Glycated end product - 당화된 헤모글로빈

[문형철]

editorial 

World J Cardiol

. 2015 Aug 26;7(8):449–453. doi: 10.4330/wjc.v7.i8.449

Glycated hemoglobin and its spinoffs: Cardiovascular disease markers or risk factors?

Jumana Saleh 1

Atherosclerosis is a major complication of diabetes, increasing the risk of cardiovascular related morbidities and mortalities. The hallmark of diabetes is hyperglycemia which duration is best predicted by elevated glycated haemoglobin A1C (HbA1C) levels. Diabetic complications are usually attributed to oxidative stress associated with glycation of major structural and functional proteins. This non-enzymatic glycation of long lived proteins such as collagen, albumin, fibrinogen, liver enzymes and globulins result in the formation of early and advanced glycation end products (AGEs) associated with the production of myriads of free radicles and oxidants that have detrimental effects leading to diabetic complications.

AGEs have been extensively discussed in the literature as etiological factors in the advancement of atherogenic events. Mechanisms described include the effects of glycation on protein structure and function that lead to defective receptor binding, impairment of immune system and enzyme function and alteration of basement membrane structural integrity. Hemoglobin (Hb) is a major circulating protein susceptible to glycation. Glycated Hb, namely HbA1C is used as a useful tool in the diagnosis of diabetes progression. Many studies have shown strong positive associations between elevated HbA1C levels and existing cardiovascular disease and major risk factors. Also, several studies presented HbA1C as an independent predictor of cardiovascular risk. In spite of extensive reports on positive associations, limited evidence is available considering the role of glycated Hb in the etiology of atherosclerosis. This editorial highlights potential mechanisms by which glycated hemoglobin may contribute, as a causative factor, to the progression of atherosclerosis in diabetics.

동맥경화는

당뇨병의 주요 합병증으로, 심혈관 질환 관련 질환 및 사망 위험을 증가시킵니다.

당뇨병의 주요 특징은 고혈당이며,

그 지속 기간은 혈중 당화 헤모글로빈 A1C (HbA1C) 수치로 가장 정확히 예측됩니다.

당뇨병 합병증은

주로 주요 구조적 및 기능적 단백질의 당화 과정과 관련된 산화 스트레스에 기인합니다.

콜라겐, 알부민, 피브리노겐, 간 효소, 글로불린 등

장수명 단백질의 비효소적 당화 과정은

초기 및 후기 당화 최종산물(AGEs)의 형성을 유발하며,

이는 수많은 자유 라디칼과 산화물질의 생성을 동반해

당뇨병 합병증을 유발하는 유해한 영향을 미칩니다.

This non-enzymatic glycation of long lived proteins such as

collagen, albumin, fibrinogen, liver enzymes and globulins

result in the formation of early and advanced glycation end products (AGEs)

associated with the production of myriads of free radicles and oxidants

that have detrimental effects leading to diabetic complications.

AGEs는

동맥경화성 사건의 진행에 기여하는 원인 요인으로 문헌에서 광범위하게 논의되어 왔습니다.

설명된 메커니즘에는

단백질 구조 및 기능에 대한 당화 영향으로 인한

수용체 결합 결함,

면역 체계 및 효소 기능 장애,

기저막 구조적 완전성 변화 등이 포함됩니다.

Mechanisms described include the

effects of glycation on protein structure and function that lead to

defective receptor binding,

impairment of immune system and enzyme function and

alteration of basement membrane structural integrity

헤모글로빈(Hb)은

당화에 취약한 주요 순환 단백질입니다.

당화 헤모글로빈,

즉 HbA1C는 당뇨병 진행 진단에 유용한 도구로 사용됩니다.

많은 연구에서

HbA1C 수치 상승과 기존 심혈관 질환 및 주요 위험 요인 사이의

강한 양의 상관관계가 보고되었습니다.

또한 몇 가지 연구에서는

HbA1C를 심혈관 위험의 독립적인 예측 인자로 제시했습니다.

그럼에도 불구하고,

당화 헤모글로빈이 동맥경화증의 발병 메커니즘에 미치는 역할에 대한 증거는

제한적입니다.

이 편집 기사는

당화 헤모글로빈이 당뇨병 환자의 동맥경화 진행에 원인 요인으로 기여할 수 있는

잠재적 메커니즘을 강조합니다.

Keywords: Glycated hemoglobin, Glycoxidative stress, Advanced glycation end products, Atherosclerosis, Diabetes mellitus

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Core tip: Glycated hemoglobin is a useful marker for the diagnosis of diabetes progression. Many studies present glycated haemoglobin (HbA1C) as an independent predictor of cardiovascular risk in diabetics. Although haemoglobin (Hb) is a major circulating protein, limited information is available about the role of glycated Hb as such in the etiology of atherosclerosis. This editorial highlights potential mechanisms by which glycated hemoglobin may contribute, as a causative factor, to the progression of atherosclerosis in diabetics.

핵심 요점: 당화 헤모글로빈은 당뇨병 진행 진단에 유용한 지표입니다. 많은 연구에서 당화 헤모글로빈(HbA1C)이 당뇨병 환자의 심혈관 위험의 독립적인 예측 인자로 제시되었습니다. 헤모글로빈(Hb)은 주요 순환 단백질이지만, 당화 헤모글로빈이 동맥경화증의 발병 메커니즘에서扮演하는 역할에 대한 정보는 제한적입니다. 이 편집 기사는 당화 헤모글로빈이 당뇨병 환자의 동맥경화증 진행에 기여하는 원인 요인으로 작용할 수 있는 잠재적 메커니즘을 강조합니다.

