만 아니라 복잡한 방식으로 통증 신호 전달에 영향을 미칠 수 있다17,21. 흥분성 경로의 LTD가 통증 전달을 감소시키는 것은 잘 알려져 있으나, 통증 신경 회로 내 억제성 시냅스의 LTD는 억제 해제 과정을 통해 만성 통증에 관여하여 통각 신호에 대한 억제 감소로 이어진다50. 이러한 억제 해제는 역설적으로 통증 신호 전달을 촉진하고 만성 통증 유지에 기여한다. LTP의 유도는 주로 알파-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이소옥사졸-프로피온산(AMPA)51 및 NMDA 수용체의 활성화에 의해 매개됩니다. 시냅스 글루타메이트 방출에 대한 반응으로 발생하는 AMPA 수용체의 이동 및 인산화는 초기 시냅스 효능 증가에 기여합니다29. C-섬유의 반복적이고 고주파수 자극은 윈드업 현상과 척수 신경세포의 흥분성 점진적 증가를 유발하여 NMDA 수용체 활성화와 칼슘 이온(Ca²⁺) 유입을 초래한다. 이 Ca²⁺ 유입은 Ca²⁺/칼모듈린 의존성 단백질 키나아제 II(CaMKII), ERK 및 기타 신호 전달 경로와 같은 다양한 효과기를 활성화한다. Ca2+에 의해 활성화된 CaMKII는 자가인산화 과정을 거치며, 이는 Ca2+ 신호 제거 후에도 지속적인 활성 상태를 유지하게 한다. 마찬가지로 활성화된 ERK 역시 시냅스 전달 증강에 기여하며 통증 과민성에 관여한다14,52. 또한, 서브스턴스 P 및 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드와 같은 신경펩타이드들은 시냅스 후 신경 세포 수용체를 활성화하여 시냅스 강화 및 중추 감작을 촉진합니다25,53.

구조적 가소성은 수상돌기 스파인 재구성, 축삭 발아 및 시냅스 형성을 포함한 신경 세포의 물리적 구조 변화를 수반합니다. 이러한 구조적 변화는 주로 활동 의존적 과정에 의해 조절되며 만성 통증 유지에 핵심적 역할을 한다29,53. 만성 통증에서 구조적 가소성의 주요 측면은 통증 감수성 증가와 연관된 척수 후각 신경세포에서의 수상돌기 스파인 재구성 및 비정상적 흥분성 시냅스 연결 확립이다. 신경 영양 인자(신경 성장 인자(NGF) 또는 BDNF 등)는 새로운 시냅스의 성장과 안정화를 촉진한다16,54. BDNF는 새로운 시냅스 연결의 성장과 안정화를 용이하게 하여 통증 경로의 시냅스 전달을 강화한다. BDNF는 또한 수상돌기 가시의 재구성과 척수 뉴런 내 통신 강도 증가에 관여하여 지속적 통증 민감도에 기여하는 흥분성 회로를 강화한다55. 마찬가지로 NGF는 통각 섬유의 축삭 발아와 새로운 시냅스 연결 형성을 지원하여 신경망의 과흥분성을 유지하고 강화합니다56.

이러한 가소성 메커니즘을 이해하는 것은 만성 통증에 대한 표적 치료법 개발에 매우 중요합니다. NMDA 수용체 길항제 및 신경전달물질 시스템 조절제와 같은 시냅스 가소성을 표적으로 하는 약리학적 개입은 전임상 및 임상 연구에서 유망한 결과를 보였습니다17,52. 예를 들어, 메타돈, 덱스트로프로폭시펜, 케토베미돈은 모두 NMDA 수용체 길항제로, 임상 시험에서 광범위하게 연구되었으며, 흥분성 시냅스 전달을 억제하여 만성 통증 환자의 통증 민감도를 효과적으로 감소시키고, 구조적 가소성 조절에 추가적으로 기여한다57. 또한, 새로운 연구들은 계속해서 구조적 가소성을 조절하는 방법을 탐구하고 있으며, 이는 잠재적으로 수상돌기 스파인 재형성과 축삭 발아에 관여하는 신경영양 인자나 신호 전달 경로를 표적으로 함으로써 가능할 수 있다58,59. 이러한 접근법들은 단순히 증상을 관리하기보다는 근본적인 신경가소성 변화를 다루는 만성 통증에 대한 보다 효과적인 치료법 개발에 대한 가능성을 제시한다.

Molecular and cellular mechanisms of neuronal plasticity during chronic pain

Chronic pain is associated with substantial changes in gene expression‎ and epigenetic modifications, which contribute to maladaptive plasticity. These changes involve complex interactions among neurons, glial cells and the immune system, leading to alterations in synaptic activity and pain processing. The activation of glial cells, particularly microglia and astrocytes, plays a crucial role in the development of chronic pain. Activated glial cells release proinflammatory cytokines (for example, IL-1β, IL-6 and TNF), contributing to neuroinflammation and modulating synaptic activity and plasticity25,32. Additionally, they promote the release of neurotrophic factors such as BDNF, which has been implicated in various chronic pain conditions60. Microglia-derived BDNF shifts the neuronal chloride gradient, enhancing nociceptive signaling16. This neuroimmune interaction is crucial for maintaining chronic pain as it strengthens the sensitized state of nociceptive neurons32,61. Epigenetic modifications, including DNA methylation and histone acetylation, also contribute notably to neuronal plasticity in chronic pain states25. For example, alterations of the gene that encodes glutamate decarboxylase 1, a crucial enzyme involved in GABA synthesis, are associated with decreased GABAergic inhibition, which in turn increases the excitability of pain signaling pathways62. Similarly, elevated levels of histone acetylation in the promoter regions of genes such as cyclooxygenase-2 and BDNF can increase their expression‎, resulting in increased inflammation and heightened sensitivity of pain pathways63. These modifications collectively contribute to the persistent sensitization of nociceptive pathways and perpetuate chronic pain.

Prolonged stimulation from nerve injuries or persistent pain leads to maladaptive changes in the nervous system, resulting in overexcitability and altered pain processing. These changes occur within different levels of the nervous system, including peripheral nerves, the spinal cord, and the brain. The neuronal plasticity mechanisms within the system involve three main steps: initiation, amplification and maladaptation (Fig. 2). The initiation process is triggered by the release of inflammatory mediators and neurotrophic factors following inflammation or tissue damage, which activate nociceptor terminals, also called autosensitization64. Various receptors and ion channels have been reported to respond to these noxious stimuli, including vanilloid receptor 1 (VR1), acid-sensing ion channel (DRASIC), purinergic P2X receptor, vanilloid receptor-like protein 1 (VRL1)17,65, voltage-gated ion channels (for example, Nav1.7, Nav1.8 and Nav1.9)26 and ligand-gated ion channels (for example, TRPA1, TRPV and TRPM)24,66. After being initiated, action potentials are fired and travel to the CNS, where they reach the central nociceptor terminals in the spinal cord and result in the release of neurotransmitters. Glutamate-activated AMPA and kainate receptors are responsible for this fast excitatory synaptic transmission. This excitation is regulated by the descending input of inhibitory neurons, which release both glycine and GABA. The cumulative depolarization burst is boosted by an additional NMDA receptor current after the removal of the Mg2+ blockade67. Depolarization also activates voltage-gated calcium currents, which are mediated by calcium-activated nxxxxonselective cation channels. This increase in action potential discharge is the net effect21.

만성 통증 중 신경 가소성의 분자 및 세포 기전

만성 통증은 유전자 발현과 후성유전적 변형의 상당한 변화와 연관되어 있으며, 이는 부적응적 가소성에 기여합니다. 이러한 변화는 신경세포, 신경교세포 및 면역계 간의 복잡한 상호작용을 수반하며, 시냅스 활동과 통증 처리의 변화를 초래합니다. 신경교세포, 특히 미세아교세포와 성상세포의 활성화는 만성 통증 발생에 중요한 역할을 합니다. 활성화된 신경교세포는 염증성 사이토카인(예: IL-1β, IL-6, TNF)을 분비하여 신경염증에 기여하고 시냅스 활동 및 가소성을 조절한다25,32. 또한 BDNF와 같은 신경영양인자의 분비를 촉진하는데, 이는 다양한 만성 통증 상태와 연관되어 있다60. 미세아교세포 유래 BDNF는 신경 세포 내 염화물 농도 차를 변화시켜 통각 신호 전달을 강화한다16. 이러한 신경-면역 상호작용은 통각 신경 세포의 민감화 상태를 강화함으로써 만성 통증 유지에 핵심적 역할을 한다32,61. DNA 메틸화 및 히스톤 아세틸화를 포함한 후생유전적 변형 역시 만성 통증 상태에서 신경 가소성에 현저히 기여한다25. 예를 들어, GABA 합성에 관여하는 핵심 효소인 글루타메이트 탈카복실화효소 1(GDK1)을 암호화하는 유전자의 변이는 GABA성 억제 감소와 연관되며, 이는 다시 통증 신호 경로의 흥분성을 증가시킨다62. 마찬가지로, 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 및 BDNF와 같은 유전자의 프로모터 영역에서 히스톤 아세틸화 수준이 상승하면 해당 유전자 발현이 증가하여 염증이 증가하고 통증 경로의 민감도가 높아질 수 있다63. 이러한 변형들은 종합적으로 통각 경로의 지속적인 감작에 기여하며 만성 통증을 지속시킨다.

