Re: 신경-면역 상호작용으로 내과 질병치료, VNS(미주신경자극) 치료 2020

[문형철]

REVIEW article

Front. Immunol., 20 March 2020

Sec. NK and Innate Lymphoid Cell Biology

Volume 11 - 2020 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00308

This article is part of the Research TopicCircuits of Resident Immunity Regulating Tissue Adaptation and Organ HomeostasisView all 12 articles

Neuro-Immune Circuits Regulate Immune Responses in Tissues and Organ Homeostasis

Manuel O. Jakob1,2

Shaira Murugan2

Christoph S. N. Klose1*

• 1Department of Microbiology, Infectious Diseases and Immunology, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany
• 2Group of Visceral Surgery and Medicine, Department of BioMedical Research, University of Bern, Bern, Switzerland

The dense innervation of the gastro-intestinal tract with neuronal networks, which are in close proximity to immune cells, implies a pivotal role of neurons in modulating immune functions. Neurons have the ability to directly sense danger signals, adapt immune effector functions and integrate these signals to maintain tissue integrity and host defense strategies. The expression‎ pattern of a large set of immune cells in the intestine characterized by receptors for neurotransmitters and neuropeptides suggest a tight neuronal hierarchical control of immune functions in order to systemically control immune reactions. Compelling evidence implies that targeting neuro-immune interactions is a promising strategy to dampen immune responses in autoimmune diseases such as inflammatory bowel diseases or rheumatoid arthritis. In fact, electric stimulation of vagal fibers has been shown to be an extremely effective treatment strategy against overwhelming immune reactions, even after exhausted conventional treatment strategies. Such findings argue that the nervous system is underestimated coordinator of immune reactions and underline the importance of neuro-immune crosstalk for body homeostasis. Herein, we review neuro-immune interactions with a special focus on disease pathogenesis throughout the gastro-intestinal tract.

신경 세포가 면역 세포와 매우 근접한 위치에 있는 신경망으로

위장관이 조밀하게 분포되어 있다는 점은

신경 세포가 면역 기능 조절에 핵심적인 역할을 함을 시사한다.

신경 세포는

위험 신호를 직접 감지하고, 면역 효과기 기능을 적응시키며,

이러한 신호를 통합하여 조직 무결성과 숙주 방어 전략을 유지하는 능력을 지닌다.

신경전달물질 및 신경펩타이드 수용체를 지닌 장내 다수의 면역세포 발현 패턴은

면역 반응을 체계적으로 조절하기 위한 신경계에 의한 면역 기능의

엄격한 계층적 통제를 시사한다.

강력한 증거들은

신경-면역 상호작용을 표적으로 삼는 것이

염증성 장질환이나 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환에서

면역 반응을 억제하는 유망한 전략임을 암시한다.

실제로 미주신경 섬유의 전기적 자극은

기존 치료 전략이 소진된 후에도 압도적인 면역 반응에 대한

극히 효과적인 치료 전략으로 입증되었다.

이러한 발견은

신경계가 면역 반응의 과소평가된 조정자임을 시사하며,

신체 항상성을 위한 신경-면역 교신의 중요성을 강조한다.

본고에서는

위장관 전반에 걸친 질병 발병 기전에 특별히 초점을 맞추어

신경-면역 상호작용을 검토한다.

Introduction

Immune responses at mucosal barriers are of particular interest because the mucosa is the primary entry port for many pathogens as well as the major site for chronic and sometimes detrimental immune responses. The interaction between the immune and the nervous system at mucosal barriers is attracting more attention from researchers worldwide. Recent advances in understanding the role of the interplay between both systems have uncovered a pivotal role of the nervous system in modulating immune responses and vice versa. The notion that the immune system and the nervous system share many commonalities emerged the idea of strong cross-interactions (1). Evolutionary similarities, such as signaling via transmitters, information delivery to distant body regions and migratory behavior, link the nervous with the immune system and together they coordinate the integration of danger signals to external environmental stimuli (1). The nervous system per se is a large interface that is strongly involved in maintaining body homeostasis (2). On the one hand, autonomic neurons sense a broad variety of parameters such as mechanical distortion, physicochemical attributes, secretions, nutrients and toxins (3). On the other hand, the autonomic nervous system controls effector functions such as intestinal motility, blood flow, and secretory functions (4). Specifically, the enteric nervous system (ENS) controls and dictates the motor function of smooth muscle cells throughout the gastrointestinal tract. Such coordinated muscular activity results in squirting of ingested food, allows for mixing with digestive enzymes and eventually commands the aboral transport of non-digestible products (5). Of note, the intestine is densely innervated by the autonomous nervous system and populated by hematopoietic cells, therefore providing opportunities for neuro-immune interactions (4). Advances in the understanding of neuro-immune interactions has uncovered the immune-modulatory properties of neurons and emerged an interesting treatment approach for inflammatory conditions (6).

서론

점막 장벽에서의 면역 반응은

특히 주목할 만하다.

점막은

수많은 병원체의 주요 침입 경로이자 만성적이며

때로는 해로운 면역 반응의 주요 발생지이기 때문이다.

점막 장벽에서 면역계와 신경계의 상호작용은

전 세계 연구자들의 관심을 더욱 끌고 있다.

최근 양 시스템 간 상호작용의 역할에 대한 이해가 진전되면서,

신경계가 면역 반응을 조절하는 데 핵심적인 역할을 하며

그 반대의 경우도 마찬가지임을 밝혀냈다.

면역계와 신경계가 많은 공통점을 공유한다는 개념은

강력한 교차 상호작용(1)이라는 아이디어를 제시했다.

신경계와 면역계를 연결하는

진화적 유사점들(예: 전달체를 통한 신호 전달, 원격 신체 부위로의 정보 전달, 이동 행동)은

외부 환경 자극에 대한 위험 신호의 통합을 함께 조정한다(1).

신경계 그 자체는

신체 항상성 유지에 깊이 관여하는 거대한 인터페이스이다(2).

한편,

자율 신경 세포는

기계적 변형, 물리화학적 특성, 분비물, 영양소 및 독소 등

다양한 매개변수를 감지한다(3).

autonomic neurons sense a broad variety of parameters such as

mechanical distortion,

physicochemical attributes,

secretions,

nutrients and toxins

다른 한편으로,

자율신경계는

장 운동성, 혈류, 분비 기능과 같은 효과기 기능을 조절한다(4).

autonomic nervous system controls effector functions such as

intestinal motility,

blood flow, and

secretory functions

특히, 장신경계(ENS)는

위장관 전체에 걸쳐 평활근 세포의 운동 기능을 제어하고 지시한다.

--> 장신경계는 intrinsic neuron을 가지고 있어, 제 2의 뇌라고 하기도 함. 

      심장도 intrinsic neuron을 가지고 있어, 심장 펄스를 일으킴.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7712215/

1. 중추신경계 (Central Nervous System, CNS)

    Higher center: 고차원적인 뇌의 영역으로, 심장에 대한 제어 신호가 이곳에서 시작.
    Medulla oblongata: 연수는 자율신경계의 중요한 중심입니다. 이곳에서 심박수와 혈압을 조절하는 신경 신호가 발생
    Spinal cord neurons: 척수에서 나오는 신경 섬유들이 심장에 영향. 척수는 자율신경계의 중요한 전도 경로로 작용.
    Nodose afferent neurons: 노도스 신경절에 연결된 구심성 신경은 심장의 감각 정보를 중추에 전달.

2. 심장에 대한 자율신경계의 조절

  Intrathoracic extracardiac ganglia: 심장과 관련된 외부 신경절.
                                                 이 신경절은 교감신경과 부교감신경의 활동을 통해 심장 기능에 영향.
  Local circuit neurons: 특정 지역에서 작동하는 신경으로, 심장의 내부적인 반응 조절을 담당.
                                이들은 교감신경 및 부교감신경과 연결되어 있으며, 심장의 리듬과 활동에 중요한 역할.

3. **교감신경 (Sympathetic neurons)**과 부교감신경 (Parasympathetic neurons)

  Sympathetic neurons: 교감신경은 심박수와 혈압을 증가시키는 역할.
                                 이 신경들은 β1-AR (베타-1 아드레날린 수용체)를 통해 심장에 영향.
                                 이 경로는 신체가 스트레스에 대응할 수 있도록 심장 기능을 증가시키는 방식으로 작용.
  Parasympathetic neurons: 부교감신경은 심박수를 감소시키는 역할,
                                      M2 (무스카린 수용체)와 연관된 신경 경로를 통해 작동.

4. 내부 심장 신경절 (Intrinsic cardiac ganglia)
   Intrinsic cardiac ganglia: 심장 내에 위치한 신경절로, 심장의 자율적인 조절을 담당.
                                     이 신경절은 교감신경과 부교감신경 모두와 연관되어 있으며,
                                     심장 박동수와 리듬에 대한 지역적 조절을 제공.
5. 신경 신호 전달 경로

  Neurite: 신경세포에서 발생하는 세포 돌기로, 신경 신호가 이동하는 경로.
              이 신경섬유들은 β1-AR 또는 M2와 결합하여 심장에 영향.

임상적 의미: 이 그림은 심장의 자율신경계가 매우 복잡하게 조절되고 있음을 보여줍니다. 교감신경과 부교감신경은 각각 심장의 기능을 증가시키거나 감소시키는 중요한 역할을 하며, 이들의 균형이 깨질 경우 심박수 불균형이나 부정맥과 같은 심혈관 질환이 발생할 수 있습니다. 예를 들어, 교감신경 과활성화는 심박수 상승과 관련된 문제를 일으킬 수 있으며, 부교감신경 과활성화는 심박수를 비정상적으로 낮출 수 있습니다.

또한, 심장 내 신경절은 심장의 자율적인 조절을 가능하게 하며, 이들 신경절의 이상은 심장 부정맥이나 기타 심장 질환을 유발할 수 있습니다.

이러한 조화된 근육 활동은

섭취된 음식물의 분출을 유발하고,

소화 효소와의 혼합을 가능하게 하며,

국 소화되지 않은 물질의 항구(口) 방향 수송을 지시한다(5).

주목할 점은

장이 자율신경계에 의해 밀집 신경 분포를 받고

조혈 세포가 존재하여 신경-면역 상호작용의 기회를 제공한다는 것이다(4).

신경-면역 상호작용에 대한 이해의 진전은

뉴런의 면역 조절 특성을 밝혀냈으며

염증성 질환에 대한 흥미로운 치료 접근법을 제시하였다(6).

Current treatment modalities for autoimmune diseases, such as inflammatory bowel diseases (IBD), are often insufficient. These therapies target specific molecules on the surface of immune cells or, more general, dampen immune responses. However, this strategy fails to control disease-activity in many patients (7). There is strong evidence that modulation of the autonomic nervous system can exert strong anti-inflammatory effects, even after exhausted therapeutical modalities (8, 9). Current biologics targeting immune cells for example in IBD are often insufficiently effective and associated with severe side effects (10). There is a strong need for novel therapeutics with low side effects that have immune-modulatory functions rather than solely dampening effector functions. Thus, treatment strategies that harness neuro-immune interactions may be a promising approach because it is known that the nervous system is able to exert strong anti-inflammatory effects in mice and humans (9, 11). Herein, we review current knowledge in neuro-immune-interactions that maintain body homeostasis with a special focus on disease entities and the translational relevance as a potential therapeutic target in inflammatory diseases within the intestine.

염증성 장질환(IBD)과 같은 자가면역질환에 대한 현재의 치료법은

종종 불충분하다.

이러한 치료법은

면역세포 표면의 특정 분자를 표적으로 하거나,

보다 일반적으로 면역 반응을 억제한다.

그러나 이 전략은

많은 환자에서 질환 활성도를 통제하지 못한다(7).

치료법이 고갈된 후에도

자율신경계 조절이 강력한 항염증 효과를 발휘할 수 있다는

강력한 증거가 존재한다(8, 9).

예를 들어

IBD에서 면역 세포를 표적으로 하는 현재의 생물학적 제제는

종종 효과가 불충분하고 심각한 부작용과 연관되어 있다(10).

단순히 효과기 기능을 억제하기보다는

면역 조절 기능을 가진 부작용이 적은 새로운 치료제가 절실히 필요하다.

따라서

신경-면역 상호작용을 활용하는 치료 전략은

유망한 접근법이 될 수 있다.

신경계가

생쥐와 인간에서 강력한 항염증 효과를 발휘할 수 있다는 사실이 알려져 있기 때문이다(9, 11).

본고에서는

장내 염증성 질환에서 잠재적 치료 표적으로서의 전환적 관련성과 특정 질환군에 초점을 맞추어,

신체 항상성을 유지하는 신경-면역 상호작용에 관한 최신 지식을 검토한다.

Anatomical Organization of the Autonomous Nervous System

The term “gut-brain-axis” illustrates the bidirectional communication between the central nervous system (CNS) and the intestine that includes the autonomous nervous and the neuroendocrine system via the hypothalamic-pituitary-adrenal-axis. The autonomous nervous system provides an anatomical cue connecting the CNS with the peripheral tissues (Figure 1). Generally, the innervation of tissues can be classified as intrinsic, if the neuron's cell body lies within the respective tissue and extrinsic, if the cell body of the neuron is located outside the tissue (Figure 2) (12). The ENS belongs together with the sympathetic and parasympathetic nervous system to the autonomous nervous system. Even though the ENS receives input from the CNS, it largely functions independently suggesting a hierarchical structural organization. As a matter of fact, the majority of neurons in the vagal nerve are afferent and thus transmit signals from the intestine to the CNS suggesting that the brain is rather a signal receiver that perceives and integrates signals arising from the gut in order to quickly react to potential danger, damage, or threat (13). The pivotal role of the ENS is highlighted in Hirschsprung's disease, a disorder characterized by congenital lack of enteric neurons. The consequential lack of coordinated propulsive motility pattern in the colon mediated by the ENS results in high morbidity and mortality (14). The crucial role of the ENS for body homeostasis is also illustrated in enteric infections that affect enteric neurons, such as in Chagas disease, which may cause acquired loss of enteric neurons resulting in megaviscera with potential life threatening complications (15).

자율신경계의 해부학적 조직

“장-뇌 축(gut-brain-axis)”이라는 용어는

시상하부-뇌하수체-부신 축(HPA 축)을 통해

자율신경계 및 신경내분비계를 포함하는 중추신경계(CNS)와

장 사이의 양방향 소통을 나타낸다.