신경 손상이나 지속적인 통증으로 인한 장기간의 자극은 신경계에 부적응적 변화를 초래하여 과흥분성과 변형된 통증 처리 과정을 유발한다. 이러한 변화는 말초 신경, 척수, 뇌 등 신경계의 다양한 수준에서 발생합니다. 시스템 내 신경 가소성 메커니즘은 시작, 증폭, 부적응이라는 세 가지 주요 단계를 포함합니다(그림 2). 시작 과정은 염증이나 조직 손상 후 염증 매개체와 신경영양 인자의 방출에 의해 촉발되며, 이는 자각감작(autosensitization)이라고도 불리는 통각 수용체 말단을 활성화시킵니다64. 이러한 유해 자극에 반응하는 다양한 수용체와 이온 채널이 보고되었는데, 바닐로이드 수용체 1(VR1), 산 감지 이온 채널(DRASIC), 퓨린성 P2X 수용체, 바닐로이드 수용체 유사 단백질 1(VRL1)17,65, 전압-게이트 이온 채널(예: Nav1.7, Nav1.8 및 Nav1.9) 26 및 리간드-게이트 이온 채널(예: TRPA1, TRPV 및 TRPM)24,66 등이 포함됩니다. 일단 시작된 활동 전위는 발사되어 중추신경계(CNS)로 전달되며, 여기서 척수 내 중추성 통각 수용체 말단에 도달하여 신경전달물질의 방출을 유발합니다. 글루타메이트 활성화 AMPA 및 카이나트 수용체가 이 빠른 흥분성 시냅스 전달을 담당합니다. 이 흥분은 글리신과 GABA를 모두 방출하는 억제성 뉴런의 하행성 입력에 의해 조절된다. Mg²⁺ 차단이 제거된 후 추가적인 NMDA 수용체 전류에 의해 누적된 탈분극 버스트가 증폭된다67. 탈분극은 또한 칼슘 활성화 비선택적 양이온 채널에 의해 매개되는 전압게이트 칼슘 전류를 활성화한다. 이 작용전위 방출 증가는 순효과이다21.

Fig. 2: Cellular and molecular mechanisms of neuronal plasticity within the dorsal horn neurons of the spinal cord in chronic pain.

Dorsal horn neurons are initially activated by fast excitatory postsynaptic potentials (EPSPs) through AMPA/kainate receptors, and this activation is further enhanced by slow EPSPs through NMDA receptors. The initiation process is mediated by intracellular kinase/phosphatase signaling and neuromodulators secreted from glial cells, which induce central sensitization. Maladaptation is driven by alterations in gene expression‎, the loss of inhibitory interneurons, and the formation of aberrant excitatory synaptic connections.

그림 2: 만성 통증에서 척수 후각 뉴런 내 신경 가소성의 세포 및 분자적 메커니즘.

후각 뉴런은 초기에는 AMPA/카이나트 수용체를 통한 빠른 흥분성 시냅스 후 전위(EPSP)에 의해 활성화되며, 이 활성화는 NMDA 수용체를 통한 느린 EPSP에 의해 더욱 증폭됩니다. 초기 과정은 세포 내 키나제/포스파타제 신호전달과 중추 감작을 유도하는 신경교세포에서 분비되는 신경조절물질에 의해 매개된다. 부적응은 유전자 발현 변화, 억제성 중간신경세포의 소실, 그리고 비정상적인 흥분성 시냅스 연결의 형성에 의해 주도된다.

Full size image

The amplification process subsequently occurs when the excitability of nociceptor terminals increases and generates action potentials, which are mediated by intracellular kinases activated by G protein-coupled receptors and receptor tyrosine kinases68. This process leads to the phosphorylation of ion channels such as the sensory neuron-specific tetrodotoxin-resistant sodium ion channel and VR1, which are associated with nociceptor sensitization69. Conversely, desensitizing these channels can inhibit neuropathic pain signaling. VR1 modulators, in particular, have been identified as promising candidates for pain treatment70. Astrocytes and microglia actively participate in this amplification process by secreting gliotransmitters and modulating neuronal excitability52. The maladaptation process involves alterations in growth factors, neurotransmitters and synaptic modulators in sensory neurons, contributing to system sensitization. For example, the synaptic accumulation of substance P and BDNF primarily alters the central drive evoked in dorsal horn neurons, which accelerates downstream signaling cascades, including the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway, the phosphatidylinositol-3 kinase/protein kinase B (PKB) pathway, the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway and the nuclear factor kappa B (NF-κB) signaling pathway17.

In summary, the mechanisms of neuronal plasticity in chronic pain involve diverse and systemic processes, including multiple changes in neuronal and glial activity and the surrounding environment. This plasticity, while critical for the development of the nervous system, can become maladaptive in individuals with chronic pain conditions.

이후 증폭 과정은 통각 수용체 말단의 흥분성이 증가하여 활동 전위를 생성할 때 발생하며, 이는 G 단백질 결합 수용체와 수용체 티로신 키나제에 의해 활성화된 세포 내 키나제에 의해 매개됩니다68. 이 과정은 감각 신경 특이적 테트로도톡신 내성 나트륨 이온 채널 및 VR1과 같은 이온 채널의 인산화를 유발하며, 이는 통각 수용체 감작과 연관됩니다69. 반대로, 이러한 채널을 탈감작시키면 신경병성 통증 신호 전달을 억제할 수 있습니다. 특히 VR1 조절제는 통증 치료를 위한 유망한 후보 물질로 확인되었습니다70. 아스트로사이트와 미세아교세포는 글리오트랜스미터를 분비하고 신경 세포의 흥분성을 조절함으로써 이 증폭 과정에 적극적으로 참여합니다52. 부적응 과정은 감각 신경 세포 내 성장 인자, 신경전달물질 및 시냅스 조절 물질의 변화를 수반하며, 이는 시스템 감작화에 기여합니다. 예를 들어, 서브스턴스 P와 BDNF의 시냅스 축적은 주로 등쪽각 신경세포에서 유발되는 중추적 자극을 변화시켜, 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPK) 경로, 포스파티딜이노시톨-3 키나아제/단백질 키나아제 B(PKB) 경로, 포유류 라파마이신 표적(mTOR) 경로 및 핵인자 카파 B(NF-κB) 신호전달 경로17을 포함한 하류 신호전달 계통을 가속화한다. (NF-κB) 신호 전달 경로를 포함한 하류 신호 전달 계통을 가속화합니다17.

요약하면, 만성 통증에서의 신경 가소성 메커니즘은 신경 및 신경교 활동과 주변 환경의 다중 변화를 포함한 다양하고 체계적인 과정을 포함합니다. 이러한 가소성은 신경계 발달에 중요하지만, 만성 통증 상태의 개인에게는 부적응적일 수 있습니다.

Noninvasive neuromodulation techniques for neural plasticity-mediated pain modulation

Interest in noninvasive pain treatment procedures as alternatives to pharmacological and invasive treatments is growing. Noninvasive neuromodulation techniques represent a cutting-edge approach for pain treatment (Table 1), with a focus on regulating neural plasticity (Fig. 3). Transcranial magnetic stimulation (TMS) utilizes the principles of electromagnetic induction. When electric currents pass through a primary coil, they generate a magnetic field. This magnetic flux, when flowing through the secondary coil (neural tissue), induces a secondary electrical field, causing neural stimulation71. A specific TMS technique, rTMS, is designed to manipulate the brain’s electrical activity by administering rapidly changing magnetic fields. rTMS has been found to alleviate several types of neuropathic pain, such as those caused by spinal cord injury, stroke, multiple sclerosis and facial pain. In many cases, it has also been shown to improve motor function72.

신경 가소성 매개 통증 조절을 위한 비침습적 신경 조절 기법

약물 및 침습적 치료의 대안으로서 비침습적 통증 치료 절차에 대한 관심이 증가하고 있다. 비침습적 신경 조절 기법은 신경 가소성 조절에 중점을 둔 통증 치료의 첨단 접근법이다(그림 1, 3). 경두개 자기 자극(TMS)은 전자기 유도 원리를 활용한다. 일차 코일을 통과하는 전류는 자기장을 생성한다. 이 자기 플럭스가 이차 코일(신경 조직)을 통과할 때 이차 전기장을 유도하여 신경 자극을 유발한다71. 특정 TMS 기법인 rTMS는 빠르게 변화하는 자기장을 적용하여 뇌의 전기적 활동을 조작하도록 설계되었다. rTMS는 척수 손상, 뇌졸중, 다발성 경화증 및 안면 통증으로 인한 신경병성 통증 등 여러 유형의 통증을 완화하는 것으로 밝혀졌습니다. 또한 많은 경우 운동 기능 개선 효과도 입증되었습니다72.

Table 1 Effects of noninvasive neuromodulation techniques on plasticity-mediated chronic pain.

Full size table

Fig. 3

Neuronal plasticity-mediated chronic pain alleviation using noninvasive tools.

Full size image

Transcranial electric stimulation (tES)73 is one of the most commonly used noninvasive brain stimulation techniques. During tES, electrodes are applied to the scalp to deliver a current, altering neuronal excitability and modifying brain functions. A portion of the current is delivered to the inner brain, influencing specific brain regions responsible for particular behaviors. tES encompasses several techniques, including tDCS, tACS and tRNS74. Electrical stimulation is not limited to the brain, but is also applied to the spinal cord following spinal cord injury. Epidural electrical stimulation, peripheral nerve electrical stimulation and functional electrical stimulation have also been shown to significantly reduce pain upon application75. An innovative approach in this field is RINCE76, which facilitates deeper current penetration by decreasing the impedance of the skull and tissues. RINCE employs low-frequency current stimulation to increase precise and targeted signal transduction while increasing effectiveness10.

Ultrasound is another promising noninvasive neuromodulation tool that can produce remarkable biological effects when applied to the CNS and PNS77. The resulting biological effects can be altered using different parameters, such as frequency and amplitude78. These neuromodulation techniques provide a noninvasive analgesic approach in clinical and basic research settings. Their abilities to target specific neural circuits and modulate neural plasticity will offer a promising avenue for personalized pain management strategies. As research in this field progresses, these techniques will probably be refined further, leading to more effective and tailored treatments for chronic pain conditions.

경두개 전기 자극(tES)73은 가장 흔히 사용되는 비침습적 뇌 자극 기법 중 하나입니다. tES 시에는 전극을 두피에 부착하여 전류를 전달함으로써 신경 세포의 흥분성을 변화시키고 뇌 기능을 조절합니다. 전류의 일부는 뇌 내부로 전달되어 특정 행동을 담당하는 특정 뇌 영역에 영향을 미칩니다. tES에는 tDCS, tACS 및 tRNS74를 포함한 여러 기술이 포함됩니다. 전기 자극은 뇌에만 국한되지 않고 척수 손상 후 척수에도 적용됩니다. 경막외 전기 자극, 말초 신경 전기 자극 및 기능적 전기 자극 역시 적용 시 통증을 현저히 감소시키는 것으로 입증되었다75. 이 분야의 혁신적인 접근법은 두개골과 조직의 임피던스를 감소시켜 전류의 깊은 침투를 용이하게 하는 RINCE(Resistive Impedance Neurostimulation)이다76. RINCE는 저주파 전류 자극을 활용하여 정밀하고 표적화된 신호 전달을 증가시키면서 효과성을 높인다10.

초음파는 중추신경계(CNS)와 말초신경계(PNS)에 적용 시 놀라운 생물학적 효과를 발휘하는 또 다른 유망한 비침습적 신경조절 도구이다77. 주파수 및 진폭과 같은 다양한 매개변수를 통해 발생하는 생물학적 효과를 조절할 수 있다78. 이러한 신경조절 기술은 임상 및 기초 연구 환경에서 비침습적 진통 접근법을 제공한다. 특정 신경 회로를 표적화하고 신경 가소성을 조절하는 능력은 맞춤형 통증 관리 전략을 위한 유망한 길을 제시할 것이다. 이 분야의 연구가 진전됨에 따라, 이러한 기술들은 더욱 정교해져 만성 통증 상태에 대한 보다 효과적이고 맞춤화된 치료법으로 이어질 가능성이 높다.

MS

Magnetic stimulation (MS), particularly TMS, has emerged as a safe and efficient noninvasive neuromodulation technique for pain management79. TMS generates brief and painless magnetic pulses that penetrate the skull and stimulate targeted brain areas. This stimulation can be applied in various forms, including single pulses, paired pulses with specific interstimulus intervals or rTMS, each producing distinct effects on neural excitability and sustainability. For example, continuous theta burst stimulation involves an uninterrupted burst of pulses that typically decreases excitability and pain sensation, whereas intermittent stimulation increases excitability. Monophasic TMS has a stronger short-term effect during rTMS because monophasic pulses preferentially activate a single population of neurons oriented in the same direction, allowing their effect to accumulate more effectively. In contrast, biphasic pulses might activate multiple neuron populations, including both excitatory and inhibitory groups, making the overall summation of effects less straightforward than those with monophasic pulses80. The efficacy of TMS in alleviating chronic pain is attributed to its ability to influence the natural electrical activity of the CNS81. At the cellular level, TMS induces neuroplastic changes that are crucial for pain suppression. These changes include alterations in beta-adrenergic receptor density in the cortex and striatum82,83, region-specific monoamine levels84 and the activity of the second messenger cyclic adenosine monophosphate85. Additionally, TMS affects the NMDA-binding site density in the hypothalamus, amygdala and parietal cortex, as well as the 5-hydroxytryptamine (5-HT, also known as serotonin) receptor density in the frontal cortex, cingulate cortex and anterior olfactory nucleus85. In particular, the 5-HT1A receptor is a critical subtype of serotonin receptor that binds the neurotransmitter serotonin and effectively mediates synaptic plasticity. Furthermore, TMS changes glial fibrillary acidic protein (GFAP) mRNA expression‎ in the dentate gyrus and the cortex86. Hence, TMS has provided insights into effective neuroplastic changes for chronic pain suppression because of its ability to influence neurotransmitters, receptors, second messenger systems and gene expression‎ in neural and supporting tissues and in regions that are important in pain regulation87.

The long-term plastic changes induced by TMS are particularly crucial for pain control88. Repetitive TMS has also been shown to modulate the levels of markers associated with plasticity, including BDNF, NGF, CaMKII and neurochemical modulators such as TNF and IL-10 (refs. 72,89,90). Studies of chronic constriction injury pain models have shown that these markers are modulated in parallel with pain alleviation by MS90. Notably, TMS has also been found to improve memory function impaired by neuropathic pain90,91. Clinical applications of TMS have shown promising results in patients with various pain conditions. When applied to the primary motor cortex (M1), TMS effectively reduces musculoskeletal pain through a top-down mechanism that mediates BDNF secretion92. In the case of chronic visceral pain, 1 Hz rTMS applied to the right secondary somatosensory cortex (S2) produces significant antiallodynic effects by reducing glutamate and N-acetyl aspartate (NAA) levels93. Furthermore, a human study conducted by Ciampi de Andrade et al. revealed that rTMS of the M1 region induces analgesia through NMDA- and glutamate receptor-dependent plasticity94. These findings collectively highlight the potential of TMS as a noninvasive neuromodulation technique for pain management. Its ability to induce neuroplastic changes in pain-related neural circuits makes it a promising tool for both clinical applications and further research into the mechanisms of pain modulation.

DCS

A major focus on exploring the potential of direct current stimulation (DCS), particularly tDCS, in chronic pain management has been recently reported95. tDCS involves applying a weak electrical current to specific brain regions, with its effects varying based on the type of current (direct, alternating, pulsed or random noise), polarity (anodal or cathodal), current intensity and stimulation site96. The mechanism of action of tDCS in pain modulation is attributed primarily to its ability to induce long-term synaptic changes, similar to LTP and LTD.

The underlying neuroplastic mechanism of tDCS is thought to involve the calcium-dependent synaptic plasticity of glutamatergic neurons, with NMDA receptors playing a crucial role in this process97. Recent studies have shown that a constant direct current applied over the motor cortex and supraorbital area can induce long-term synaptic changes that alleviate chronic pain and are mediated by NMDA receptors98,99. This finding is further supported by research using an osteoarthritis pain model in Wistar rats, which revealed the effective top-down modulation of pain through tDCS applications. Molecular studies accompanying this research revealed changes in NMDA receptor expression‎ in the PAG and NMDA receptor subtype 2B (NMDAR2B) expression‎ in the spinal cord98,100. In addition to its effects on NMDA receptors, tDCS has also been shown to modulate pain by inhibiting BDNF and its receptor, tropomyosin receptor kinase B, which is essential for mediating the effects of BDNF on neural signaling pathways101. This multifaceted approach to pain modulation highlights the complex interplay between different neural pathways and signaling mechanisms in the pain response.