자율신경계는

중추신경계와 말초 조직을 연결하는 해부학적 단서를 제공한다(그림 1).

일반적으로 조직의 신경 분포는

신경 세포체가 해당 조직 내에 위치할 경우 내재적(intrinsic),

신경 세포체가 조직 외부에 위치할 경우 외재적(extrinsic)으로 분류됩니다(그림 2) (12).

ENS는 intrinsic neuron을 가지고 있는 신경으로

교감 및 부교감 신경계와 함께 자율 신경계에 속합니다.

ENS는 CNS로부터 입력을 받지만,

대부분 독립적으로 기능하여 계층적 구조적 조직을 시사합니다.

실제로

미주신경의 대다수 뉴런 90%은 구심성 신경세포로,

장에서 중추신경계로 신호를 전달한다.

이는 뇌가 오히려 장에서 발생하는 신호를 인지하고 통합하여

잠재적 위험, 손상 또는 위협에 신속히 대응하는

신호 수신자 역할을 함을 시사한다(13).

장신경계의 중추적 역할은

선천적 장신경세포 결핍을 특징으로 하는

히르슈스프룽병에서 두드러지게 드러난다.

ENS에 의해 매개되는 결장의 조화된 추진 운동 패턴이 결여됨에 따라

높은 이환율과 사망률이 발생한다(14).

체내 항상성 유지에 있어 ENS의 중요성은

장 신경세포에 영향을 미치는 장 감염에서도 입증된다.

예를 들어

차가스병은 후천적 장 신경세포 손실을 유발하여 생명을 위협할 수 있는 합병증을 동반한

거대장기를 초래할 수 있다(15).

참고) 미주신경(부교감신경) 90%는 afferent --> mechanical torsion, pain

                                                                       physiochemical attribute

                                                                       secretion

                                                                       nutrients and toxin 

                                      10% 원심성 --> 장운동, 혈류, 분비기능

       교감신경 80-90%는 efferent --> fight or flight를 위해 심박수, 혈류량, 근육움직임 

                     10~20% 구심성 --> 내장통증전달, 혈관의 압력변화, 호흡조절 기능

FIGURE 1

Figure 1. Anatomical organization of the autonomous nervous system.

The autonomous nervous system is organized in three anatomical and biochemical distinct systems. (1) The sympathetic nervous system has its preganglionic cell bodies in the thoraco-lumbar region (sympathetic trunk). The pregangliotic sympathetic neurons synapses with the postgangionic neuron in the sympathetic trunk, whereas the long postganglionic neuron (red) innervates the respective part of the gastro-intestinal tract. (2) The cell bodies of the parasympathetic nervous system are located in the brainstem and the pelvic sacral nerves. The vagal nerve includes preganglionic fibers from parasympathetic nervous system (green) that innervates the gastro-intestinal tract and ends just before the splenic flexure of the transverse colon (also known as Cannon's point). After Cannon's point, the colon is innervated by the pelvic sacral plexus. The postganglionic neuron is localized in immediate proximity to the target organ. (3) The enteric nervous system is located within intestinal tissues (Auerbach plexus, Meissner plexus) and has a characteristic architecture (details see Figure 2).

그림 1

그림 1. 자율 신경계의 해부학적 구성. 자율 신경계는 해부학적으로 및 생화학적 특성이 다른 세 가지 체계로 구성된다.

(1) 교감 신경계의 전신경절 세포체는 흉요추 부위(교감 신경간)에 위치한다.

     교감 신경 줄기 내에서 교감 신경의 전신경절 세포체는 후신경절 세포체와 시냅스를 형성하며,

     긴 후신경절 신경 섬유(빨간색)는 위장관의 해당 부위를 신경 분포한다.

(2) 부교감 신경계의 세포체는 뇌간과 골반 천골 신경에 위치한다.

     미주 신경은 위장관을 신경 분포하고 횡결장의 비장 굴곡부 바로 앞(캐논 지점이라고도 함)에서 끝나는

     부교감 신경계의 전신경절 섬유(녹색)를 포함한다.

캐넌 지점 이후 대장은

골반 천골 신경총에 의해 신경 분포를 받습니다.

후교감 신경 세포는 표적 기관 바로 근처에 위치합니다.

(3) 장 신경계는 장 조직 내부에 위치하며(오어바흐 신경총, 마이슬러 신경총)

     특징적인 구조를 가집니다(자세한 내용은 그림 2 참조).

FIGURE 2

Figure 2. Schematic representation of the enteric nervous system (ENS) in the intestine. The myenteric plexus (Auerbach plexus) lies within the longitudinal and the circular muscle layer, whereas the submucosal plexus (Meissner plexus) is located below the circular muscle layer. The transverse view of the intestinal wall shows the cellular composition of the ENS including neurons and glial cells. The innervation of the ENS is classified as intrinsic, if the neuron's cell body lies within the intestinal wall and extrinsic, if the cell body of the neuron is located outside the intestinal wall.

그림 2

그림 2. 장 내 장신경계(ENS)의 개략도.

장근신경총(Auerbach plexus)은 종방향 및 원형근층 내에 위치하는 반면,

점막하신경총(Meissner plexus)은 원형근층 아래에 위치한다.

장벽의 횡단면은

뉴런과 신경교세포를 포함한 ENS의 세포 구성을 보여준다.

ENS의 신경 분포는

뉴런의 세포체가 장벽 내에 위치할 경우 내재적(내인성),

장벽 외부에 위치할 경우 외재적(외인성)으로 분류된다.

The ENS is organized in afferent/sensory neurons that transfer information to the CNS, and efferent/motor neurons that transmit signals from the CNS to the periphery. Upon stimulation, somatosensory information is further processed/integrated by dorsal root ganglia located in proximity to the spinal cord. The effector function of the nervous system can be categorized into a somatic and an autonomous arm. The somatic efferent system originates from the brainstem and spinal cord and forms motor neurons that innervate skeletal muscles. The effector function of the somatic neuronal system can be consciously controlled. The autonomous nervous system on the other hand is largely independent of CNS control and can be further subdivided into the sympathetic nervous system, parasympathetic nervous system and ENS (Figure 1, right vs. left panel).

ENS는

정보를 중추신경계(CNS)로 전달하는 구심성/감각 뉴런과

CNS에서 말초로 신호를 전달하는 원심성/운동 뉴런으로 구성된다.

--> ENS는 고유의 Intrinsic neuron을 가지고 있음. 

자극 시 체성감각 정보는

척수 근처에 위치한 후근신경절에서 추가 처리/통합된다.

신경계의 효과기 기능은

체성 신경계와 자율 신경계로 구분된다.

체성 원심성 신경계는

뇌간과 척수에서 기원한 운동뉴런으로 골격근을 신경분포한다.

체성 신경계의 효과기 기능은

의식적으로 조절 가능하다.

반면

자율신경계는

중추신경계의 통제에서 대체로 독립적이며

교감신경계, 부교감신경계 및 장신경계(ENS)로 세분화될 수 있다(그림 1, 우측 vs 좌측 패널).

The sympathetic and parasympathetic nervous system are anatomically distinct and in many aspects designed to be biochemical and functional counter players (16). The conserved function of sympathetic neurons is to elicit a fight-or-flight reaction, whereas parasympathetic neurons activate a rest-and-digest reaction. The cell bodies of the preganglionic neurons from the sympathetic nervous system are localized in the thoraco-lumbar region, which receive input from the brain stem, hypothalamus and the formation reticularis.

Preganglionic sympathetic neurons synapse with postganglionic neuron located in the latero-dorsal thoracolumbar region, which is also referred to as sympathetic trunk. After signal transmission, the long postganglionic sympathetic neurons innervate the gastro-intestinal tract and maintain tissue homeostasis.

The cell bodies of parasympathetic preganglionic neurons on the other hand are located in the brainstem and the pelvic sacral nerves. Similar to the sympathetic, the parasympathetic nervous system transmits signals from the brainstem to the respective organs via two neurons. However, the postganglionic parasympathetic neurons are localized in immediate proximity to the target organ. The parasympathetic nervous system innervates the gastro-intestinal tract with nerve fibers from the vagal nerve that end just before the splenic flexure of the transverse colon (also known as Cannon's point) and afterwards with fibers originating from pelvic sacral nerves. Both, the sympathetic and parasympathetic preganglionic neurons are cholinergic and predominantly express and secrete the neurotransmitter acetylcholine (Figure 1; neurotransmitters highlighted in red/green/yellow). The parasympathetic postganglionic neurons are also cholinergic whereas the sympathetic postganglionic sympathetic neurons are catecholaminergic and predominantly express and secrete norepinephrine as a neurotransmitter. The identification of the respective neuronal subsets is therefore based on the expression‎ of enzymes involved in neurotransmitter synthesis such as tyrosine hydroxylase for sympathetic catecholaminergic neurons and choline acetyltransferase (Chat) for parasympathetic cholinergic neurons (17).

교감신경계와 부교감신경계는 해부학적으로 구별되며

여러 측면에서 생화학적·기능적으로 상반된 역할을 수행하도록 설계되었다(16).

교감 신경세포의 보존된 기능은

싸움 또는 도피 반응을 유발하는

반면, 부교감 신경세포는 휴식과 소화 반응을 활성화한다.

The conserved function of sympathetic neurons is to elicit a fight-or-flight reaction,

whereas parasympathetic neurons activate a rest-and-digest reaction

교감 신경계의 전신경절 신경세포의 세포체는

뇌간, 시상하부 및 망상형성체로부터 입력을 받는

흉요추 부위에 위치한다.

The cell bodies of the preganglionic neurons from the sympathetic nervous system

are localized in the thoraco-lumbar region,

which receive input from the brain stem, hypothalamus and the formation reticularis.

교감 신경계 전신경절 신경세포는

흉요추부 측면-등측에 위치한 후신경절 신경세포와 시냅스를 형성하며,

이 부위는 교감 신경간(交感神経幹)으로도 불린다.

신호 전달 후,

긴 후신경절 교감 신경세포는

위장관을 신경 분포하여 조직 항상성을 유지한다.

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기능 카테고리세부 설명 및 지배 구조생리적 효과

혈관 운동 조절 (Vasomotor Control)	경동맥(내부/외부/공통), 쇄골하동맥, 척추동맥, 갑상선동맥의 평활근 지배. 얼굴/두피 혈관 포함.	혈관 수축(vasoconstriction)으로 혈압 상승, 피부 혈류 감소.
안구 및 안면 조절	내부 경동맥 신경을 통해 동공 확장근(dilator pupillae), 상부 각막근(superior tarsal muscle), 눈물샘(lacrimal glands) 지배.	동공 확장(mydriasis), 눈꺼풀 상승, 눈물 분비 억제.
분비샘 및 땀 조절	타액샘(salivary glands), 코/구개/비강 분비샘, 얼굴 땀샘 지배.	타액/눈물/비강 분비 증가(또는 억제), 발한(sweating) 촉진.
인두/후두/식도 지배	인두 신경총(pharyngeal plexus), 하부 갑상선 신경을 통해 인두, 후두, 기관, 상부 식도 지배.	평활근 수축, 분비 조절로 삼킴/호흡 지원.
심장 및 흉부 지배	상/중/하부 심장 신경(superior/middle/inferior cardiac nerves)을 통해 심장 신경총(cardiac plexus)으로 연결.	심박수 증가(chronotropic), 수축력 강화(inotropic) – 주로 간접적.
기타 (Gray Rami Communicantes)	C1-T1 척수 신경의 앞뿌리로 분포.	척수 신경에 교감섬유 공급, 전체적인 자율 조절.

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기능 카테고리세부 설명 및 지배 구조생리적 효과

심장 지배 (Cardiac Sympathetic)	Cardiac nerves(상/중/하부)를 통해 cardiac plexus로 연결. T1-T4 수준 주요.	심박수 증가(positive chronotropic), 수축력 강화(positive inotropic), 전도 속도 증가(dromotropic).
폐 및 기도 지배	Bronchial nerves를 통해 폐 신경총으로 분포. T2-T5 수준.	기관지 확장(bronchodilation), 폐혈관 수축, 호흡 촉진.
위장관 상부 지배 (Splanchnic)	Greater splanchnic nerves(T5-T9)를 통해 celiac plexus(복강 신경총)로 위, 십이지장, 간, 췌장 지배.	장 운동성 억제(기억성, motility inhibition), 분비 감소, 혈류 재분배(위장 혈관 수축).
혈관 운동 조절 (Vasomotor)	Aortic plexus와 intercostal arteries를 통해 흉부·복부 혈관 지배.	혈관 수축(vasoconstriction)으로 혈압 상승, 혈액 중심 순환(심장·뇌) 우선 공급.
부신 및 신장 지배	Lesser/lowest splanchnic nerves(T10-T12)를 통해 부신수질, 신장 지배.	아드레날린 분비 촉진, 신장 혈관 수축(혈압 조절).
기타 (Sweat & Pilomotor)	T2-T12 rami를 통해 피부·모공 지배.	발한(sweating) 증가, 털 세움(piloerection).