Minimally invasive spinal cord electrotherapy has emerged as another widely used application for alleviating pain. Multiple studies have reported considerable pain relief through the electrical stimulation of the spinal cord in both animal models and humans102,103. For example, Yuan et al. documented that electrical-conditioning stimulation (50 Hz, 0.2 ms for 5 min) of the spinal cord alleviates neuropathic pain in rats102.

Although these findings are promising, the underlying mechanisms of DCS-induced plasticity are still not fully understood. Further research is needed to comprehensively elucidate the relationship between pain relief and neural plasticity in the context of DCS. Recent advancements in DCS research have also explored the potential of combining tDCS with other neuromodulation techniques or pharmacological interventions to increase its efficacy in pain management. This approach, known as multimodal neuromodulation, may provide more comprehensive and long-lasting pain relief by targeting multiple pain pathways simultaneously. Furthermore, the development of high-definition tDCS has allowed for more focal stimulation, potentially improving the specificity and efficacy of treatment104,105. This advancement may lead to more personalized and targeted pain management strategies.

ACS

tACS is a variant of tDCS that uses an oscillating sinusoidal current between electrodes instead of a constant polarity. The effects of both tACS and tDCS depend on the alignment of neurons relative to the direction of the current flow. Despite the potential of tACS for pain modulation based on oscillatory brain activity, numerous studies have suggested that its effectiveness in this area may be limited. A randomized, double-blind, controlled study investigating high-definition tACS for fibromyalgia treatment reported no significant reduction in the pain intensity or improvement in quality of life106. Similarly, another study in which tACS was applied to healthy participants during a pain paradigm reported no significant effect on pain modulation107. These findings highlight the challenges in translating the theoretical potential of tACS into practical clinical applications for pain management.

The methodology of tACS for pain control is still in its early stages and faces challenges that require further innovation and development108. Notably, studies explaining plasticity-based mechanisms related to pain relief by ACS are lacking, which represents a noticable gap in our understanding of its potential therapeutic effects. Recent trends in tACS research have focused on optimizing the stimulation parameters and targeting specific brain networks involved in pain processing109.

In conclusion, while tACS has potential as a noninvasive neuromodulation technique, its current efficacy in pain modulation remains limited. Further research is needed to elucidate the underlying mechanisms, optimize stimulation protocols and identify specific pain conditions that may benefit from the tACS intervention. As our understanding of neural oscillations and their roles in pain perception evolves, tACS may yet prove to be a valuable tool in the arsenal of pain management techniques.

RNS

tRNS is a type of transcranial electrical stimulation that uses a low-intensity alternating current with random variations in intensity and frequency. Like tACS, tRNS employs a biphasic waveform. Biphasic waveforms are essential in tRNS because the current flow direction alternates with each cycle, which helps to avoid polarization effects at the stimulation site. The frequency spectrum typically used in tRNS studies ranges from 0.1 Hz to 640 Hz or 101 Hz to 640 Hz, with the noisy current stimulation following a Gaussian distribution with a mean of zero and a variance110. Few clinical studies have been conducted to eval‎uate the efficacy of tRNS applications. One study suggested that administering tRNS to the dorsolateral prefrontal cortex of healthy participants upon painful electrocutaneous stimulation attenuates pain perception111. Furthermore, tRNS has been successfully applied in clinical treatments for pain associated with multiple sclerosis112 and fibromyalgia113.

The mechanism underlying the effects of tRNS on cortical excitability is gradually being elucidated. Drug studies have revealed that the effects of tRNS on cortical excitability depend on sodium channels. Neurophysiological evidence from in vitro studies on rat neurons suggests that RNS leads to faster reopening of Na+ channels and affects both the peak latency and amplitude of Na+ currents114. Noisy fluctuations produced by high-frequency tRNS may increase cortical excitability by decreasing the latency and increasing the peak amplitude of Na+ currents entering the cell, thereby initiating membrane depolarization. The modulatory effects of tRNS are thought to be optimized at intermediate intensities. However, the optimal amount of noise in terms of the frequency range remains unclear, except for the observation that high frequencies are necessary. Nevertheless, research has shown that a wide range of frequencies also prominently impairs the modulatory effect of high-frequency tRNS on cortical excitability51. This finding suggests that neither the higher nor the lower subrange of the high-frequency band may be sufficient to produce the same modulation of Na+ channel opening and closing. While our understanding of tRNS mechanisms has improved, further research is needed to elucidate the precise mechanisms and optimal stimulation parameters fully. Additional experiments are needed to investigate the effects of various stimulation conditions and to gain a more comprehensive understanding of how tRNS modulates neural activity and influences pain perception.

tUS

Ultrasound was first used as a diagnostic tool in medical practice and now offers a wide range of advantages115. Recently, ultrasound has become a noninvasive therapeutic modality for treating pain associated with several pathologies, including joint pain, neck pain and back pain73. Principally, mechanical waves in the range of 0.25–12 MHz116 penetrate either surface or deep body tissues, depending on the application. The mechanism of the therapeutic effect of ultrasound is known to be related to thermal energy conversion, cavitation, the acoustic radiation force and mechanosensitive mediators. In a clinical setting, an ultrasound transducer is placed directly on the body surface, and the energy is transferred according to an established protocol. In particular, low-intensity, low-frequency focused ultrasound has been investigated as a promising neuromodulation tool78 because of its ability to mediate neurochemical and functional connectivity in the brain117. Studies have shown that theta burst tUS (center frequency, 500 kHz; pulse duration, 20 ms; 400 pulses; spatial-peak pulse-average intensity, −33.8 W cm−2) applied to the deep brain in humans increases corticospinal excitability, selectively reduces GABA levels in the posterior cingulate and increases the connectivity between brain regions, suggesting that tUS mediates neuroplasticity in the human brain118.

Chronic pain can be alleviated by the modulation of ion channels, glutamatergic neurotransmission, cerebral blood flow, inflammation, neurotoxicity, neuronal morphology and survival, among other mechanisms, with the assistance of ultrasound119. However, the mechanisms are still unexplored120. Wang et al. reported that low-intensity focused ultrasound stimulation (LIFUS) of the ACC can effectively alleviate chronic neuropathic pain-induced allodynia by significantly decreasing the expression‎ of neuroplasticity-related proteins. For example, microtubule-associated protein 2 (MAP2) and tau proteins support microtubule stabilization and structural integrity, whereas growth-associated protein 43 (GAP-43) is involved in axonal growth and the modulation of neurotransmitter release, and LIFUS can reduce MAP2, GAP-43, and tau levels120. Another study confirmed that therapeutic ultrasound application to the sciatic nerve at 1 W cm−2 suppressed neuropathic pain and upregulated substance P and neurokinin receptor 1 expression‎121. Interestingly, a sex-specific effect of low-intensity focused ultrasound on pain alleviation has also been observed in a common peroneal nerve injury model generated in swine. The mechanical pain threshold was increased in a sciatic nerve injury model following LIFUS of the DRG of the L5 spinal nerve, which is located in the lumbosacral region of the spinal cord, and the effect was longer in females than in males122,123. In summary, ultrasound has further evolved as a valuable tool for pain modulation, providing deep-tissue therapy and effective targeting.