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Splanchnic Nerve 유형기원 (Sympathetic Ganglia)주요 경로 및 종료기능 및 변이임상적 의의

Clinical anatomy of the splanchnic nerves.pdf

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Thoracic (흉추) - Greater (GSN) - Lesser (LSN) - Least/Lowest (ISN)	- GSN: T5-T8 (가장 흔함; 변이: T4-T11) - LSN: T9-T10 (변: T8-T12) - ISN: T11-T12 (변: T10-L1)	- 흉추 교감신경절의 내측 가지로 시작. - 횡격막 crus 통해 celiac/renal ganglion으로 (GSN/LSN: celiac; ISN: renal). - 단일 위치 통해 횡격막 관통 (대부분).	- 교감성 preganglionic 섬유. - 나이 증가 시 LSN: 무수초 축삭 감소; GSN: 축삭 비대 (보상 기전). - 돼지/토끼: 우측 > 좌측 (길이, 크기); ISN 존재율 낮음 (돼지 37.5-62.5%). - 쥐: 자극 시 식욕 억제, 대사 증가, 염증 억제 (vagus 아님).	- 상복부 통증 관리 (celiac plexus block, thoracoscopic splanchnic denervation: TSD). - 췌장염/암 통증 완화: 오피오이드 감소, 통증 역치 상승. - 혈관/림프관 관계 주의 (출혈 위험).
Lumbar (요추)	L1-L2 상부 ganglia (각 측 1개).	- 내측/하향으로 aortic plexus 합류. - Postganglionic 섬유: hindgut, pelvic viscera (혈관, 평활근, 선) 분포.	- 교감성 preganglionic 섬유. - Aortic plexus: superior/inferior mesenteric artery 사이; spermatic, inferior mesenteric, prehypogastric ganglia 포함. - 개: Intermesenteric (T/L1) + Lumbar (L2-L5) 그룹; 사정 시 방광경부 폐쇄.	- 후복막 수술 시 iatrogenic 손상 위험 (남성 불임, 자율 기능 저하). - Hindgut/pelvic/urological 장기 교감 지배.
Sacral (천추)	S1 ganglion (각 측 1개).	- Inferior hypogastric (pelvic) plexus 연결. - Ascend to superior hypogastric/aortic/inferior mesenteric plexuses. - Pelvic vessels/organs 공급.	- 교감성 preganglionic 섬유. - Superior hypogastric plexus: sacral promontory에서 좌우 inferior hypogastric plexus로 분기.	- Pelvic plexus 통해 hindgut/pelvic 장기 지배. - Sacrocolpopexy 등 신경 보존 수술 관련.
Pelvic (골반, nervus erigentes)	S2-S3 (때로 S4) ventral primary rami.	- Delicate 섬유로 pelvic splanchnic nerve 형성. - Sacral splanchnic nerves와 합쳐 inferior hypogastric plexuses로.	- 부교감성 preganglionic 섬유 (hindgut 지배). - 여성: S2-S3-S4 뿌리; 남성: S2-S3-S4. - 좌우 변이 있음.	- 자궁경부암 radical hysterectomy 시 PSN-sparing: Intraoperative electrical stimulation (IES) + urodynamic study (UDS)로 postoperative 방광 기능 예측. - 신경 보존 수술 (LANN technique) 강조.

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기능 카테고리세부 설명 및 지배 구조생리적 효과

내장 지배 (Splanchnic: Hindgut & Pelvic)	Lumbar splanchnic nerves(L1-L2) → aortic plexus → celiac/inferior mesenteric plexuses. Hindgut(대장 하부), pelvic organs(방광, 직장) 지배.	장 운동성 억제(motility inhibition), 분비 감소, 혈류 재분배(혈관 수축으로 혈액 중심 순환 우선).
혈관 운동 조절 (Vasomotor)	Aortic plexus를 통해 abdominal aorta 전면/측면 혈관, pelvic vessels 지배.	혈관 수축(vasoconstriction)으로 혈압 상승, 하지/골반 혈류 감소.
비뇨생식기 지배 (Urogenital)	Inferior hypogastric plexuses → bladder, prostate, seminal vesicles, uterus. L2 presynaptic nerves to inferior mesenteric/prehypogastric ganglia.	방광 경부 폐쇄(bladder neck closure, 사정 시), 전립선/자궁 평활근 수축, 정자 이동 촉진.
생식 기능 조절	Spermatic ganglia(L1) → spermatic arteries 후면; intermesenteric nerves(T/L1)와 협력.	사정(ejaculation) 중 방광 폐쇄(개 모델: lumbar splanchnic stimulation 시 관찰), 남성 불임 관련 iatrogenic 손상 위험.
기타 (Sweat & Pilomotor)	L2-L5 rami → lumbar plexus → lower limb 피부.	하지 발한(sweating) 증가, 털 세움(piloerection).

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기능 카테고리세부 설명 및 지배 구조생리적 효과

내장 지배 (Splanchnic: Hindgut & Pelvic)	Sacral splanchnic nerves(S1 ganglion) → inferior hypogastric plexus → hindgut(하장관 하부, 예: 직장 하부). Ascending fibers to aortic/inferior mesenteric plexuses.	장 운동성 억제(motility inhibition), 분비 감소, 혈류 재분배(혈관 수축으로 중심 순환 우선).
혈관 운동 조절 (Vasomotor)	Pelvic plexus를 통해 pelvic vessels(골반 혈관) 지배.	혈관 수축(vasoconstriction)으로 혈압 상승, 골반 혈류 감소.
비뇨생식기 지배 (Urogenital)	Inferior hypogastric plexuses → bladder(방광), rectum(직장), prostate(전립선), uterus(자궁), seminal vesicles.	방광/직장 평활근 수축, 사정(ejaculation) 지원(방광 경부 폐쇄 협력), 성기 혈관 조절.
골반 기관 공급	Sacral splanchnic fibers from pelvic plexus → pelvic organs/vessels.	골반 장기(방광, 직장, 생식기) 교감 지배: 분비 억제, 운동 조절.
기타 (Sudomotor & Vasomotor)	Gray rami → sacral nerves → perineum(회음부), lower limbs(하지 하부).	발한(sweating) 증가, 피부 혈관 수축, 털 세움(piloerection).

반면

부교감 신경계의 전교절 신경세포체는

뇌간과 골반 천골 신경에 위치한다.

교감 신경계와 유사하게 부교감 신경계도 두 개의 신경세포를 통해 뇌간에서 해당 기관으로 신호를 전달한다. 그러나 후교절 부교감 신경세포는 표적 기관 바로 근처에 위치한다. 부교감 신경계는 미주 신경의 신경 섬유를 통해 위장관을 신경 분포하며, 이 섬유들은 횡결장의 비장 굴곡부 바로 앞(캐논점으로도 알려짐)에서 끝나고, 이후 골반 천골 신경에서 기원한 섬유들로 이어집니다. 교감 및 부교감 전교감 신경세포 모두 콜린성 신경세포 (캐논 포인트라고도 함)에서 끝나고, 이후에는 골반 천골 신경에서 기원하는 섬유로 이어집니다. 교감 및 부교감 신경계의 전신경절 뉴런 모두 콜린성으로, 주로 신경전달물질인 아세틸콜린을 발현 및 분비합니다(그림 1; 신경전달물질은 빨강/초록/노랑으로 강조 표시됨). 부교감 신경절후 뉴런 역시 콜린성인 반면, 교감 신경절후 교감 뉴런은 카테콜아민성으로 주로 노르에피네프린을 신경전달물질로 발현 및 분비한다. 따라서 각 신경 세포 하위 집합의 식별은 교감 카테콜아민성 신경세포의 경우 티로신 하이드록실라제, 부교감 콜린성 신경세포의 경우 콜린 아세틸트랜스퍼라제(Chat)와 같은 신경전달물질 합성에 관여하는 효소의 발현을 기반으로 합니다(17).

Because many different immune cells express the receptor for norepinephrine, such as α- and β-adrenoreceptors, the sympathetic nervous system is tightly linked to immune regulation (18). Potentially as a part of the fight-and-flight reaction that need to ensure survival of the organism, the sympathetic nervous system initially has a pro-inflammatory function (19). In long term, the sympathetic nervous system rather suppresses inflammation via β-adrenergic receptors expressed on Neutrophils, Macrophages, innate lymphoid cells (ILCs) and other immune cells (20–25). The exact response of catecholamines, however, is also context-dependent for example on environment and local challenges, co-stimulatory factors and activation levels of cells (19). The parasympathetic nervous system acts via secretion of acetylcholine, which binds to muscarinic and nicotinic acetylcholine receptors. In general, acetylcholine has a rather anti-inflammatory effect following activation. This can be observed upon stimulation of the vagal nerve, which has been termed the “cholinergic anti-inflammatory reflex” (26). Apart from controlling vegetative functions, acetylcholine and norepinephrine regulate cytokine secretion of hematopoietic cells. Vice versa, neurons express cytokine receptors to adequately react on inflammatory stimuli (27). The effect of autonomic innervation of lymphoid organs has been highlighted in the spleen, which is innervated by the superior mesenteric ganglion and eventually the splenic nerve (Figure 1). Especially in the white pulp, T- and B-cell as well as macrophages are in close contact with neuronal innervation (28). Functionally, the interaction of the autonomous nervous system and immune cells control local and systemic inflammation via the cholinergic anti-inflammatory pathway (26). This anti-inflammatory pathway originates anatomically from the vagal nerve that innervates abdominal organs and controls the release of its predominant neurotransmitter acetylcholine. Activation of the vagal nerve lowers the systemic inflammatory response via inhibition of TNF production by myeloid cells (29).

The ENS is organized in plexuses throughout the intestine composed of neurons whose cell bodies lie within the intestinal wall (Figure 2). It forms a continuous modality and ranges from the upper esophagus to the internal anal sphincter. The ENS is the largest accumulation of neurons outside the CNS and contains 100 to 500 million neurons and is thus referred to as the “abdominal brain” (30, 31). The myenteric plexus (Auerbach plexus) lies between the longitudinal and circular muscle layer in the intestinal wall whereas the submucosal plexus (Meissner plexus) forms a network within the submucosal layer (Figure 2).

 노르에피네프린 수용체(α- 및 β-아드레노수용체 등)를 발현하는 다양한 면역 세포가 존재하기 때문에 교감 신경계는 면역 조절과 밀접하게 연관되어 있다(18). 잠재적으로 유기체의 생존을 보장해야 하는 싸움 또는 도피 반응의 일부로서, 교감 신경계는 초기에는 염증 촉진 기능을 가진다(19). 장기적으로는 교감신경계가 호중구, 대식세포, 선천성 림프구(ILCs) 및 기타 면역세포에 발현된 β-아드레날린 수용체를 통해 염증을 억제하는 경향이 있습니다(20–25). 그러나 카테콜아민의 정확한 반응은 환경 및 국소적 자극, 공동자극 인자, 세포 활성화 수준 등 상황에 따라 달라집니다(19). 부교감 신경계는 아세틸콜린 분비를 통해 작용하며, 이는 무스카린성 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합한다. 일반적으로 아세틸콜린은 활성화 후 오히려 항염증 효과를 보인다. 이는 미주신경 자극 시 관찰되며, 이는 “콜린성 항염증 반사”로 명명되었다(26). 아세틸콜린과 노르에피네프린은 자율 기능을 조절하는 것 외에도 조혈 세포의 사이토카인 분비를 조절한다. 반대로, 뉴런은 염증 자극에 적절히 반응하기 위해 사이토카인 수용체를 발현한다(27). 림프 기관의 자율 신경 분포 효과는 상대장간막 신경절과 궁극적으로 비신경에 의해 신경 분포를 받는 비장에서 두드러지게 나타난다 (그림 1). 특히 백수질에서는 T세포, B세포 및 대식세포가 신경 분포와 밀접하게 접촉한다(28). 기능적으로 자율신경계와 면역세포의 상호작용은 콜린성 항염증 경로를 통해 국소 및 전신 염증을 조절한다(26). 이 항염증 경로는 해부학적으로 복부 장기를 신경 분포하고 주요 신경전달물질인 아세틸콜린의 방출을 조절하는 미주신경에서 기인한다. 미주신경의 활성화는 골수계 세포에 의한 TNF 생산 억제를 통해 전신 염증 반응을 감소시킨다(29).

ENS는 신경절로 조직되어 있으며, 신경절은 신경세포의 세포체가 장벽 내에 위치한 신경세포들로 구성되어 장 전체에 걸쳐 분포한다(그림 2). 이는 연속적인 신경 모드를 형성하며 상부 식도에서 내항문 괄약근까지 이어집니다. ENS는 중추신경계(CNS) 외부에 위치한 가장 큰 신경세포 집합체로, 1억에서 5억 개의 신경세포를 포함하여 “복부 뇌”라고 불립니다(30, 31). 장간막 신경총(Auerbach plexus)은 장벽의 종방향 및 원형 근육층 사이에 위치하는 반면, 점막하 신경총(Meissner plexus)은 점막하층 내에서 네트워크를 형성한다(그림 2). 

The ENS forms a dense network that mainly includes neurons and glial cells and controls peristalsis, blood flow and maintains water and electrolyte homeostasis. Neurons in the ENS can be categorized based on their anatomy, function and neurotransmitter signature. Up to 20 functional classes of neurons can be identified in the guinea pig. Functionally and phenotypically, several types of enteric neurons are distinguished and can be further sub-classified: Excitatory neurons innervating intestinal muscles, inhibitory neurons innervating intestinal muscles (to circular and longitudinal muscles, respectively), secretomotor and vasodilator neurons, secretomotor neurons without vasodilator activity and neurons to enteroendocrine cells, sensory intrinsic primary afferent neurons, ascending and descending interneurons and intestinofugal neurons (32–34). Single-cell sequencing experiments revealed nine clusters of enteric neurons in mice, which can be classified based on the two neurotransmitters nitric oxide (NO) (Nos1 expression‎, cluster 1–3) and acetylcholine (Chat expression‎, cluster 4–9) (35). Structurally, Nos1+ neurons are preferentially type I neurons whereas among Chat+ neurons type II neurons are overrepresented (34). Additional neurotransmitters include, gamma-Aminobutyric acid (GABA), epinephrine and dopamine, but also vasoactive intestinal peptide (VIP), neuromedin U (NMU), calcitonin gene-related peptide (CGRP), Substance P, Galanin, Tachykinin, and others (32, 35). With regard to neuronal regulation of immune responses, the biochemical signature of the neuron (neurotransmitters, neuropeptides) appear to be functionally most relevant, since many of the neuropeptides such as VIP, NMU, CGRP regulate immune responses via different subsets of immune cells (36–44). The in-depth characterization of enteric neurons may allow to identify neuronal subsets based on the expression‎ of neurotransmitters/neuropeptides and to assign specific inflammatory functions analog to immune cells. However, how the immune modulatory function of neuronal factors is linked to their physiological function is still poorly understood. Such insights would provide an integrated view on the regulation of intestinal and immune homeostasis. For example, it is well-established that inhibitory motor neurons in the ENS are characterized by co-expression‎ of NO and VIP as main neurotransmitters (34, 35). However, how the inhibition of motor activity is linked to regulation of immune cells and what are the respective stimuli for their release remains poorly understood.

ENS는 주로 뉴런과 신경교세포를 포함하는 조밀한 네트워크를 형성하며, 연동운동, 혈류를 조절하고 수분 및 전해질 항상성을 유지한다. ENS의 뉴런은 해부학적 구조, 기능 및 신경전달물질 특성에 따라 분류될 수 있다. 기니피그에서는 최대 20가지 기능적 분류의 뉴런이 확인된다. 기능적·표현형적으로 여러 유형의 장 신경세포가 구분되며, 이는 다시 세분화될 수 있다: 장 근육을 신경 분포하는 흥분성 뉴런, 장 근육을 신경 분포하는 억제성 뉴런(각각 원형근과 종근에 분포), 분비운동성 및 혈관확장성 뉴런, 혈관확장 활성이 없는 분비운동성 뉴런, 장내분비세포로 가는 뉴런, 감각 내재성 1차 구심성 뉴런, 상행 및 하행 중간신경세포, 장외신경세포(32–34). 단일 세포 시퀀싱 실험을 통해 쥐의 장 신경세포가 9개 클러스터로 분류됨이 밝혀졌으며, 이는 두 가지 신경전달물질인 일산화질소(NO)(Nos1 발현, 클러스터 1–3)와 아세틸콜린(Chat 발현, 클러스터 4–9)에 기반하여 분류될 수 있다(35). 구조적으로, Nos1+ 신경세포는 주로 제1형 신경세포인 반면, Chat+ 신경세포 중에서는 제2형 신경세포가 과다하게 존재한다(34). 추가 신경전달물질로는 감마-아미노부티르산(GABA), 에피네프린, 도파민뿐만 아니라 혈관활성 장펩티드(VIP), 뉴로메딘 U(NMU), 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP), 서브스턴스 P, 갈라닌, 타키키닌 등이 포함된다(32, 35). 면역 반응의 신경 조절과 관련하여, 신경세포의 생화학적 특질(신경전달물질, 신경펩타이드)이 기능적으로 가장 관련성이 높은 것으로 보입니다. VIP, NMU, CGRP와 같은 많은 신경펩타이드들이 서로 다른 면역 세포 하위 집합을 통해 면역 반응을 조절하기 때문입니다(36–44). 장 신경세포에 대한 심층적 특성화는 신경전달물질/신경펩타이드 발현을 기반으로 한 신경세포 하위 집합의 식별과 면역세포에 상응하는 특정 염증 기능의 할당을 가능하게 할 수 있다. 그러나 신경 인자의 면역 조절 기능이 그들의 생리적 기능과 어떻게 연결되는지는 아직 잘 알려져 있지 않다. 이러한 통찰은 장 및 면역 항상성 조절에 대한 통합적 관점을 제공할 것이다. 예를 들어, ENS의 억제성 운동 뉴런이 주요 신경전달물질로 NO와 VIP를 공동 발현하는 특징을 지닌다는 것은 잘 알려져 있다(34, 35). 그러나 운동 활동 억제가 면역 세포 조절과 어떻게 연결되는지, 그리고 각각의 자극이 무엇인지에 대해서는 아직 잘 알려져 있지 않다.

Neuronal Afferent Signals Modulate Tissue Immunity

Sensory neurons play an important role in detecting harmful environmental challenges, transmit these signals to the CNS and allow for an adequate reaction against potential pathogenic threats or tissue damage. Recent evidence suggests that the CNS receives direct neuronal afferent signals upon the input from gut enteroendocrine sensory cells. Enteroendocrine cells are gut epithelial cells that form a tight connection with vagal neurons. This interaction builds the basis of a neuro-epithelial circuit to the CNS that senses gut stimuli via glutamate as the main neurotransmitter (45). However, this finding is controversial because another study did not observe direct neuronal contact with epithelial cells (46). Thus, further experiments need to clarify the exact interaction between sensory neurons and epithelial cells. Sensory neurons respond to a broad variety of chemical and physical stimuli that can activate different ion channels, such as transient receptor potential vanilloid (TRPV1), transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) and transient receptor potential cation channel subfamily M member 8 (TRPM8) (18, 47). An important class of sensory neurons are nociceptors that are able to detect noxious stimuli such as heat, chemical and mechanical perturbations (48). The role of nociceptors in sensing a broad variety of stimuli, and in turn, regulating immunological functions has been proposed by several studies (49–54). For example, sensing of type 2 cytokines, such as Interleukin (IL)-4, IL-5, IL-13 directly activate sensory neurons and promote chronic itch that is dependent on neuronal IL-4Rα and JAK1 signaling (53). Interestingly, JAK inhibitors improved chronic itch in patients, even after failure of state-of-the-art immunosuppressive therapy and therefore represent a novel treatment option for atopic dermatitis (53). In addition to type 2 effector cytokines, the epithelial cell-derived alarmin, thymic stromal lymphopoetin (TSLP), which is an important initiator of type 2 immune responses, can activate TRPA1+ sensory neurons in the skin and induce itch behavior in mice (50). Besides itch, also pain-sensitizations have been proposed to be induced by bacterial products following direct activation of nociceptor sensory neurons (49, 55). In fact, Nav1.8+ neurons sense bacteria-derived N-formylated peptides and α-hemolysin suggesting that pain can be a direct consequence of neuronal sensing of bacteria during certain infections in addition to the reaction to immune activation or inflammation (49). Meseguer and colleagues found that lipopolysaccharide (LPS) was able to directly stimulate excitatory actions on TRPA1+ neurons and thus eliciting nociceptor activity and eventually pain (55). The finding that bacteria directly induce pain-sensitizations is intriguing because subclinical, not overt low grade infections may be causative for different chronic pain syndromes in humans. Thus, blocking of specific, bacteria-derived neuronal sensitizations may be a valuable treatment option for such chronic pain syndromes (56). These studies further unraveled the potential of pathogen-sensing via the autonomous nervous system that has classically been attributed to pathogen-receptors expressed on immune cells. Therefore, the autonomous nervous system may be an important player in the establishment of host-microbial mutualism. Another fact that has not yet been deeply addressed is the expression‎ of classical pattern-recognition receptors, such as toll-like receptors (TLRs) 2, 4, and 7 on enteric neurons, which have been well-studied on myeloid and epithelial cells (57, 58). If we consider the broad variety of existing TLR-ligands, the ENS may therefore be an unprecedented player in pathogen recognition. In fact, the ENS has recently been shown to directly recognize parasite-derived excretory-secretory products in a Myd88-dependent fashion during Nippostrongylus brasiliensis (N. brasiliensis) infection in mice underlining the concept of pathogen-sensing by the ENS (37).

신경성 구심성 신호가 조직 면역을 조절한다

감각 신경은 유해한 환경적 도전을 감지하고, 이러한 신호를 중추신경계(CNS)로 전달하며, 잠재적 병원체 위협이나 조직 손상에 대한 적절한 반응을 가능하게 하는 중요한 역할을 한다. 최근 증거는 중추신경계가 장 내분비 감각 세포의 입력에 따라 직접적인 신경성 구심성 신호를 수신함을 시사한다. 장내분비세포는 미주신경 세포와 긴밀한 연결을 형성하는 장 상피세포이다. 이러한 상호작용은 주요 신경전달물질인 글루타메이트를 통해 장 자극을 감지하는 중추신경계로의 신경-상피 회로 기반을 구축한다(45). 그러나 상피세포와의 직접적인 신경 접촉을 관찰하지 못한 다른 연구 결과로 인해 이 발견은 논란의 여지가 있다(46). 따라서 감각신경세포와 상피세포 간의 정확한 상호작용을 규명하기 위한 추가 실험이 필요하다. 감각 신경세포는 다양한 이온 채널(예: 일시적 수용체 잠재력 반일리노이드(TRPV1), 일시적 수용체 잠재력 안키린 1(TRPA1), 일시적 수용체 잠재력 양이온 채널 아과 M 구성원 8(TRPM8))을 활성화할 수 있는 광범위한 화학적 및 물리적 자극에 반응한다(18, 47). 중요한 감각 신경 세포 유형은 열, 화학적 및 기계적 교란과 같은 유해한 자극을 감지할 수 있는 통각 수용체입니다(48). 여러 연구에서 통각 수용체가 다양한 자극을 감지하고, 이를 통해 면역 기능을 조절하는 역할을 제안하였다(49–54). 예를 들어, 인터루킨(IL)-4, IL-5, IL-13과 같은 제2형 사이토카인의 감지는 감각 신경세포를 직접 활성화하여 신경세포의 IL-4Rα 및 JAK1 신호전달에 의존하는 만성 가려움을 촉진한다(53). 흥미롭게도, JAK 억제제는 최첨단 면역억제 요법 실패 후에도 환자의 만성 가려움증을 개선하여 아토피 피부염에 대한 새로운 치료 옵션으로 제시된다(53). 2형 효과기 사이토카인 외에도, 2형 면역 반응의 중요한 개시제인 상피세포 유래 알라민인 흉선 기질 림포포에틴(TSLP)은 피부 내 TRPA1+ 감각 신경세포를 활성화하여 생쥐에서 가려움 행동을 유발할 수 있다(50). 가려움증 외에도, 통각 수용체 감각 뉴런의 직접적 활성화에 따른 세균 생성물에 의한 통증 감작이 제안되었다(49, 55). 실제로, Nav1.8+ 뉴런은 세균 유래 N-포름일화 펩타이드와 α-헤모리신을 감지하여, 특정 감염 시 통증이 면역 활성화나 염증 반응 외에도 세균에 대한 뉴런 감지의 직접적 결과일 수 있음을 시사한다(49). 메세게르(Meseguer)와 동료들은 리포폴리사카라이드(LPS)가 TRPA1+ 뉴런에 대한 흥분성 작용을 직접 자극하여 통각 수용체 활동을 유발하고 결국 통증을 일으킬 수 있음을 발견했다(55). 박테리아가 직접 통증 감작을 유발한다는 발견은 흥미로운데, 이는 명백하지 않은 경증 감염이 인간의 다양한 만성 통증 증후군의 원인이 될 수 있기 때문이다. 따라서 특정 세균 유래 신경 감작을 차단하는 것이 이러한 만성 통증 증후군에 대한 가치 있는 치료 옵션이 될 수 있다(56). 이러한 연구들은 전통적으로 면역 세포에 발현되는 병원체 수용체에 기인해 왔던 자율신경계를 통한 병원체 감지 가능성을 더욱 밝혀냈다. 따라서 자율신경계는 숙주-미생물 공생 관계 확립에 중요한 역할을 할 수 있다. 아직 깊이 다루어지지 않은 또 다른 사실은 골수성 및 상피 세포에서 잘 연구된 톨 유사 수용체(TLRs) 2, 4, 7과 같은 고전적 패턴 인식 수용체의 장 신경 세포 발현이다(57, 58). 기존의 광범위한 TLR 리간드를 고려할 때, ENS는 병원체 인식에서 전례 없는 역할을 할 수 있다. 실제로 최근 연구에서 마우스의 Nippostrongylus brasiliensis (N. brasiliensis) 감염 시 ENS가 Myd88 의존적 방식으로 기생충 유래 배설-분비 산물을 직접 인식한다는 사실이 밝혀져 ENS의 병원체 감지 개념을 뒷받침하였다 (37). 

Furthermore, viruses can stimulate different TLRs, thus broadening the functional role of the ENS in mounting immune reactions against infections (59, 60). However, there is a fundamental lack in knowledge of how the ENS can sense these signals and consequently adapt immune effector functions. While functional studies investigating the role of TLRs in neurons are scarce, several reports highlight the importance of TLRs in glial cells. Deletion of the signaling adapter molecule MyD88 on glial cells, which transduces signals of many TLRs but also IL-1 cytokine receptors such as IL-1R, IL-33R, IL-18R, resulted in decreased ILC activation during DSS colitis and N. brasiliensis infection and suggests that there is TLR-mediated sensing of pathogens by the ENS and vice versa leading to immune activation (37, 61). Especially TLR2 seems to play an important role in controlling ENS architecture and consequently intestinal inflammation via glial cell-derived neurotrophic factor (GDNF) (62). In fact, enteric neurons from TLR2−/− mice had smaller ganglia, fewer HuC/D+ and nNOS+ neurons as wells as shorter betaIII-tubulin axonal networks, whereas supplementation with GDNF corrected the observed phenotype (62). Nociceptors on the other hand release neuropeptides, such as CGRP, substance P, and VIP, which can adapt the local immune function depending on the milieu and the local challenge. That neurons have the ability to directly sense and integrate signals may also be represented by the fact that the microbial colonization has an important impact on neurophysiology and behavior (63, 64). In fact, germ-free mice, which are devoid of any microbial exposure, develop relevant alterations in behavior and the microbiota seem to be relevant to different neurodegenerative diseases (65, 66). A detailed discussion of the gut-brain axis is, however, beyond the scope of this review and the reader is kindly referred to excellent articles (64, 67).

또한 바이러스는 다양한 TLR을 자극할 수 있어 감염에 대한 면역 반응을 일으키는 데 있어 ENS의 기능적 역할을 확대한다(59, 60). 그러나 ENS가 이러한 신호를 어떻게 감지하고 결과적으로 면역 효과기 기능을 적응시키는지에 대한 근본적인 지식은 부족하다. 뉴런에서 TLR의 역할을 조사하는 기능적 연구는 드물지만, 여러 보고서는 글리아 세포에서 TLR의 중요성을 강조한다. 많은 TLR 신호와 IL-1R, IL-33R, IL-18R 등의 신호를 전달하는 신호 전달 적응체 분자 MyD88을 제거하면 DSS 대장염 및 N. brasiliensis 감염 시 ILC 활성화가 감소하며, 이는 ENS가 병원체를 TLR 매개 감지하고 반대로 면역 활성화로 이어진다는 것을 시사한다(37, 61). 특히 TLR2는 신경교세포 유래 신경 영양 인자(GDNF)를 통해 ENS 구조 조절 및 결과적으로 장 염증 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다(62). 실제로 TLR2−/− 마우스의 장 신경세포는 더 작은 신경절, 더 적은 HuC/D+ 및 nNOS+ 신경세포, 더 짧은 βIII-튜불린 축삭 네트워크를 보였으나, GDNF 보충은 관찰된 표현형을 교정하였다(62). 반면 통각 수용체는 CGRP, 서브스턴스 P, VIP와 같은 신경펩타이드를 분비하며, 이는 환경과 국소적 자극에 따라 국소 면역 기능을 조절할 수 있다. 신경세포가 신호를 직접 감지하고 통합하는 능력을 가졌다는 사실은 미생물 군집이 신경생리학과 행동에 중요한 영향을 미친다는 점에서도 확인할 수 있다(63, 64). 실제로 미생물 노출이 전혀 없는 무균 마우스는 행동에 관련 변화를 보이며, 미생물 군집은 다양한 신경퇴행성 질환과 관련이 있는 것으로 보인다(65, 66). 그러나 장-뇌 축에 대한 상세한 논의는 본 리뷰의 범위를 벗어나므로 독자는 우수한 논문들(64, 67)을 참고하시기 바란다.