MS

자기 자극(MS), 특히 TMS는 통증 관리를 위한 안전하고 효율적인 비침습적 신경 조절 기술로 부상했다79. TMS는 두개골을 관통하여 표적 뇌 영역을 자극하는 짧고 통증이 없는 자기 펄스를 생성합니다. 이 자극은 단일 펄스, 특정 자극 간격(ISI)을 가진 쌍펄스 또는 rTMS 등 다양한 형태로 적용될 수 있으며, 각각 신경 흥분성과 지속성에 서로 다른 효과를 나타냅니다. 예를 들어, 연속 세타 버스트 자극(continuous theta burst stimulation)은 일반적으로 흥분성과 통증 감각을 감소시키는 중단 없는 펄스 버스트를 포함하는 반면, 간헐적 자극은 흥분성을 증가시킵니다. 단상 TMS는 rTMS 중 단기적으로 더 강력한 효과를 나타내는데, 이는 단상 펄스가 동일한 방향으로 배열된 단일 신경 세포 집단을 선택적으로 활성화하여 효과가 더 효과적으로 누적되기 때문이다. 반면, 양상 펄스는 흥분성 및 억제성 집단을 포함한 다중 신경 세포 집단을 활성화할 수 있어, 단상 펄스에 비해 효과의 전체적 합산이 덜 명확할 수 있다80. TMS가 만성 통증 완화에 효과적인 이유는 중추신경계의 자연적 전기적 활동에 영향을 미칠 수 있기 때문이다81. 세포 수준에서 TMS는 통증 억제에 중요한 신경가소성 변화를 유도한다. 이러한 변화에는 피질과 선조체에서의 베타-아드레날린 수용체 밀도 변화82,83, 영역별 모노아민 수치 변화84, 그리고 제2메신저인 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)의 활성 변화가 포함된다85. 또한 TMS는 시상하부, 편도체 및 두정 피질의 NMDA 결합 부위 밀도와 전두엽 피질, 대상피질 및 전방 후각핵의 5-하이드록시트립타민(5-HT, 세로토닌으로도 알려짐) 수용체 밀도에 영향을 미칩니다85. 특히, 5-HT1A 수용체는 신경 전달 물질인 세로토닌과 결합하여 시냅스 가소성을 효과적으로 매개하는 세로토닌 수용체의 중요한 아형입니다. 또한, TMS는 치상회와 피질에서 신경교 섬유산 단백질(GFAP) mRNA 발현을 변화시킵니다86. 따라서 TMS는 신경 및 지지 조직과 통증 조절에 중요한 영역에서 신경전달물질, 수용체, 2차 메신저 시스템 및 유전자 발현에 영향을 미칠 수 있기 때문에 만성 통증 억제를 위한 효과적인 신경가소성 변화에 대한 통찰력을 제공했습니다87.

TMS에 의해 유도된 장기적 가소성 변화는 통증 조절에 특히 중요합니다88. 반복적 TMS는 또한 BDNF, NGF, CaMKII 및 TNF, IL-10과 같은 신경화학 조절제와 같은 가소성과 관련된 마커 수준을 조절하는 것으로 나타났습니다(참조 72,89,90). 만성 수축 손상 통증 모델 연구에서 이러한 마커들은 MS에 의한 통증 완화와 병행하여 조절되는 것으로 나타났습니다90. 특히, TMS는 신경병성 통증으로 손상된 기억 기능도 개선하는 것으로 밝혀졌습니다90,91. TMS의 임상 적용은 다양한 통증 상태를 가진 환자들에게 유망한 결과를 보여주었습니다. 일차 운동피질(M1)에 적용된 TMS는 BDNF 분비를 매개하는 상향식 기전을 통해 근골격계 통증을 효과적으로 감소시킵니다92. 만성 내장 통증의 경우, 우측 이차 체성감각피질(S2)에 적용된 1Hz rTMS는 글루타메이트 및 N-아세틸아스파르테이트(NAA) 수치를 감소시켜 상당한 항알로디니아 효과를 나타냅니다93. 또한 Ciampi de Andrade 등이 수행한 인간 연구에서는 M1 영역의 rTMS가 NMDA 및 글루타메이트 수용체 의존적 가소성을 통해 진통 효과를 유도함을 밝혀냈다94. 이러한 연구 결과들은 통증 관리를 위한 비침습적 신경 조절 기술로서 TMS의 잠재력을 종합적으로 부각시킨다. 통증 관련 신경 회로에서 신경가소성 변화를 유도하는 능력은 임상 적용과 통증 조절 메커니즘에 대한 추가 연구 모두에 유망한 도구로 만듭니다.

DCS

만성 통증 관리에서 직류 자극(DCS), 특히 tDCS의 잠재력 탐구에 대한 주요 초점이 최근 보고되었습니다95. tDCS는 특정 뇌 영역에 약한 전류를 가하는 것으로, 그 효과는 전류 유형(직류, 교류, 펄스 또는 난수), 극성(양극 또는 음극), 전류 강도 및 자극 부위에 따라 달라집니다96. 통증 조절에서 tDCS의 작용 기전은 주로 LTP 및 LTD와 유사한 장기 시냅스 변화를 유도하는 능력에 기인합니다.

tDCS의 근본적인 신경가소성 기전은 글루타메이트 신경세포의 칼슘 의존성 시냅스 가소성과 관련이 있으며, 이 과정에서 NMDA 수용체가 핵심적인 역할을 하는 것으로 여겨진다97. 최근 연구에 따르면 운동피질과 안와상부 영역에 적용된 일정한 직류가 NMDA 수용체를 매개로 만성 통증을 완화시키는 장기 시냅스 변화를 유도할 수 있다98,99. 이 발견은 위스터 쥐의 골관절염 통증 모델을 이용한 연구를 통해 더욱 뒷받침되었으며, tDCS 적용을 통한 통증의 효과적인 상향식 조절을 밝혀냈다. 이 연구에 수반된 분자 연구는 PAG(상부대뇌교)에서의 NMDA 수용체 발현 변화와 척수에서의 NMDA 수용체 아형 2B(NMDAR2B) 발현 변화를 드러냈다98,100. NMDA 수용체에 대한 효과 외에도, tDCS는 BDNF와 그 수용체인 트로포미오신 수용체 키나아제 B(tropomyosin receptor kinase B)를 억제함으로써 통증을 조절하는 것으로 나타났습니다. 이 수용체는 BDNF가 신경 신호 전달 경로에 미치는 효과를 매개하는 데 필수적입니다101. 통증 조절에 대한 이러한 다각적인 접근 방식은 통증 반응에서 서로 다른 신경 경로와 신호 전달 메커니즘 간의 복잡한 상호작용을 강조합니다.

최소 침습적 척수 전기 치료는 통증 완화를 위한 또 다른 널리 사용되는 응용법으로 부상했다. 동물 모델과 인간 모두에서 척수 전기 자극을 통한 상당한 통증 완화가 다수의 연구에서 보고되었다102,103. 예를 들어, Yuan 등은 척수에 대한 전기적 조건화 자극(50Hz, 0.2ms, 5분)이 쥐의 신경병성 통증을 완화시킨다는 사실을 기록했다102.

이러한 결과는 유망하지만, DCS에 의한 가소성의 근본적 기전은 아직 완전히 이해되지 않았다. DCS 맥락에서 통증 완화와 신경 가소성 간의 관계를 포괄적으로 규명하기 위한 추가 연구가 필요하다. 최근 DCS 연구의 진전은 통증 관리에서 그 효능을 높이기 위해 tDCS를 다른 신경 조절 기법이나 약리학적 중재와 결합하는 가능성도 탐구해왔다. 다중 모드 신경 조절(multimodal neuromodulation)로 알려진 이 접근법은 여러 통증 경로를 동시에 표적함으로써 보다 포괄적이고 지속적인 통증 완화를 제공할 수 있다. 또한 고해상도 tDCS(high-definition tDCS)의 개발로 보다 국소적인 자극이 가능해져 치료의 특이성과 효능이 향상될 수 있다104,105. 이러한 발전은 보다 개인화되고 표적화된 통증 관리 전략으로 이어질 수 있다.

ACS

tACS는 일정한 극성 대신 전극 사이에 진동하는 사인파 전류를 사용하는 tDCS의 변형입니다. tACS와 tDCS의 효과는 모두 전류 흐름 방향에 대한 뉴런의 정렬에 달려 있습니다. 진동하는 뇌 활동을 기반으로 한 통증 조절에 대한 tACS의 잠재력에도 불구하고, 수많은 연구에서 이 분야의 효과는 제한적일 수 있음을 시사했습니다. 섬유근통 치료를 위한 고해상도 tACS를 조사한 무작위 이중맹검 대조 연구에서는 통증 강도의 유의미한 감소나 삶의 질 개선이 보고되지 않았다106. 마찬가지로, 통증 패러다임 동안 건강한 참가자에게 tACS를 적용한 또 다른 연구에서도 통증 조절에 대한 유의미한 효과가 보고되지 않았다107. 이러한 결과는 tACS의 이론적 잠재력을 통증 관리를 위한 실용적인 임상 적용으로 전환하는 데 있어 어려움을 강조한다.

통증 조절을 위한 tACS의 방법론은 아직 초기 단계에 있으며, 추가적인 혁신과 개발이 필요한 과제에 직면해 있다108. 특히, tACS에 의한 통증 완화와 관련된 가소성 기반 메커니즘을 설명하는 연구가 부족하여, 그 잠재적 치료 효과에 대한 이해에 뚜렷한 공백이 존재한다. 최근 tACS 연구 동향은 자극 매개변수 최적화와 통증 처리 관련 특정 뇌 네트워크 표적화에 집중되고 있다109.

결론적으로, tACS는 비침습적 신경 조절 기술로서 잠재력을 지니지만, 현재 통증 조절에 대한 효능은 제한적이다. 기저 메커니즘을 규명하고, 자극 프로토콜을 최적화하며, tACS 개입으로 혜택을 볼 수 있는 특정 통증 상태를 식별하기 위한 추가 연구가 필요하다. 신경 진동과 통증 지각에서의 역할에 대한 이해가 진전됨에 따라, tACS는 통증 관리 기법의 중요한 도구로 입증될 수 있을 것이다.