The Enteric Nervous System Integrates Signals From Commensal Microbiota

The microbiota inhabit all mammalian body surfaces and play a pivotal role in the education of the host immune system (68). Recent evidence now suggests that the presence of commensal microbiota also shape the neuronal gene programs and eventually the extrinsic sympathetic activity (46, 69). Muller and colleagues proposed that the commensal microbiota shape intrinsic enteric-associated neuronal programs (EAN) region-dependent along the intestine, whereas intrinsic EAN are functionally adapted to the specific intestinal region and its associated microbial challenge. Interestingly, germ-free mice exhibited hyperactivation of sympathetic neurons whereas the microbial product, butyrate, suppressed sympathetic hyperactivation (46). These results reveal that a metabolite-mediated gut-brain circuit adapt autonomic nervous functions dependent on the local milieu. Because the sympathetic nervous system controls different autonomic nervous functions (blood pressure, heart rate and other) one may speculate that certain human diseases may be caused by alterations in the intestinal microbial composition. Furthermore, the aryl hydrocarbon receptor (AhR) has been shown to be expressed by virtually all myenteric neurons in the colon and the distal small intestine in specific-pathogen-free (SPF)-colonized mice whereas its expression‎ was absent in the duodenum and jejunum of SPF-colonized mice or in the colon of germ-free mice suggesting that the microbial colonization dictates AhR expression‎. Enteric neuron-specific deletion of AhR resulted in an increase in gut-transit time whereas supplementation of the Ahr-ligand, I3C, restored intestinal transit time suggesting that neuron-specific and ligand-dependent activation of AhR controls intestinal motility (69). Taken together, these studies reveal a link between the intestinal microbiota and enteric neurons suggesting that enteric neurons constantly sense the commensal microbiota in order to maintaining body homeostasis.

장 신경계는 공생 미생물군집으로부터 신호를 통합한다

미생물군집은 모든 포유류의 신체 표면에 서식하며 숙주 면역 체계의 교육에 중추적인 역할을 한다(68). 최근 증거에 따르면 공생 미생물의 존재는 신경 유전자 프로그램과 궁극적으로 외인성 교감 신경 활동을 형성하는 것으로 나타났습니다(46, 69). Muller와 동료들은 공생 미생물이 장을 따라 영역에 따라 내재적 장 관련 신경 프로그램(EAN)을 형성하는 반면, 내재적 EAN은 특정 장 영역과 관련된 미생물 도전에 기능적으로 적응한다고 제안했습니다. 흥미롭게도 무균 마우스에서는 교감 신경 세포의 과활성화가 관찰된 반면, 미생물 대사산물인 부티레이트는 교감 신경 과활성화를 억제하였다(46). 이러한 결과는 대사산물 매개 장-뇌 회로가 국소 환경에 의존하여 자율 신경 기능을 조절함을 보여준다. 교감 신경계가 다양한 자율 신경 기능(혈압, 심박수 등)을 통제한다는 점에서, 특정 인간 질환이 장내 미생물 구성 변화에 의해 유발될 수 있음을 추측할 수 있다. 또한 아릴하이드록신수용체(AhR)는 특정 병원체 무균(SPF) 식민화 마우스의 결장과 원위부 소장에서 거의 모든 장신경절 신경세포에 발현되는 것으로 나타났으나, SPF 식민화 마우스의 십이지장 및 공장 또는 무균 마우스의 결장에서는 발현이 관찰되지 않아 미생물 식민화가 AhR 발현을 결정한다는 점을 시사한다. 장 신경 특이적 AhR 결손은 장 통과 시간 증가를 초래한 반면, Ahr-리간드인 I3C 보충은 장 통과 시간을 회복시켜, 신경 특이적이고 리간드 의존적인 AhR 활성화가 장 운동성을 조절함을 시사한다(69). 종합하면, 이러한 연구들은 장내 미생물군과 장 신경세포 사이의 연관성을 밝혀내며, 장 신경세포가 신체 항상성을 유지하기 위해 공생 미생물군을 지속적으로 감지하고 있음을 시사한다.

Cellular Mechanistics of Neuro-immune InteractionsInnate Lymphoid Cells (ILCs)

ILCs enclose diverse populations of innate immune cells, which are derived from the common lymphoid precursors, but which lack rearranged antigen-specific receptors and thus develop independently of Rag recombination (70, 71). Based on developmental and functional aspects, two different main groups of ILCs are distinguished, cytotoxic ILCs [conventional natural killer (NK) cells] and helper-like ILCs (ILC 1, 2, and 3) (72, 73). Conventional natural killer cells (NK cells) are known since the 1970s because they are well-represented in the blood and secondary lymphoid organs (74, 75). NK cells are developmentally dependent on the transcription factor Eomesodermin and mediate immunity to intracellular pathogens and tumors. The immunology of helper-like ILCs was mainly studied in the last 10 years (76) with the exception of lymphoid organ development mediated by lymphoid tissue inducer cells (LTi cells) (77). The reason for the late discovery has been discussed (78) but one reason might be the enrichment of helper-like ILCs at barrier surfaces, which were less in research focus at that time. Helper-like ILCs are characterized based on the expression‎ of and developmentally dependency on lineage-specifying transcription factors and the effector cytokine profile: (i) ILC1s require T-bet and secrete IFN-γ and TNF and are involved in control of mainly intracellular pathogens, (ii) ILC2s require GATA-3 and BCL11b and secrete IL-5, IL-9, and IL-13 to combat helminth infections or to drive allergic reactions, and (iii) ILC3s are RORγt dependent IL-22 secreting cells, which maintain barrier integrity and protect from intestinal infections. ILC3s can be subdivided in CCR6+ LTi-like producing IL-17A and CCR6− ILC3, which co-express T-bet and IFN-γ and have the potential to differentiate into ILC1-like cells. For a more detailed overview on ILCs biology the reader is kindly referred to more comprehensive reviews on this is topic (76, 79, 80).

ILCs are mainly located at barrier surfaces and act as a first line of defense against potentially invading microbes and are establishing host-microbial interactions. In addition to host-defense mechanisms, ILCs have also been implicated to contribute to tissue repair and maintenance of barrier integrity and organ homeostasis (81–84). In order to fulfill this function, ILCs need to be rapidly activated. However, in contrast to myeloid cells, the expression‎ of pattern recognition receptors is very limited in ILCs suggesting that they do not sense danger signals directly by expression‎ of pattern recognition receptors. Instead, they are activated indirectly by cytokines secreted by other cells in tissues, e.g. by alarmins and other cytokines such as IL-12 and IL-15 for ILC1s, IL-25, IL-33, and TSLP for ILC2s, IL-1β, IL-23, and TL1A for ILC3s (79, 85, 86).

Since ILCs are present in large numbers in the intestine, which is also densely innervated by the ENS and the other components of the autonomic nervous system, neuronal factors emerged as potential regulators of immune responses and sensors for danger signals. Indeed, recent research has provided evidence that ILCs integrate neuronal signals and express receptors for neuropeptides and neurotransmitters (Figure 3) (23, 36–42, 44, 87, 88). ILC responses are regulated by the ENS as well as the sympathetic and parasympathetic nervous system, glial cells and by endocrine loops (89).

신경-면역 상호작용의 세포적 메커니즘선천성 림프구 세포(ILCs)

ILCs는 공통 림프구 전구세포에서 유래하지만 재조합된 항원 특이적 수용체가 없어 Rag 재조합과 무관하게 발달하는 다양한 선천성 면역 세포 집단을 포함한다(70, 71). . 발달 및 기능적 측면에 기반하여, ILC는 세포독성 ILC[전통적 자연살해(NK) 세포]와 헬퍼 유사 ILC(ILC 1, 2, 3)라는 두 가지 주요 그룹으로 구분됩니다(72, 73). 전통적 자연살해세포(NK 세포)는 1970년대부터 알려져 왔는데, 이는 혈액과 이차 림프기관에서 풍부하게 존재하기 때문이다(74, 75). NK 세포는 발달 과정에서 전사인자 Eomesodermin에 의존하며 세포내 병원체 및 종양에 대한 면역을 매개한다. 헬퍼 유사 ILC의 면역학은 주로 지난 10년간 연구되었으며(76), 림프조직 유도세포(LTi 세포)에 의해 매개되는 림프기관 발달을 제외한다(77). 이들이 늦게 발견된 이유는 여러 논의가 있었으나(78), 당시 연구 초점이 덜 맞춰졌던 장벽 표면에 헬퍼 유사 ILC가 풍부하게 존재했기 때문일 수 있다. 헬퍼 유사 ILC는 계통 특이적 전사 인자의 발현 및 발달 의존성과 효과기 사이토카인 프로파일을 기반으로 분류된다: (i) ILC1은 T-bet에 의존하며 IFN-γ와 TNF를 분비하여 주로 세포내 병원체 방어에 관여한다, (ii) ILC2는 GATA-3와 BCL11b에 의존하며 IL-5, IL-9, IL-13을 분비하여 기생충 감염 대응 또는 알레르기 반응 유발에 관여한다, 그리고 (iii) ILC3는 RORγt 의존성 IL-22 분비 세포로, 장벽 무결성을 유지하고 장 감염으로부터 보호한다. ILC3는 CCR6+ LTi-like(IL-17A 생성)와 CCR6− ILC3(T-bet 및 IFN-γ를 공동 발현하며 ILC1-like 세포로 분화 가능)로 세분화될 수 있다. ILC 생물학에 대한 보다 상세한 개요는 이 주제에 관한 보다 포괄적인 리뷰(76, 79, 80)를 참고하시기 바랍니다.

ILC는 주로 장벽 표면에 위치하며 잠재적으로 침입하는 미생물에 대한 첫 번째 방어선 역할을 하고 숙주-미생물 상호작용을 확립합니다. 숙주 방어 기전 외에도, ILC는 조직 복구 및 장벽 무결성과 장기 항상성 유지에도 기여하는 것으로 알려져 있습니다(81–84). 이러한 기능을 수행하기 위해 ILC는 신속하게 활성화되어야 합니다. 그러나 골수계 세포와 달리, ILC에서는 패턴 인식 수용체(PRR)의 발현이 매우 제한적이어서, ILC가 PRR 발현을 통해 위험 신호를 직접 감지하지 않는다는 점을 시사합니다. 대신, 조직 내 다른 세포들이 분비하는 사이토카인에 의해 간접적으로 활성화됩니다. 예를 들어, ILC1의 경우 알라민 및 IL-12, IL-15와 같은 사이토카인, ILC2의 경우 IL-25, IL-33, TSLP, ILC3의 경우 IL-1β, IL-23, TL1A 등이 있습니다(79, 85, 86).

ILC는 ENS 및 자율 신경계의 다른 구성 요소들에 의해 신경 분포가 밀집된 장에 다수 존재하기 때문에, 신경 인자들은 면역 반응의 잠재적 조절자 및 위험 신호의 감지기로 부상했습니다. 실제로 최근 연구는 ILC가 신경 신호를 통합하고 신경펩타이드 및 신경전달물질 수용체를 발현한다는 증거를 제시하였다(그림 3)(23, 36–42, 44, 87, 88). ILC 반응은 ENS뿐만 아니라 교감 및 부교감 신경계, 신경교세포, 내분비 루프에 의해 조절된다(89).

FIGURE 3

Figure 3. The complex interactions of the enteric nervous system with innate and adaptive immune cells. (A) Representation of the close co-localization of extrinsic neuronal fibers and immune cells in the intestine. Sympathetic signal transmission (red axon) using (nor-)epinephrine can exert pro- and anti-inflammatory effects depending on the immune cell and respective receptor activation. The sympathetic nervous system in addition controls lymphocyte egress from lymph nodes. The parasympathetic nervous system (yellow axon) in general has anti-inflammatory effects but is also involved in the formation of tertiary lymphoid organs. (B) Schematic representation of intrinsic neuronal subsets of the enteric nervous system (VIP, NMU, CGRP) and the interaction with immune cells. Neut, neutrophil granulocyte; DC, dendritic cell; Mϕ, macrophage; ILC, innate lymphoid cell; γδT, gamma-delta T cell; α7nAChR, alpha7 nicotinic acetylcholine receptor; β2aR, beta2 adrenergic receptor; VIP, vasoactive intestinal peptide; NMU, neuromedin U; CGRP, calcitonin-gene related peptide; VIPR2, vasoactive intestinal peptide receptor 2; NMUR1, Neuronmedin U receptor 1.

그림 3. 장신경계와 선천적 및 적응성 면역 세포 간의 복잡한 상호작용. (A) 장내에서 외인성 신경 섬유와 면역 세포의 밀접한 공존을 나타냄. (노르-)에피네프린을 이용한 교감신호 전달(빨간색 축삭)은 면역 세포 및 해당 수용체 활성화에 따라 염증 촉진 및 억제 효과를 발휘할 수 있음. 교감 신경계는 또한 림프절로부터의 림프구 유출을 조절한다. 부교감 신경계(노란색 축삭)는 일반적으로 항염증 효과를 가지지만, 삼차 림프 기관의 형성에 관여하기도 한다. (B) 장 신경계의 내재성 신경 세포 하위 집합(VIP, NMU, CGRP)과 면역 세포와의 상호작용을 도식적으로 나타낸 그림. Neut, 호중구; DC, 수지상 세포; Mϕ, 대식세포; ILC, 선천성 림프구; γδT, 감마-델타 T 세포; α7nAChR, 알파7 니코틴성 아세틸콜린 수용체; β2aR, 베타2 아드레날린 수용체; VIP, 혈관활성 장 펩타이드; NMU, 뉴로메딘 U; CGRP, 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드; VIPR2, 혈관활성 장 펩타이드 수용체 2; NMUR1, 뉴로메딘 U 수용체 1.

The sympathetic arm and the respective neurotransmitter norepinephrine has been shown to inhibit ILC2s and consequently decrease type 2 responses via β2-adrenergic receptors (Figure 3A). Absence of the β2-adrenergic receptor on ILC2s in a mouse model of N. brasiliensis magnified the type 2 immune reaction and resulted in improved worm clearance (23). Similar to the cholinergic anti-inflammatory pathway, regulation of acetylcholine on ILC2s has been shown to bind on alpha7-nicotinic acetylcholine receptors (α7nAChR) (Figure 3A). Administration of a specific agonist for α7nAChR on ILC2s reduced ILC2 effector function and eventually dampened allergic lung inflammation (88). In contrast, vagotomy and lack of acetylcholine results in a delayed resolution of Escherichia coli infection via peritoneal ILC3 (90). Mechanistically, abrogation of vagal neuropeptides functionally decreased secretion of the immunoresolvent PCTR1 by peritoneal ILC3 whereas supplementation of either PCTR1 or ILC3 restored host responses against E.coli. These results suggest that the cholinergic modulation has a tissue protective role and shapes the ILC3 compartment to regulate tissue homeostasis (91). Furthermore, signals from the vagal nerve regulate the formation of tertiary lymphoid tissue during chronic inflammation (92). However, how much LTi cells are involved as receivers of neuronal signals in this process requires further investigation.

교감신경계와 그 신경전달물질인 노르에피네프린은 β2-아드레날린 수용체를 통해 ILC2를 억제하고 결과적으로 제2형 반응을 감소시키는 것으로 밝혀졌다(그림 3A). N. brasiliensis 마우스 모델에서 ILC2에 β2-아드레날린 수용체가 결핍되면 제2형 면역 반응이 증폭되어 기생충 제거율이 향상되었다(23). 콜린성 항염증 경로와 유사하게, ILC2에서의 아세틸콜린 조절은 알파7-니코틴성 아세틸콜린 수용체(α7nAChR)에 결합하는 것으로 밝혀졌다(그림 3A). ILC2의 α7nAChR에 대한 특이적 작용제 투여는 ILC2 효과기 기능을 감소시키고 결국 알레르기성 폐 염증을 완화시켰다(88). 반면, 미주신경 절제술 및 아세틸콜린 결핍은 복막 ILC3를 통한 대장균 감염의 해결을 지연시켰다(90). 기전적으로, 미주신경 펩타이드 기능의 상실은 복막 ILC3에 의한 면역해결물질 PCTR1 분비를 감소시켰으나, PCTR1 또는 ILC3의 보충은 대장균에 대한 숙주 반응을 회복시켰다. 이러한 결과는 콜린성 조절이 조직 보호 역할을 수행하며 조직 항상성 조절을 위해 ILC3 구획을 형성함을 시사한다(91). 또한 미주신경 신호는 만성 염증 시 삼차 림프조직 형성을 조절한다(92). 그러나 이 과정에서 LTi 세포가 신경 신호 수용체로 얼마나 관여하는지는 추가 연구가 필요하다.

ILC3 are critical in host-defense at mucosal sites and regulators in inflammation. Recent data show that adult CCR6+ ILC3 express the neurotrophic receptor RET and ILC3-autonomous RET ablation decreased IL-22 production and increased the susceptibility to bowel inflammation and infection suggesting a modulatory interaction of the nervous system with ILC3 (61). Microbial sensing of the microenvironment is mediated by glial cells adjacent to cryptopatches, in which the CCR6+ ILC3s are located. Upon sensing of microbial-associated molecular patterns, glial cells released the RET-ligand glial cell-derived neurotrophic factor (GDNF) to stimulate IL-22 production of CCR6+ ILC3s in the cryptopatch. (61). Within intestinal tissues, ILCs and nerves show a close co-localization, which presumably supports neuronal regulation of ILC responses. Enteric neurons express the neuropeptides NMU, VIP, and CGRP whereas the receptors for these neuropeptides are expressed on ILCs (Figure 3B) (37–44).

NMU is a highly conserved neuropeptide, which is generated by proteolytic cleavage of a pro-protein by unknown proteases into bioactive small peptide fragments (93). NMU is mainly expressed in the thalamus in the CNS and enteric neurons within the gastrointestinal tract. NMU binds to two large G-protein coupled receptors, coined NMUR1 and NMUR2. While NMUR2 is mainly expressed by neurons, NMUR1 was found to be selectively expressed by ILC2s (Figure 3B) (37–39, 90, 93). Furthermore, NMU was a very strong stimulator of ILC2s and triggered type 2 immune responses promoting anti-helminth immunity in the intestine or in the context of lung inflammation via NMUR1 (37, 38). Interestingly, NMU was shown to be upregulated during helminth infection and enteric neurons were shown to directly sense worm-derived excretory/secretory products in a Myd88-dependent manner and react to that stimuli with the production of NMU as an immune effector molecule. Altogether these data support a model where cholinergic neurons regulate type 2 inflammation via production of NMU and engagement of NMUR1 on ILC2s.

While NMU from cholinergic neurons stimulate ILC2s, the neuropeptide CGRP is also secreted by neurons with a cholinergic signature but in contrast inhibits ILC2 activation (Figure 3B). Interestingly, ILC2 also produce CGRP themselves in addition to being equipped with the receptors for CGRP CALCRL/Ramp1. Therefore, CGRP might act as a negative feedback loop to control ILC2 activation. CALCRL/Ramp1 engagement by CGRP binding triggers a signaling cascade in ILC2s, which signals via Gαs proteins and regulate intracellular cAMP levels. ILC2 activation is suppressed by CGRP and genetic deletion of components of the CGRP—CALCRL pathway resulted in elevated ILC2s responsiveness and type 2 inflammation in the context of helminth infection, lung inflammation and food allergy (40–43). Other findings uncovered the regulation of ILC2s by neuroendocrine cells (94) and tuft cells that share many commonalities with neurons (Chat-expression‎, sensing, signal transmission). Pulmonary neuroendocrine cells on one hand secrete CGRP and GABA and reside in close proximity to ILC2 in the lung. In models of allergic asthma, neuroendocrine cells are pivotal players in regulating ILC2s and consequently mucosal type 2 responses (94). Tuft cells on the other hand are chemosensory cells in the intestine and the major source of IL-25 and can activate ILC2 to mount type 2 responses (95–97). The commonalities of these cell types with the nervous system however requires further investigation.

While Nmur1 was reported to be selectively expressed by ILC2, Vipr2, one receptor for VIP, is expressed on both ILC2 and ILC3 (Figure 3B). VIP, known as the circadian synchronizer, has been shown to stimulate ILC2 via Vipr2 resulting in the release of IL-5. (87). Nav1.8+ nociceptors in the lung secrete VIP upon stimulation and the resulting induction of IL-5 has been linked to eosinophil accumulation and consequently worsened ovalbumin-induced lung inflammation (87). The ILC2-mediated production of IL-5 further increased the nociceptor stimulation in the sense of a backward loop (36). VIP can also adapt ILC3 function in the intestine dependent on the day and oscillating between active and resting phases (41). ILC3 expressed high levels of Vipr2 whereas VIP induced the IL-22 production that has been shown to be an important player in maintaining bowel integrity (98). In fact, genetic deletion of the VIP-Vipr2 pathway by using Vipr2−/− mice resulted in an increased susceptibility to DSS-colitis (41). A study by Talbot and colleagues found that CCR6+ ILC3s but not CCR6− ILC3s, in cryptopatches expressed Vipr2 and additional molecules related to neuro-immune interaction. CCR6+ ILC3s are an important source of IL-22, which regulates epithelial function including production of antimicrobial peptides and lipid absorption and thereby adapting the immune control to nutrient uptake (44). While the VIP–VIPR2 pathway links antimicrobial immunity, circadian rhythm and food adsorption, whether ILC3 are stimulated or inhibited by VIP is controversial. Seillet and colleagues measured that VIP induces ILC3s and IL-22 production whereas Talbot et al. found inhibition of ILC3s and IL-22 by VIP (41, 44). Therefore, further experiments need to be conducted to investigate context-dependent effects of VIP.

The hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA) regulates the immune system via control of glucocorticoid secretion, which is key negative regulator of hematopoetic cells. Although secreted by the adrenal gland, the production of glucocorticoids is under control of the CNS and, therefore, linked to neuronal regulation of immune responses. Quatrini and colleagus recently showed that the regulation of natural killer (NK) cell function is dependent on the glucocorticoid receptor (GR) for resistance to sepsis and for immunopathology in the context of murine cytomegaly virus infection. Mechanistically, endogenous glucocorticoids induced the expression‎ of PD-1 on NK cells and limited the production of IFN-ɤ eventually preventing mortality in infected mice (99, 100). These results highlight the importance of further studies that investigate the functional role of the HPA axis in tuning or downregulating immune functions.

In summary, neuronal regulation of ILCs via multiple neuropeptides and neurotransmitters and the corresponding receptors expressed by ILCs, emerged as an important signaling hub in tissues for integration of body homeostasis and immunity at barrier surfaces.

ILC3는 점막 부위의 숙주 방어와 염증 조절에 핵심적 역할을 한다. 최근 연구에 따르면 성체 CCR6+ ILC3는 신경영양 수용체 RET를 발현하며, ILC3 자율적 RET 제거는 IL-22 생산을 감소시키고 장 염증 및 감염에 대한 감수성을 증가시켜 신경계와 ILC3 간의 조절적 상호작용을 시사한다(61). 미생물 감지는 크립토패치에 인접한 신경교세포에 의해 매개되며, CCR6+ ILC3는 이 크립토패치에 위치한다. 미생물 관련 분자 패턴(MAMPs)을 감지하면 신경교세포는 RET 리간드인 신경교세포 유래 신경영양인자(GDNF)를 분비하여 크립토패치 내 CCR6+ ILC3의 IL-22 생산을 자극한다(61). 장 조직 내에서 ILC와 신경은 밀접한 공위치를 보이며, 이는 ILC 반응의 신경 조절을 지원할 것으로 추정된다. 장 신경세포는 신경펩타이드 NMU, VIP, CGRP를 발현하는 반면, 이들 신경펩타이드의 수용체는 ILC에 발현된다(그림 3B)(37–44).

NMU는 고도로 보존된 신경펩타이드로, 미지의 프로테아제에 의한 전구 단백질의 단백질 분해적 절단으로 생리활성 소펩타이드 단편으로 생성됩니다(93). NMU는 중추신경계의 시상과 위장관 내 장신경세포에서 주로 발현됩니다. NMU는 NMUR1과 NMUR2로 명명된 두 개의 대형 G단백질 결합 수용체에 결합합니다. NMUR2는 주로 신경세포에서 발현되는 반면, NMUR1은 ILC2에 선택적으로 발현되는 것으로 밝혀졌습니다(그림 3B)(37–39, 90, 93). 또한 NMU는 ILC2에 대한 매우 강력한 자극제 역할을 하며, NMUR1을 통해 장내 또는 폐 염증 환경에서 항기생충 면역을 촉진하는 2형 면역 반응을 유발한다(37, 38). 흥미롭게도, 기생충 감염 시 NMU 발현이 증가하는 것으로 나타났으며, 장 신경세포가 Myd88 의존적 방식으로 기생충 유래 배설/분비물을 직접 감지하고, 이에 대한 반응으로 면역 효과 분자인 NMU를 생성하는 것으로 밝혀졌습니다. 종합적으로 이러한 데이터는 콜린성 신경세포가 NMU 생성 및 ILC2의 NMUR1 결합을 통해 2형 염증을 조절한다는 모델을 뒷받침합니다.

콜린성 뉴런의 NMU가 ILC2를 자극하는 반면, 신경펩타이드 CGRP 역시 콜린성 특성을 지닌 뉴런에서 분비되지만, ILC2 활성화를 억제한다(그림 3B). 흥미롭게도 ILC2는 CGRP 수용체인 CALCRL/Ramp1을 보유할 뿐만 아니라 자체적으로도 CGRP를 생성한다. 따라서 CGRP는 ILC2 활성화를 제어하는 음성 피드백 루프 역할을 할 수 있다. CGRP 결합에 의한 CALCRL/Ramp1 작용은 ILC2 내에서 신호 전달 계통을 유발하며, 이는 Gαs 단백질을 통해 신호를 전달하고 세포 내 cAMP 수준을 조절한다. CGRP는 ILC2 활성화를 억제하며, CGRP-CALCRL 경로의 구성 요소들을 유전적으로 제거하면 기생충 감염, 폐 염증 및 식품 알레르기 상황에서 ILC2 반응성과 2형 염증이 증가한다(40–43). 다른 연구에서는 신경내분비 세포(94)와 신경세포와 많은 공통점(Chat 발현, 감지, 신호 전달)을 공유하는 털세포에 의한 ILC2 조절이 밝혀졌습니다. 한편 폐 신경내분비 세포는 CGRP와 GABA를 분비하며 폐 내 ILC2와 근접해 존재합니다. 알레르기성 천식 모델에서 신경내분비 세포는 ILC2 및 결과적으로 점막 2형 반응을 조절하는 핵심 역할을 한다(94). 반면, 융모세포는 장의 화학감각 세포이자 IL-25의 주요 공급원으로, ILC2를 활성화하여 2형 반응을 유발할 수 있다(95–97). 그러나 이러한 세포 유형과 신경계의 공통점은 추가 연구가 필요하다.

Nmur1은 ILC2에 선택적으로 발현되는 것으로 보고된 반면, VIP 수용체인 Vipr2는 ILC2와 ILC3 모두에 발현된다(그림 3B). 생체시계 동기화 물질로 알려진 VIP는 Vipr2를 통해 ILC2를 자극하여 IL-5 분비를 유도하는 것으로 밝혀졌다(87). 폐의 Nav1.8+ 통각 수용체는 자극 시 VIP를 분비하며, 이로 인한 IL-5 유도는 호산구 축적과 연관되어 결과적으로 난백단백질 유발 폐 염증을 악화시킨다(87). ILC2 매개 IL-5 생산은 역방향 루프 형태로 통각 수용체 자극을 더욱 증가시켰다(36). VIP는 또한 장에서 ILC3 기능을 주기에 따라 적응시키며 활성기와 휴지기를 오간다(41). ILC3는 높은 수준의 Vipr2를 발현했으며, VIP는 장 무결성 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 IL-22 생산을 유도했다(98). 실제로 Vipr2−/− 마우스를 이용한 VIP-Vipr2 경로의 유전적 결손은 DSS 대장염에 대한 감수성 증가를 초래했다(41). Talbot 등의 연구에 따르면, 크립토패치 내 CCR6+ ILC3는 CCR6− ILC3와 달리 Vipr2 및 신경-면역 상호작용 관련 추가 분자들을 발현했다. CCR6+ ILC3는 항균 펩타이드 생성 및 지질 흡수를 포함한 상피 기능을 조절하여 영양소 흡수에 면역 조절을 적응시키는 IL-22의 중요한 공급원이다(44). VIP–VIPR2 경로는 항균 면역, 일주기 리듬 및 음식 흡수를 연결하지만, ILC3가 VIP에 의해 자극되는지 억제되는지는 논란의 여지가 있다. Seillet 등은 VIP가 ILC3 및 IL-22 생성을 유도한다고 측정한 반면, Talbot 등은 VIP에 의한 ILC3 및 IL-22 억제를 발견했다(41, 44). 따라서 VIP의 맥락 의존적 효과를 조사하기 위한 추가 실험이 필요하다.