RNS

tRNS는 강도와 주파수가 무작위로 변하는 저강도 교류 전류를 사용하는 경두개 전기 자극의 한 유형이다. tACS와 마찬가지로 tRNS는 양극성 파형을 사용한다. 양극성 파형은 각 주기마다 전류 흐름 방향이 바뀌어 자극 부위의 극화 효과를 피하는 데 도움이 되므로 tRNS에 필수적이다. tRNS 연구에서 일반적으로 사용되는 주파수 스펙트럼은 0.1Hz에서 640Hz 또는 101Hz에서 640Hz 사이이며, 잡음이 있는 전류 자극은 평균 0, 분산110의 가우시안 분포를 따릅니다. tRNS 적용의 효능을 평가하기 위한 임상 연구는 거의 수행되지 않았다. 한 연구에서는 건강한 참가자에게 통증을 유발하는 전기 피부 자극 시 측두측두전두엽 피질에 tRNS를 시행하면 통증 지각이 감소한다고 제안했다111. 또한 tRNS는 다발성 경화증 관련 통증112 및 섬유근통113의 임상 치료에 성공적으로 적용되었다.

tRNS가 피질 흥분성에 미치는 효과의 기전은 점차 규명되고 있다. 약물 연구에 따르면 tRNS의 피질 흥분성 효과는 나트륨 채널에 의존한다. 쥐 신경세포를 대상으로 한 체외 연구의 신경생리학적 증거는 RNS가 Na+ 채널의 재개통 속도를 가속화하고 Na+ 전류의 피크 지연 시간과 진폭 모두에 영향을 미친다는 점을 시사한다114. 고주파 tRNS가 생성하는 잡음 변동은 세포로 유입되는 Na+ 전류의 지연 시간을 감소시키고 피크 진폭을 증가시켜 막 탈분극을 유발함으로써 피질 흥분성을 증가시킬 수 있다. tRNS의 조절 효과는 중간 강도에서 최적화된 것으로 여겨진다. 그러나 고주파가 필요하다는 관찰을 제외하면 주파수 범위에 대한 최적 잡음량은 여전히 불분명하다. 그럼에도 연구에 따르면 광범위한 주파수 대역 역시 고주파 tRNS가 대뇌 피질 흥분성에 미치는 조절 효과를 현저히 저해한다51. 이 결과는 고주파 대역의 상위 또는 하위 하위 범주 어느 쪽도 Na⁺ 채널 개폐에 동일한 조절 효과를 생성하기에 충분하지 않을 수 있음을 시사한다. tRNS 메커니즘에 대한 이해는 진전되었으나, 정확한 작용 기전과 최적 자극 매개변수를 완전히 규명하기 위해서는 추가 연구가 필요하다. 다양한 자극 조건의 효과를 조사하고 tRNS가 신경 활동을 조절하며 통증 인지에 미치는 영향을 보다 포괄적으로 이해하기 위해서는 추가 실험이 필요하다.

tUS

초음파는 처음에는 의료 현장에서 진단 도구로 사용되었으며, 현재는 광범위한 장점을 제공한다115. 최근 초음파는 관절통, 목 통증, 허리 통증 등 여러 병리와 관련된 통증 치료를 위한 비침습적 치료 방식으로 자리 잡았다73. 기본적으로 0.25–12MHz 범위의 기계적 파동116은 적용 방식에 따라 표면 또는 심부 조직을 관통합니다. 초음파의 치료 효과 메커니즘은 열 에너지 변환, 캐비테이션, 음향 방사력 및 기계감각 매개체와 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다. 임상 환경에서는 초음파 변환기를 신체 표면에 직접 배치하고 확립된 프로토콜에 따라 에너지를 전달합니다. 특히 저강도 저주파 초점 초음파는 뇌 내 신경화학적 및 기능적 연결성을 매개할 수 있는 능력117 덕분에 유망한 신경 조절 도구78로 연구되어 왔습니다. 연구에 따르면 테타 버스트 초점 초음파(중심 주파수 500kHz; 펄스 지속시간 20ms; 400펄스; 공간 피크 펄스 평균 강도 −33.8W/cm²)이 인간의 심부 뇌에 적용될 때 피질척수 흥분성을 증가시키고, 후부 대상피질에서 GABA 수치를 선택적으로 감소시키며, 뇌 영역 간 연결성을 증가시킨다는 사실이 밝혀져, tUS가 인간 뇌의 신경가소성을 매개한다는 점을 시사한다118.

만성 통증은 초음파의 도움으로 이온 채널, 글루타메이트 신경전달, 뇌혈류, 염증, 신경독성, 신경세포 형태 및 생존 등의 조절을 통해 완화될 수 있다119. 그러나 그 기전은 아직 밝혀지지 않았다120. Wang 등은 ACC에 대한 저강도 집속 초음파 자극(LIFUS)이 신경가소성 관련 단백질의 발현을 현저히 감소시켜 만성 신경병성 통증으로 인한 이질통을 효과적으로 완화할 수 있다고 보고했다. 예를 들어, 미세소관 관련 단백질 2(MAP2)와 타우 단백질은 미세소관의 안정화와 구조적 무결성을 지원하는 반면, 성장 관련 단백질 43(GAP-43)은 축삭 성장과 신경 전달 물질 방출의 조절에 관여하며, LIFUS는 MAP2, GAP-43 및 타우 수준을 감소시킬 수 있다120. 또 다른 연구에서는 1W/cm²의 치료용 초음파를 좌골신경에 적용했을 때 신경병성 통증이 억제되고 서브스턴스 P 및 뉴로키닌 수용체 1 발현이 증가한다는 사실이 확인되었습니다121. 흥미롭게도, 돼지에서 생성된 일반 비골신경 손상 모델에서도 통증 완화에 대한 저강도 집속 초음파의 성별 특이적 효과가 관찰되었습니다. 척수 요천추 부위에 위치한 L5 척추 신경의 DRG에 LIFUS를 시행한 후 좌골 신경 손상 모델에서 기계적 통증 역치가 증가했으며, 이 효과는 수컷보다 암컷에서 더 오래 지속되었다122,123. 요약하면, 초음파는 심부 조직 치료와 효과적인 표적 치료를 제공함으로써 통증 조절을 위한 가치 있는 도구로 더욱 발전해 왔다.

Other potential noninvasive techniques

Active research on the use of innovative approaches as alternative tools for invasive neuromodulation techniques such as deep brain stimulation is ongoing, and these approaches have greater future potential in pain treatment. Although these advanced approaches have yet to be widely applied to pain management, their compatibility and ongoing progress are worth noting. For example, temporal interference (TI) is one such technique for noninvasive brain stimulation that involves delivering multiple kHz-range fields with different frequencies within the range of neural activity via multiple electrodes on the scalp124. This technique enables focused neuronal stimulation selectively in deep tissues125. Mirzakhalili et al. documented the potential of indirect subthreshold activation of neurons rather than the direct activation of neurons using the lower field strength generated by temporal interference. In detail, the polarization of axonal membranes can alter synaptic transmission, leading to changes in neural spikes126, which represents a promising approach for influencing how pain signals are processed. Additionally, Ahtiainen et al. observed electrophysiological responses in neuron–astrocyte cocultures stimulated with TI, opening new avenues for pain modulation research127. Notably, the application of TI might be well tolerated, with no recorded adverse effects, and is expected to positively affect targeted brain areas related to functional connectivity in pain sensation. Transcutaneous vagus nerve stimulation (VNS), which has been approved by the United States Food and Drug Administration, is another approved approach for pain management, providing noninvasive stimulation that does not require surgeries and has minimal side effects128. Both transcutaneous auricular VNS (taVNS) and transcutaneous cervical VNS have emerged as noninvasive alternatives to traditional, invasive vagus nerve stimulation. Transcutaneous cervical VNS is applied to the neck surface, whereas taVNS is applied over the skin of the outer ear lobe or tragus, ultimately stimulating the auricular branch of the vagus nerve and preventing pain signals from reaching the brain129,130. The optimal parameters for taVNS are still being explored clinically. Current research suggests that taVNS administered for 60 s at 200% of the perceptual threshold and 10 Hz is safe and has a parameter-specific effect on heart rate131. The nucleus tractus solitarius in the brainstem is crucial for processing and relaying pain signals, and stimulating it through VNS has been shown to reduce pain responses, suggesting that it may underlie the antinociceptive effects of VNS132. Furthermore, ear stimulation via taVNS has been shown to alleviate osteoarthritic pain, postoperative pain, chronic migraines and musculoskeletal pain in the clinical setting133,134,135. Recently, photoacoustic stimulation was introduced as an alternative to traditional tUS stimulation. It was previously known as a bioimaging modality and was later innovatively transformed into a neurostimulation technology. Through this approach, neurons can be activated by ultrasound, which is generated by applying nanosecond laser pulses. In particular, photoacoustic neurostimulation has greater spatial precision without genetic modification requirements and surpasses the inherent wave diffraction limit of ultrasound while reducing the potential thermal damage to neurons and maintaining temperatures below 1 °C (ref. 136). Miniature ultrasound modalities such as fiber-based photoacoustic emitters have the potential to stimulate single neurons or specific subcellular structures, which support patch-clamp recordings and investigations of ion channel dynamics based on the underlying mechanism137. Photoacoustic stimulation is relatively new and its applications in pain management have not been widely investigated. The possibility of refining these innovative technologies as alternatives to invasive neuromodulation techniques appears promising in the future. However, the biological mechanisms underlying these techniques, as well as patient safety, efficacy and precision, should be further investigated.