시상하부-뇌하수체-부신 축(HPA)은 혈구 생성 세포의 주요 음성 조절인자인 글루코코르티코이드 분비를 제어하여 면역 체계를 조절한다. 비록 부신에서 분비되지만, 글루코코르티코이드 생산은 중추신경계의 통제를 받으며, 따라서 면역 반응의 신경학적 조절과 연결된다. Quatrini와 동료들은 최근 자연살해(NK) 세포 기능 조절이 패혈증 저항성과 쥐 거대세포바이러스 감염 맥락에서의 면역병리학에 있어 글루코코르티코이드 수용체(GR)에 의존함을 보여주었다. 기전적으로, 내인성 글루코코르티코이드는 NK 세포에서 PD-1 발현을 유도하고 IFN-ɤ 생산을 제한하여 결국 감염된 생쥐의 사망을 방지하였다(99, 100). 이러한 결과는 면역 기능을 조절하거나 억제하는 데 있어 HPA 축의 기능적 역할을 조사하는 추가 연구의 중요성을 강조한다.

요약하면, 다중 신경펩타이드 및 신경전달물질과 ILC가 발현하는 해당 수용체를 통한 ILC의 신경 조절은 장벽 표면에서 신체 항상성과 면역의 통합을 위한 조직 내 중요한 신호 허브로 부상하였다.

Dendritic Cells

Dendritic cells (DC) are classical antigen-presenting cells that express pattern recognition receptor (PRRs) to sense the environment for the presence of danger signals and if necessary initiate an immune response against the pathogenic encounter. In addition to PRRs, DCs express adrenergic receptors and receptors for neuropeptides suggesting a modulative effect of the autonomous nervous system in mounting immune responses (22). In fact, β2-adrenergic stimulation of DCs results in skewing the T cell response toward Th2 and Th17 responses at the costs of Th1 promotion (Figure 3A) (22). However, conclusions drawn from these findings are limited because experiments, which demonstrate the importance of DC-neuron interaction via β2-adrenergic receptors in vivo are still missing (25).

The interaction of neurons and DCs has recently been highlighted in the skin in the context of Candida albicans (C. albicans) infections and Psoriasis-like inflammation (51, 52). Nociceptive signals by C. albicans in the skin can directly induce the secretion of CGRP. Such stimuli lead to the production of IL-23 by DCs further resulting in activation of ɤδT cells and secretion of IL-17A (Figure 3B). Notably, the absence of sensory neurons increased the susceptibility to C. albicans infections suggesting that neurons sense pathogens in order to control infections in close interaction with DCs (52). Another study showed that DCs are in close contact to nociceptive neurons and express the ion channels TRPV1 and Nav1.8 in the skin. Ablation of nociceptors led to failure of IL-23 production by DCs and consequently did not induce inflammatory cytokine production by ɤδT cells. Interruption of this neuro-immune cue failed to recruit inflammatory cells upon infection suggesting that TRPV1+ Nav1.8+ nociceptors regulate the IL-23/IL-17 pathway and control cutaneous immune responses (51). These experiments suggest a clear link between the neuro-DC interaction and skin disease pathogenesis. However, the expression‎ of a broad variety of receptors for neuropeptides/neurotransmitters on DCs remains a blackbox and studies need to delineate the role of the DC-neuron interaction in steady-state and other disease models.

수지상 세포

수지상 세포(DC)는 환경 내 위험 신호 존재를 감지하고 필요 시 병원체에 대한 면역 반응을 개시하기 위해 패턴 인식 수용체(PRRs)를 발현하는 고전적 항원 제시 세포이다. PRRs 외에도 DC는 아드레날린성 수용체와 신경펩타이드 수용체를 발현하여 자율 신경계가 면역 반응 구축에 조절 효과를 행사함을 시사한다(22). 실제로 DC의 β2-아드레날린 자극은 Th1 활성화 비용을 치르면서 T 세포 반응을 Th2 및 Th17 반응으로 치우치게 합니다(그림 3A)(22). 그러나 이러한 결과로부터 도출된 결론은 제한적입니다. 왜냐하면 β2-아드레날린 수용체를 통한 DC-뉴런 상호작용의 중요성을 생체 내에서 입증하는 실험이 아직 부족하기 때문입니다(25).

최근 피부에서 칸디다 알비칸스(C. albicans) 감염 및 건선 유사 염증과 관련된 맥락에서 뉴런과 DC의 상호작용이 부각되고 있다(51, 52). 피부 내 C. albicans에 의한 통각 신호는 CGRP 분비를 직접 유도할 수 있다. 이러한 자극은 DC에 의한 IL-23 생산을 유발하여 ɤδT 세포 활성화 및 IL-17A 분비로 이어진다(그림 3B). 특히 감각 신경 세포의 부재는 C. albicans 감염에 대한 감수성을 증가시켜, 신경 세포가 병원체를 감지하여 DC와의 긴밀한 상호작용을 통해 감염을 제어한다는 점을 시사한다(52). 다른 연구에서는 DC가 통각 수용체 신경 세포와 밀접하게 접촉하며 피부에서 이온 채널 TRPV1 및 Nav1.8을 발현함을 보여주었다. 통각 수용체의 제거는 DC에 의한 IL-23 생산 실패로 이어졌으며, 결과적으로 ɤδT 세포에 의한 염증성 사이토카인 생산을 유도하지 못했다. 이러한 신경-면역 신호의 차단으로 감염 시 염증 세포의 모집이 실패했으며, 이는 TRPV1+ Nav1.8+ 통각 수용체가 IL-23/IL-17 경로를 조절하고 피부 면역 반응을 통제함을 시사한다(51). 이러한 실험들은 신경-DC 상호작용과 피부 질환 발병 기전 사이의 명확한 연관성을 시사한다. 그러나 DC에서 신경펩타이드/신경전달물질에 대한 다양한 수용체의 발현은 여전히 블랙박스 상태이며, 정상 상태 및 기타 질환 모델에서 DC-뉴런 상호작용의 역할을 규명하기 위한 연구가 필요하다.

Neutrophils

Neutrophils express and release a large variety of cytokines to regulate inflammatory reactions, and to recruit and activate other cells of the immune system. In addition, they have the ability for engulfment and intracellular killing and thus are players at the front-line of defense against invading pathogens (101). Because these cells act at the fore-front of tissue damage, the neuronal signaling may be obvious because of the urgency of infections and the need for cell recruitment.

In the context of Streptococcus pyogenes infection in the skin, bacteria can directly activate nociceptive neurons via secretion of streptolysin S. Activation of nociceptors resulted in the release of the neuropeptide CGRP that inhibited the recruitment of neutrophils and phagocytic killing that can be seen as a hide-me signal of bacteria (Figure 3B) (56). Interestingly, Botulinum neurotoxin A and CGRP antagonists reversed the suppressed immune-reaction suggesting that this may be a valuable strategy to overcome the pathogenicity of highly invasive bacterial infections. In line with this data and in a model of Staphylococcus aureus pneumonia, TRPV1+ nociceptors suppressed the recruitment of neutrophils and altered ɤδT cells whereas this inflammatory suppression worsened survival, cytokine production and bacterial clearance (54). Another study that highlights the role of neuronal-neutrophil crosstalk has shown that noradrenalin suppressed chemotaxis and phagocytosis in a stroke model (Figure 3A) (24).

Taken together, there is good evidence that neuronal sensing of microbes shapes immune responses at barrier surfaces such as the skin and the lung. However, there is a fundamental lack of knowledge on the complex interaction of neurotransmitters and neuropeptides at other barrier surfaces such as the intestine. For example, because the receptor for CGRP CALCRL/Ramp1 is relatively broadly expressed on immune cells, future studies need to address if the adaptation of neutrophil function is a rather direct effect mounted by CGRP itself or an indirect effect through functional changes of other cells. A direct effect of neurons on neutrophil function would be intriguing because it could explain rapid cell recruitment during inflammation. However, further studies need to address the expression‎ and function of specific neuropeptide or neurotransmitter receptors on neutrophils.

Macrophages

Macrophages are specialized phagocytes that are located in most body tissues. As a part of the innate immune system, macrophages help keeping the organism clean and restore tissue damage. Thus, they process dead cells, debris, foreign bodies, and initiate inflammatory processes via antigen-presentation. The expression‎ pattern of receptors for neuropeptides and neurotransmitters on macrophages suggests that neurons and macrophages are closely linked in order to regulate tissue homeostasis and to fight infections.

The pivotal role of macrophages in integrating cholinergic signals resulting in a profound anti-inflammatory effect has been shown by the group of Tracey, which has been termed the “cholinergic anti-inflammatory pathway” (Figure 3A) (102). The initial observation that vagus nerve stimulation prevented the development of septic shock in mice implies neuronal control of macrophage function in acute disease (11). Later on, the group of Tracey discovered that vagal signals are transmitted via acetylcholine that binds α7 nicotinic acetylcholine receptors (α7nAChR) expressed on macrophages and results in dampening of TNF production (102). If we consider the speed of neuronal conductance, central stimuli are capable of instantaneous cell recruitment and modulatory signals to the site of inflammation (8). Another example of cholinergic vagal control of inflammation via macrophages has been shown in a model of postoperative ileus. The α7nAChR was expressed on muscularis macrophages and controlled postoperative ileus formation whereas stimulation of the vagal nerve attenuated surgery-induced intestinal inflammation (103). The interplay and the tight connection of macrophages located within the longitudinal and circular muscle layer in close contact with the myenteric plexus (Figure 2) not only controls postoperative ileus formation, but is also involved in the pathogenesis of diabetic-induced gastroparesis (104). There are clear parallels between the autonomous nervous-macrophage interaction in the periphery and the interaction of tissue-resident macrophages within the CNS (105). This close proximity of biologic functions in different tissues has been suggested because neuronal signals in the CNS keep tissue-resident macrophages at a quiescent state and macrophages in the CNS express high levels of CX3CR1, a pattern that has been postulated to be unique for tissue resident-macrophages in the CNS, the microglia (105).

In the intestine, the growth factor for macrophage development, colony stimulatory factor 1 (CSF1), is secreted by the nervous system and controls gastrointestinal motility. Reciprocally, macrophages sense the microbiota and change the pattern of smooth muscle contractions via bone morphogenic protein 2 (BMP2) binding on the BMP receptor expressed on enteric neurons (Figure 3B) (106). These results suggest a reciprocal tight regulation of gastrointestinal motility via the interaction of muscularis macrophages and enteric neurons that in turn depend on signal input from the intestinal microbiota.

The anatomic location of intestinal macrophages is highly specialized dependent on the proximity to the gut-lumen. In fact, lamina propria macrophages represent a rather pro-inflammatory phenotype in comparison to macrophages located in the muscularis that represent a rather tissue-protective phenotype. Extrinsic sympathetic neurons mediate tissue-protective effects via activation of β2-adrenergic receptors expressed on macrophages in the muscular sheet (Figure 3A) (21). Furthermore, intestinal muscularis macrophages protect neurons from cell-death via β2-adrenergic mediated upregulation of neuroprotective programs (107). Taken together, macrophage function is highly dependent on the signal input from the autonomous nervous system and vice versa to rapidly react to infectious stimuli and tissue damage.

Mast Cells

Urticaria, a common psycho-dermatological disorder, is the result of vascular dilation, edema, and the immediate release of histamine by mast cells in the skin (108). It has been suggested that psychological stress is strongly involved in the pathogenesis of urticaria underlining the role of neuronal triggers to effector cells such as mast cells (109). Throughout the gastrointestinal tract, mast cells are located in close proximity to sensory nerve fibers (110). Mast cells contain granules rich in histamine and heparin, which can be immediately released and trigger rapid responses such as allergic reactions or anaphylaxis.

Mast cells have also been implicated in atopic dermatitis, where dermal lesions are hyper-innervated with a high abundance of substance P fibers and an increased respective receptor expression‎ on mast cells (111). Nerve-derived substance P induced the rapid release of histamine, TNF, leukotriene B4, and vascular endothelial growth factor by mast cells suggesting a close interaction of neurons and mast cells in allergic diseases (18, 112, 113). This neuronal-mast cell connection has been underlined in the context of allergic skin disease models in mice. House dust mites directly activated TRPV1+ nociceptive sensory neurons driving the development of allergic skin inflammation via the secretion of substance P that eventually resulted in degranulation of mast cells (113). This data provides an important signaling pathway that may be the mechanistical basis for a broad variety of allergic diseases. Psychological stress additionally triggers the release of neuropeptides (Substance P, Corticotropin Releasing Hormone) that act on mast cells and promote the release of mast cell mediators (114). Interestingly, mast cells but not eosinophils or T-cells were associated with asthmatic diseases in patients underlining the importance of these cells for allergy development in humans (115).