기타 잠재적 비침습적 기법

심부 뇌 자극과 같은 침습적 신경 조절 기법의 대체 도구로서 혁신적 접근법의 활용에 대한 활발한 연구가 진행 중이며, 이러한 접근법은 통증 치료에서 더 큰 미래 잠재력을 지닌다. 비록 이러한 첨단 접근법이 통증 관리에 아직 널리 적용되지는 않았지만, 그 호환성과 지속적인 진전은 주목할 만하다. 예를 들어, 시간 간섭(TI)은 두피에 부착된 다중 전극을 통해 신경 활동 범위 내 서로 다른 주파수의 다중 kHz 범위 장을 전달하는 비침습적 뇌 자극 기술 중 하나이다124. 이 기술은 심부 조직에서 선택적으로 집중적인 신경 자극을 가능하게 한다125. Mirzakhalili 등은 시간 간섭으로 생성된 낮은 장 강도를 이용해 신경 세포의 직접 활성화보다는 간접적 역치 미만 활성화의 가능성을 입증하였다. 구체적으로, 축삭 막의 분극은 시냅스 전달을 변화시켜 신경 스파이크 변화를 유발할 수 있으며126, 이는 통증 신호 처리 방식에 영향을 미치는 유망한 접근법으로 여겨진다. 또한 Ahtiainen 등은 TI로 자극된 신경-성상세포 공배양에서 전기생리학적 반응을 관찰하여 통증 조절 연구에 새로운 길을 열었다127. 특히, TI 적용은 부작용이 보고되지 않아 내약성이 우수할 수 있으며, 통증 감각의 기능적 연결성과 관련된 표적 뇌 영역에 긍정적 영향을 미칠 것으로 기대된다. 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 경피적 미주신경자극(VNS)은 수술이 필요 없고 부작용이 최소화된 비침습적 자극을 제공하는 또 다른 승인된 통증 관리 접근법이다128. 경피적 귀 VNS(taVNS)와 경피적 경부 VNS는 모두 기존의 침습적 미주신경 자극에 대한 비침습적 대안으로 등장했습니다. 경피적 경부 VNS는 목 표면에 적용되는 반면, taVNS는 귓불 또는 귓바퀴의 피부 위에 적용되어 궁극적으로 미주신경의 귀 분지를 자극하고 통증 신호가 뇌에 도달하는 것을 차단합니다129,130. taVNS의 최적 매개변수는 여전히 임상적으로 탐구 중이다. 현재 연구에 따르면 지각 역치의 200% 및 10Hz로 60초 동안 시행하는 taVNS는 안전하며 심박수에 매개변수 특이적 효과를 나타낸다131. 뇌간의 고립로핵(nucleus tractus solitarius)은 통증 신호를 처리하고 전달하는 데 핵심적이며, VNS를 통한 이 부위의 자극은 통증 반응을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이는 VNS의 항통각 효과의 기저에 있을 수 있음을 시사합니다132. 또한 taVNS를 통한 귀 자극은 임상 환경에서 골관절염 통증, 수술 후 통증, 만성 편두통 및 근골격계 통증을 완화시키는 것으로 나타났습니다133,134,135. 최근, 광음향 자극이 기존의 tUS 자극을 대체하는 방법으로 도입되었습니다. 이는 이전에는 생체 영상 기법으로 알려져 있었으나, 이후 혁신적으로 신경 자극 기술로 변모했습니다. 이 접근법을 통해 나노초 레이저 펄스를 적용하여 생성된 초음파로 뉴런을 활성화할 수 있습니다. 특히 광음향 신경자극은 유전자 변형 요구 없이 더 높은 공간 정밀도를 가지며, 초음파의 고유한 파동 회절 한계를 극복하는 동시에 뉴런에 대한 잠재적 열 손상을 줄이고 온도를 1°C 미만으로 유지합니다(참고문헌 136). 광음향 방출기를 기반으로 한 초소형 초음파 방식은 단일 신경세포나 특정 세포 내 구조를 자극할 수 있는 잠재력을 지니며, 이는 패치 클램프 기록 및 근본적 메커니즘에 기반한 이온 채널 역학 연구를 지원한다137. 광음향 자극은 비교적 새로운 기술이며 통증 관리 분야에서의 적용은 아직 광범위하게 연구되지 않았다. 이러한 혁신적인 기술을 침습적 신경조절 기법의 대안으로 정교화할 가능성은 미래에 유망해 보인다. 그러나 이러한 기술의 생물학적 기전과 환자 안전성, 효능 및 정밀도에 대해서는 추가 연구가 필요하다.

Noninvasive neuromodulation techniques for glia-mediated pain modulation

The modulation of chronic pain through noninvasive neuromodulation techniques targeting glial cells, such as microglia and astrocytes, is a relatively new and rapidly emerging field. So far, only a few studies relevant to this area have been published. According to Yang et al., GFAP/BrdU colocalization and neuropathic pain are reduced in parallel upon the application of high-frequency rTMS in a sciatic nerve injury model. GFAP is used as an astrocyte-specific marker, and BrdU is a cell proliferation marker used to identify newly formed cells. However, this observation suggests that the analgesic efficacy of rTMS is associated with the inhibition of astrocyte activation and proliferation in the spinal cord138.

According to Takeda et al., altering astrocytic Ca2+ activity through tDCS is involved in eliminating mechanical allodynia and restoring tactile sensation to normal levels. In their study, astrocytes in the S1 cortex were activated by low-intensity tDCS, together with the blockade of noxious peripheral afferent inputs aimed at the corrective remodeling of S1 circuit synapses5. Another study suggested that tDCS application in the rat cortical region decreases S100 calcium-binding protein B (an astrocyte-specific marker) levels, suggesting that noninvasive techniques may regulate astrocyte activity, which could be applicable to pain conditions139. Furthermore, the application of tDCS (0.5 mA for 20 min) has been shown to affect hippocampal astrocytes and analgesic behavior, with TNF and S100 calcium-binding protein B levels being reduced in parallel with the analgesic effect140. Both 2 Hz and 20 Hz electric stimulation of the sciatic nerve in a neuropathic pain model suppressed pain while decreasing astrocytic gliosis and microglial activation, along with the expression‎ of inflammatory proteins141.

Microglia also dominently contribute to the modulation of pain. In particular, M1-like microglial activity is altered upon conventional electrical stimulation of the spinal cord in a rat model of chronic sciatic nerve injury142,143. Another study revealed that neuropathic pain conditions led to increased levels of microglia, which were reduced after repetitive intracranial electric stimulation. Even though intracranial electrical stimulation is known as an invasive tool, this study opens a new avenue for the application of noninvasive electrotherapy in both clinical and nonclinical settings. Nerve injuries cause morphological changes in microglia in higher subcortical regions that last for more than a week and are accompanied by increased expression‎ of proinflammatory genes. Electrical stimulation was found to normalize the microglial density, soma size and activation, and was influenced by the suppression of proinflammatory cytokine levels and the induction of anti-inflammatory cytokine expression‎. These findings suggest that neuromodulation techniques can modulate microglial morphology and marker expression‎ levels by interfering with inflammatory responses under neuropathic pain conditions144.