T- and B-Cells

Autonomous nervous fibers innervate lymphoid organs such as mesenteric lymph nodes and Peyer's patches (116, 117). There is evidence that lymph nodes may receive neural afferent innervation in addition to the sympathetic efferent innervation that may suggest neuronal sensing of imminent immunologic threats whereas such coordinated actions direct the immune system to sites of injury and infection (118, 119). The close proximity to adaptive immune cells suggests that nerve fibers participate in neuro-immune cross-talk and modulate signals from the adaptive immune system. Sympathetic neurotransmitters such as epinephrine and norepinephrine predominantly bind β2-adrenergic receptors that are highly expressed on B cells and to a lower level in CD4+ T cells (Figure 3A) (20). Activation of β2-adrenergic receptors in general increase intracellular cAMP that activates protein kinase A. Such activation of the B-cell compartment via β2-adrenergic receptors seems to be needed for maintenance of an optimal antibody response suggesting that the autonomous nervous system controls and shapes the magnitude of immune responses (120). In line with the effects observed in B-cells, T cells and the release of their effector cytokines are controlled via sympathetic activity whereas sympathetic innervation suppresses Th1 and promotes Th2, Th17 and Treg responses (20, 25). Another finding that supports the notion that the autonomous nervous system controls adaptive immune functions and recruits cells to effector sites is that activation of β2-adrenergic receptors enhanced retention-promoting signals and inhibited lymphocyte egress from lymph nodes (121). Such migratory effects are dependent on circadian regulation in the T-cell compartment suggesting that the magnitude of adaptive immune responses can depend on neuronal-regulated signaling input from the CNS (122). It should be noted that the β2-adrenergic receptor was reported to control ILC2 and macrophage activation. Thus, further experiments need to clarify if the modulation of T-cell function is rather a consequence of the release of cytokines by other cells or delineate the exact downstream effects upon β2-adrenergic receptor activation in steady-state and disease.

Neuro-immune Interactions in DiseaseInflammatory Bowel Disease

Psychologic disorders show a lifetime preval‎ence of up to 30% in the general population and major depression may become the most important disease in Western societies (123, 124). In line with the constant increase of psychologic disorders, the incidence of IBD increase as well emerging an unprecedented link between a potential nervous dysregulation and overwhelming immune activation (125). In fact, many patients with IBD have alexithymia that is characterized by the impossibility to verbalize emotions. Such endogenous stress may interfere with body homeostasis and lead to a distorted integrity of the neuro-immune axis that may be causative or at least worsen the clinical course of IBD (126). In mouse models, catecholamines acting on α2-adrenoreceptors led to pro-inflammatory cytokine production worsening dextran sodium sulfate (DSS) colitis. Paradoxically, sympathetic denervation induced clinical signs of colitis (Figure 4A) (127, 128). In vitro experiments have shown that norepinephrine blocks the secretion of a variety of proinflammatory cytokines and mice lacking the beta-2-adrenergic receptor were more susceptible to DSS-colitis (129). These studies reveal that sympathetic innervation can have pro- and anti-inflammatory effects and studies need to further clarify its role in IBD. In fact, a retrospective study in humans by using pharmacological inhibition of β-adrenergic receptors showed higher risk for IBD relapse suggesting that solely blocking the pro-inflammatory effect of sympathetic activation may have rather pro-inflammatory effects in long term (130). The parasympathetic tone via the vagal nerve also impedes with IBD. Studies in vagotomised mice showed increased susceptibility to develop colitis upon DSS treatment similar to the anti-inflammatory reflex observed in models of septic shock (131, 132). The absence of the vagal tone was associated with an increase in pro-inflammatory cytokines such as IL-1β, IL-6, and TNF (Figure 4A). These cholinergic signals seem to be transmitted via α7nAChR (131). Apart from the α7nACh receptor, also α5nAChR knockout mice had more severe colitis suggesting that vagal innervation acts in different acetylcholine receptor subunits and modulates immune functions (133). As mentioned above, the psychological distress profile of IBD patients focused the interest on the finding that mucosal levels of acetylcholine in a murine model of depression were associated with more severe colitis in response to DSS suggesting that chronic modulation of the vagal tone enhances the susceptibility to IBD (132). Interestingly, adoptive transfer of macrophages from depressive mice induced inflammatory markers and increased the severity of DSS colitis. These data identified the pivotal role of macrophage in linking stress and susceptibility to intestinal inflammation whereas this effect was reversible with antidepressants (Figures 4A,B) (134). Apart from the importance of macrophages as effector cells of the neuro-immune axis, transfer of CD4+ T cells isolated from vagotomised animals resulted in an increased susceptibility to DSS colitis suggesting that more players are involved in cholinergic signal transmission underlining the need to study this interaction in more detail (135). Taken together, the sympathetic and parasympathetic nervous system play important roles in mounting pro- and anti-inflammatory immune reactions in the context of IBD. As a potential therapeutic target in a preclinical model of colitis, the α7nAChR agonist anabaseine, showed considerable effect and the mice developed less weight loss and less severe colitis in a DSS colitis model (Figure 4B) (136). Other reports showed opposite results. Although α7nAChR agonists reduced NF-κB transcriptional activity, IL-6 and TNF release, α7nAChR agonists worsened the effects of DSS-induced colitis or were ineffective in a model of TNBS-induced colitis (137). It is in addition of importance to emphasize that anti-inflammatory effects may lead to an increased susceptibility to infectious diseases (8). Following bacterial peritonitis, virtually all α7nAChR knock-out mice cleared the infection from their peritoneal cavities and had sterile blood cultures mediated via neutrophil recruitment, whereas wild type mice had high bacterial loads at the primary site of infection and were bacteremic (138). These data underline the potential importance of the α7nAChR in host defense. In line with this observations, acetyl-cholinergic agonists, such as nicotine, worsened bacterial clearance and survival upon abdominal sepsis (139, 140). Thus, translation into the clinical setting has to be obtained with caution because solely dampening effector immune function and consequently immune suppression may lead to serious infectious complications. Another interesting approach for the treatment of IBD is the direct electric stimulation of the vagal nerve via an implantable device targeting the anti-inflammatory pathway (Figure 4B). First results have shown improvement in disease activity and endoscopic indices in patients following electric stimulation of the vagal-nerve (141). These results are promising because treatment failure of available biologics is not uncommon and effective treatment is associated with considerable side-effects and mortality in the long term (142). A deeper understanding is needed and may help to uncover novel therapeutic measures for treating IBD. Of note, depression and other psychological disorders may enhance the disease severity and either antidepressive medication or psychological co-therapy may adjust immune functions and lower the severity of the clinical course.

FIGURE 4

Figure 4. Involvement of the autonomous nervous system in the pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD) and available treatment modalities that harness neuro-immune interactions. (A) Stress and the transmitted signals may enhance the sympathetic tone and lead to an additional pro-inflammatory reaction in the intestine that may be causal or at least worsening the course of IBD. Failure to maintain an adequate parasympathetic tone can further support the pro-inflammatory reaction. (B) Available treatment options in chronic inflammatory conditions include electric stimulation of the vagal nerve in rheumatoid arthritis, IBD and endotoxin-induced septic shock. Furthermore, the repertoire of treatment strategies for IBD and rheumatoid arthritis may be extended with α7nAChR-agonists. β-blockade should, however, be omitted in IBD. α7nAChR, alpha7 nicotinic acetylcholine receptor; α5nAChR, alpha5 nicotinic acetylcholine receptor; α2aR, alpha2 receptor; β2aR, beta-2 adrenergic receptor; TNF, tumor necrosis factor alpha.

Furthermore, it is of importance to note that enteric glia cells, specialized macrophages in close proximity to neurons, outnumber neurons by 4- to 10-fold (Figure 2) (143). The pivotal role of glial cells in neuro-immune interactions was observed after ablation of enteric glia cells that led to fulminant jejuno-ileitis in mice (144). Enteric glial cells express a broad pattern of neurotransmitters and thereby protect neurons and regulate their activity (145). Enteric glial cells show abnormal behavior in IBD in humans but their role in its pathophysiology has to be further clarified.

Ileus

Postoperative Ileus is a serious concern in the surgical setting because patients fail to rapidly recover from an operative intervention and remain with symptoms such as nausea, vomiting, and constipation. Following a surgical procedure, postoperative ileus formation is characterized by an over-activation of inhibitory neuronal pathways that triggers inflammation beyond the distant untouched areas and leads to generalized impairment of gastrointestinal motility (146). In fact, low-grade inflammation due to macrophages residing in the intestinal muscularis is key in the induction of postoperative and endotoxin-induced ileus formation (147, 148). Activation of these macrophages mediated the influx of leucocytes at 3–4 days after surgery whereas the inflammatory response impaired normal propulsive neuromuscular function and consequently digestion (146). There is an urgent need to uncover novel pharmacologic targets in the early event of microscopic inflammation that may help to reduce ileus formation. Studies show that ileus onset can be reduced by modulating the cholinergic anti-inflammatory tone (149–151). Interestingly, vagal stimulation reduced surgery-induced inflammation and ameliorated postoperative ileus formation in a STAT3 dependent manner mediated by intestinal macrophages (149). Supportive literature showed that modulation of cholinergic neurons via α7nAChR agonists improved gastrointestinal transit time through inhibition of low-grade inflammation on the basis of macrophages (150, 151).

Sepsis

The cholinergic anti-inflammatory function via dampening of TNF synthesis has been shown in LPS-induced endotoxemia, whereas stimulation of the vagus nerve protected from the development of shock (11) (Figure 4B). Interestingly, splenectomy abolished the anti-inflammatory effect of the vagal nerve suggesting a pivotal role of the spleen in inflammatory reactions. This observation may explain why the organism is prone to the often fatal overwhelming post-splenectomy syndrome (OPSI) that may serve as an alternative hypothesis to the current thinking that OPSI is a result of impaired clearance of encapsulated bacteria (152). Advances in the mechanistic understanding of this observed phenotype exposed that acetylcholine signals via the α7 subunit of the acetylcholine receptor expressed on macrophages that controlled systemic TNF release (153). Since nerve fibers in the spleen lack the enzymatic machinery for acetylcholine production, systemic inflammation recruits vagus-primed T cells from the intestine to the spleen, which produce acetylcholine and mount the innate immune response (154). Other data suggest that the anti-inflammatory properties of cholinergic neurons also attenuate inflammation and injury during experimental pancreatitis and hepatitis (155, 156). In a mouse model of pancreatitis, pretreatment with the nicotinic receptor antagonist mecamylamine resulted in more severe pancreatitis increasing edema, plasma hydrolases, and IL-6 levels. Conversely pre-treatment with the selective α7nAChR agonist anabaseine strongly decreased the severity of pancreatitis suggesting that there may be a therapeutic role of the “cholinergic anti-inflammatory pathway” in the treatment of acute pancreatitis in order to attenuate inflammation and injury (155). As a matter of fact that cholinergic neurons have a systemic anti-inflammatory effect, vagotomy increased mortality in mice upon Fas-induced hepatitis whereas pretreatment with nicotine or α7nAChR agonist, inhibited this detrimental effect of vagotomy and rescued the mice (156).

Rheumatoid Arthritis

Rheumatoid arthritis is the most common inflammatory arthritis and affects up to 1.25% of the entire population (157). The pathogenesis is multidimensional and includes a genetic predisposition in addition to environmental challenges leading to synovial inflammation and eventually resulting in bone erosions, cartilage damage and eventually joint deformities and disabilities (158). Recent advances in the understanding of autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis uncovered a pivotal role of the autonomous nervous system in disease pathogenesis (159). It has been shown that treatment with α7nAChR agonist improved arthritis scores in animal models of rheumatoid arthritis whereas α7nAChR knock-out mice showed worse disease outcome suggesting its therapeutic potential (Figure 4B) (160, 161). In fact, work provided by Koopmann and colleagues showed that electric stimulation via an implantable vagus nerve-stimulating device inhibits the production of TNF, IL-1β, and IL-6 and improved clinical scores of rheumatoid arthritis in patients (9). Together with similar data obtained in asthmatic patients, this study provides a proof-of-concept that treatment via activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway is effective and may translate into the regular clinical setting.

Summary and Future Perspective

Preclinical studies targeting neuro-immune interactions upon stimulation of the vagus nerve, application of acetylcholine agonist, and β2 adrenoreceptor agonists have emerged the potential successful treatment in inflammatory diseases (155, 162, 163). Of note, the site specific control of immune functions by the nervous system via neurotransmitters/neuropeptides suggest that the nervous system can exert a rapid and local control of immune cells. Unlike the systemic effects of cytokines, neuronal regulation of immune responses allows for the selective and spatiotemporal control of immune functions without affecting the activity of distant cells. Based on this assumption, targeting neuro-immne interactions might allow for specific and targeted therapy at a cellular and compartmental level. The therapeutic potential of neuronal modulation of inflammation in humans was already demonstrated by stimulating the vagal nerve with electronic devices that has been successfully used for the treatment of rheumatoid arthritis and asthma (9, 164). Of note, some patients did no longer respond to a conventional anti-inflammatory treatment but developed disease improvement upon vagal nerve stimulation (9). Another pilot study showed the efficacy of vagal nerve stimulation in patients with Crohn's disease whereas its stimulation improved inflammatory parameters and clinical symptoms (141). This work provides a rationale for the potential of modulating neuro-immune interactions and shows promising results reflecting that vagal-nerve stimulation may be an alternative to pharmacological therapies. This observation is further supported by a clinical study that has shown asthma improvement during non-invasive vagal nerve stimulation (164). Current study enrolments of patients with a broad variety of diseases highlight the particular interest in neuro-immune interactions [Post-surgery Systemic Inflammation and Neuro-immune Interactions (POSINI) NCT03055325, Vagal Nerve Stimulation for Gastroparesis (VNS) NCT0312 NCT03908073, Transcutaneous VNS to Treat Pediatric IBD (STIMIBD) NCT03863704]. The increase of chronic inflammatory diseases in Western societies with a significant amount of non-responders to current treatment strategies underlines the need to uncover novel strategies/medications. Therefore, it is crucial to improve our understanding of how neurons interact with immune cells. Recent technical advances, such as the RiboTag system, imaging tools, genetic mouse models built the rationale to mechanistically understand neuronal-immune circuits in more detail and further uncover signaling pathways that could be therapeutically harnessed (165–168).

Author Contributions

MJ and CK wrote the manuscript. SM designed figures, contributed significantly to the study and the writing of the article.

Funding

The work was supported by grants from the ARS Bridge to academic career grant (to MJ), the Swiss National Science foundation (Grant-ID: 184425; to MJ), the German Research Foundation (DFG; KL 2963/2-1 and KL 2963/3-1 to CK), and the European Research Council Starting Grant (ERCEA; 803087 to CK).

Conflict of Interest

The authors declare that the research was conducted in the absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest.

Acknowledgments

We thank Mario Witkowski and Divija Deshpande for critically reading the manuscript.

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