Few studies have shown that ultrasound can mediate chronic pain by affecting glia138,145. Microglial activation primarily establishes central sensitization in osteoarthritis-related pain, whereas astrocytes maintain this process during osteoarthritis progression. The activation of these glial cells triggers NF-κB, leading to the release of proinflammatory cytokines such as TNF and IL-6, which enhance nociception at the spinal level. However, low-intensity ultrasound (<1 W cm−2) significantly alleviated pain and suppressed glial activation, leading to a decrease in the release of proinflammatory cytokines145. Overall, the mechanism that involves glial cell-mediated pain alleviation via noninvasive neuromodulation techniques is not well understood. Several studies suggest that the inhibition of glial cell activation alters the balance of cytokine release, restores a normal morphology, reduces hypertrophy and hyperplasia, interferes with signal transduction pathways within glial cells and reduces neuronal overexcitability, which might affect glial activation, as potential mechanisms ameliorating pain conditions145. More research is needed to clarify exactly how neuromodulation influences glial cell activity and plasticity mechanisms that contribute to pain alleviation. Understanding these mechanisms could improve the effectiveness and specificity of neuromodulation therapies for chronic pain.

글리아 매개 통증 조절을 위한 비침습적 신경조절 기법

미세아교세포 및 성상세포와 같은 글리아 세포를 표적으로 하는 비침습적 신경조절 기법을 통한 만성 통증 조절은 비교적 새롭고 빠르게 부상하는 분야이다. 지금까지 이 분야와 관련된 연구는 소수만 발표되었다. 양(Yang) 등의 연구에 따르면, 좌골신경 손상 모델에서 고주파 rTMS 적용 시 GFAP/BrdU 공위화 및 신경병성 통증이 병행하여 감소하였다. GFAP는 별세포 특이적 표지자로 사용되며, BrdU는 새로 생성된 세포를 식별하는 세포 증식 표지자이다. 그러나 이 관찰 결과는 rTMS의 진통 효과가 척수 내 별세포 활성화 및 증식 억제와 연관되어 있음을 시사한다138.

다케다(Takeda) 등의 연구에 따르면, tDCS를 통한 아스트로사이트 Ca2+ 활동 변화는 기계적 이통(allodynia) 제거 및 촉각 감각 정상화 과정에 관여한다. 해당 연구에서 저강도 tDCS는 S1 피질의 아스트로사이트를 활성화시키며, 동시에 유해한 말초 감각 입력 차단과 함께 S1 회로 시냅스의 교정적 재구성을 목표로 했다5. 또 다른 연구에서는 쥐의 피질 영역에 tDCS를 적용하면 S100 칼슘 결합 단백질 B(아스트로사이트 특이적 표지자) 수준이 감소한다는 점을 제시하여, 비침습적 기법이 아스트로사이트 활동을 조절할 수 있으며 이는 통증 상태에 적용 가능할 수 있음을 시사한다139. 또한, tDCS 적용(0.5mA, 20분)이 해마 성상 세포와 진통 행동에 영향을 미치며, 진통 효과와 함께 TNF 및 S100 칼슘 결합 단백질 B 수준이 감소하는 것으로 나타났습니다140. 신경병성 통증 모델에서 좌골 신경을 2Hz 및 20Hz로 전기 자극한 결과, 통증이 억제되는 동시에 아스트로사이트의 신경교증과 미세아교세포의 활성화, 그리고 염증성 단백질의 발현이 감소하는 것으로 나타났습니다141.

미세아교세포는 통증 조절에도 주요하게 기여한다. 특히 만성 좌골신경 손상 쥐 모델에서 척수에 대한 일반적 전기 자극 시 M1형 미세아교세포 활동이 변화한다142,143. 다른 연구에서는 신경병성 통증 상태가 미세아교세포 수치를 증가시키며, 반복적 두개내 전기 자극 후 감소함을 밝혔다. 비록 두개내 전기 자극이 침습적 도구로 알려져 있지만, 이 연구는 임상 및 비임상 환경에서 비침습적 전기 치료 적용을 위한 새로운 길을 열어줍니다. 신경 손상은 고위 피질하 영역에서 미세아교세포의 형태학적 변화를 유발하며, 이는 일주일 이상 지속되고 전염증성 유전자 발현 증가를 동반합니다. 전기 자극은 미세아교세포 밀도, 세포체 크기 및 활성화를 정상화시키는 것으로 확인되었으며, 이는 전염증성 사이토카인 수준 억제와 항염증성 사이토카인 발현 유도에 의해 영향을 받았다. 이러한 결과는 신경조절 기술이 신경병성 통증 상태에서 염증 반응을 방해함으로써 미세아교세포 형태 및 마커 발현 수준을 조절할 수 있음을 시사한다144.

초음파가 신경교세포에 영향을 주어 만성 통증을 매개할 수 있다는 연구는 거의 없다138,145. 미세아교세포 활성화는 주로 골관절염 관련 통증에서 중추 감작을 확립하는 반면, 성상세포는 골관절염 진행 동안 이 과정을 유지한다. 이러한 신경교세포의 활성화는 NF-κB를 촉발하여 TNF 및 IL-6과 같은 전염증성 사이토카인의 분비를 유도하며, 이는 척추 수준에서 통각을 증강시킵니다. 그러나 저강도 초음파(<1 W cm⁻²)는 통증을 현저히 완화시키고 신경교세포 활성화를 억제하여 전염증성 사이토카인 분비를 감소시켰습니다145. 비침습적 신경조절 기법을 통한 신경교세포 매개 통증 완화 메커니즘은 전반적으로 잘 알려져 있지 않다. 여러 연구에 따르면, 신경교세포 활성화 억제는 사이토카인 분비 균형을 변화시키고, 정상 형태를 회복시키며, 비대 및 증식을 감소시키고, 신경교세포 내 신호전달 경로를 방해하며, 신경세포 과흥분을 감소시켜 통증 상태를 개선하는 잠재적 기전으로 작용할 수 있다145. 신경조절이 통증 완화에 기여하는 신경교세포 활동 및 가소성 메커니즘에 정확히 어떻게 영향을 미치는지 규명하기 위해서는 추가 연구가 필요하다. 이러한 메커니즘을 이해하면 만성 통증에 대한 신경조절 치료의 효과성과 특이성을 향상시킬 수 있을 것이다.

Conclusions and future directions

This review summarizes recent studies investigating the underlying mechanisms of pain alleviation via noninvasive neuromodulation techniques, with a detailed focus on neuronal plasticity. Overall, noninvasive techniques have shown effectiveness in alleviating chronic pain in both human trials and chronic pain-based animal models. While relatively few studies have examined the analgesic mechanisms of these techniques, the results are promising.

MS has been the subject of comparatively more investigations, although other noninvasive neuromodulation methods have also shown appreciable potential. Further research is needed to explore patterned stimulation, optimize parameters such as the intensity and conduct comprehensive safety studies. Promising avenues for advancing research in this field include integrating these techniques with advanced neuroimaging methods, such as functional magnetic resonance imaging, and exploring the synergistic effects of combining neuromodulation tools with cognitive behavioral therapy. Moreover, delving into the involvement of glia in pain modulation opens a new area for discussion.

Despite the rapid expansion of noninvasive neuromodulation techniques, considerable knowledge gaps still remain. Further studies are needed to achieve a deeper understanding of the mechanisms involved in pain regulation. Continued research is crucial for refining the existing techniques and developing new, more effective interventions for chronic pain management.

결론 및 향후 방향

본 리뷰는 비침습적 신경조절 기법을 통한 통증 완화의 근본적 메커니즘을 조사한 최근 연구들을 요약하며, 특히 신경 가소성에 초점을 맞췄다. 전반적으로 비침습적 기법들은 인간 임상시험과 만성 통증 기반 동물 모델 모두에서 만성 통증 완화에 효과적임이 입증되었다. 이러한 기법들의 진통 메커니즘을 조사한 연구는 상대적으로 적지만, 그 결과는 유망하다.

MS가 상대적으로 더 많은 연구 대상이 되었으나, 다른 비침습적 신경조절 방법들도 상당한 잠재력을 보여주고 있다. 패턴화된 자극을 탐구하고, 강도 등의 매개변수를 최적화하며, 포괄적인 안전성 연구를 수행하기 위한 추가 연구가 필요하다. 이 분야의 연구 발전을 위한 유망한 방향으로는 기능적 자기공명영상(fMRI)과 같은 첨단 신경영상 기법과의 통합, 그리고 신경조절 도구와 인지행동치료의 병용 시 시너지 효과 탐구가 포함된다. 또한, 통증 조절에 글리아 세포가 관여하는 방식을 탐구하는 것은 새로운 논의 영역을 열어줍니다.

비침습적 신경조절 기법이 급속히 확장되고 있음에도 불구하고, 상당한 지식 격차가 여전히 존재합니다. 통증 조절에 관여하는 메커니즘에 대한 더 깊은 이해를 얻기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 기존 기법을 개선하고 만성 통증 관리를 위한 새롭고 더 효과적인 중재법을 개발하기 위해서는 지속적인 연구가 필수적입니다.

References

1.  
2.  
3.  
4.  
5.  
6.  
7.  
8.  
9.  
10.  
11.  
12.