EDITORIAL

Abundant evidence exists that patients with diabetes mellitus have an increased risk of atherosclerosis and are more vulnerable to its progression into cardiovascular disease[1]. Several mechanisms were proposed to describe the pathogenesis of atherosclerosis in diabetic patients. Vascular endothelial cell damage, as a result of blood flow shear stress, increased blood viscosity and oxidative stress were described in several studies[1-4]. The chronic hyperglycemic state in diabetes creates an environment of oxidative stress manifested as a glycoxidative state[5]. This state is characterized by the accumulation of glycated proteins that are further modified into advanced glycation end products (AGEs). The discovery of AGEs dates back to 1912 when Louis-Camille Maillard originally observed a chemical reaction between amino acids and reducing sugars that gave browned foods their desirable flavor[6]. Human proteins normally undergo spontaneous non-enzymatic glycation reaction forming low levels of glycated products[7]. However, chronic exposure to abnormally high glucose levels leads to further modifications. The aldehyde group of the glucose molecule combines with the amino group of a lysine molecule in a protein to form a Schiff base which is a double bond between the carbon atom of the glucose and the nitrogen atom of lysine. The Schiff bases form Amadori products that undergo further molecular rearrangements producing advanced glycated end products AGEs. The formation of AGEs is accompanied by the release of myriads of oxidants and free radicals that cause oxidative damage in the cells and extracellular matrix. Subsequent degradation of AGEs produces more reactive oxidant species and protein reactive aldehydes that contribute to further macromolecular alterations[1,8,9]. In diabetes, long-lived proteins such as collagen, elastin and many enzymes are affected by advanced glycation which disrupts their structure and function[10]. Accumulation of AGE products contribute to a variety of vascular complications through the formation of cross-links between molecules leading to hardening of the vascular extracellular matrix (ECM) and increasing vascular permeability[9-11]. Modification of the extracellular matrix by AGEs traps cholesterol rich lipoproteins promoting their oxidation and stimulates an inflammatory response that accelerates plaque formation and advancement of the atherogenic process. Evidence of the formation of AGEs and their detrimental role in the pathogenesis and development of cardiovascular disease is extensively reported in the literature[10-13].

편집

당뇨병 환자는 동맥경화증의 위험이 높으며, 이 질환이 심혈관 질환으로 진행될 가능성이 더 높다는 풍부한 증거가 존재합니다[1]. 당뇨병 환자의 동맥경화증 병리 메커니즘을 설명하기 위해 여러 메커니즘이 제안되었습니다.

혈류 전단 응력,

혈액 점도 증가,

산화 스트레스에 의한 혈관 내피 세포 손상은

여러 연구에서 보고되었습니다[1-4].

blood flow shear stress,

increased blood viscosity and

oxidative stress 

혈류의 전단 응력(shear stress)은 혈관 벽에 평행하게 작용하는 힘,

혈액이 혈관 벽을 따라 흐르면서 발생하는 마찰력.

이 힘은 혈관의 형태와 기능에 중요한 영향을 미치며,

혈관 내피세포의 생존과 기능 유지에 필수적.

전단 응력은

혈관의 확장과 수축, 혈전 생성 억제, 염증 반응 조절 등

다양한 생리적 과정에 관여

고혈당 상태에서 포도당이 단백질과 결합하는 당화 반응은 

우리 몸에 다양한 문제.

예를 들어,

알부민과 당이 결합하면 신장의 여과 기능이 손상될 수 있고,

헤모글로빈과 당이 결합하면 산소 운반 능력이 떨어질 수 있죠.

피브리노겐과 당이 결합하면 혈액 응고가 잘 일어나지 않아 상처 치유가 늦어질 수 있고.

이러한 당화 반응은

혈관, 신경, 신장 등 여러 장기에 손상을 일으켜

당뇨 합병증의 주요 원인이 됩니다

당뇨병의 만성 고혈당 상태는

산화 스트레스 환경을 조성하며,

이는 글리코산화 상태로 나타납니다[5].

이 상태는

글리코산화된 단백질의 축적과

이들이 고급 글리케이션 최종산물(AGEs)로 추가 변형되는 특징을 갖습니다.

AGEs의 발견은

1912년 루이-카미유 마이야르가

아미노산과 환원당 사이의 화학 반응을 관찰하며

갈색 식품의 특유한 맛을 생성하는 현상을 처음 보고한 것으로 거슬러 올라갑니다[6].

단백질과 당 사이의 화학 반응은 크게 두 가지 

첫 번째는 '글리코실화'라고 불리는 반응. 이 반응은 효소의 도움을 받아 당이 단백질에 결합하는 과정. 

두 번째는 '당화'라고 불리는 반응으로, 효소 없이 당이 단백질에 결합하는 현상. 

이 반응은 혈당 조절이 잘 안 되는 당뇨병 환자에게서 더 흔하게 나타난답니다.

마이야르 반응은 당화 반응의 일종.

당화 반응은 당이 단백질이나 지질과 결합하는 화학 반응을 말하는데,

마이야르 반응은 특히 아미노산과 환원당 사이에서 일어나는 당화 반응을 지칭

심혈관 시스템은 글리코실화가 중요한 역할을 하는 복잡하고 잘 조직된 시스템입니다. 심장과 혈관 벽 세포는 다양한 특정 수용체로 구성되어 있으며, 이 중 대부분은 N- 글리코실화되고 뮤신형 O- 글리코실화되어 있습니다. 또한 O-GlcNAcylation을 포함한 다양한 후전사적 변형에 의해 조절되는 세포 내 신호 전달 경로가 존재하며, 이는 세포 외 자극에 대한 적절한 반응과 신호 전달을 촉진합니다. 본 연구에서는 N-글리코실화 및 O-글리코실화(O-GlcNAcylation 포함)에 대한 개요를 제공하며, 신호 수용, 신호 전달, 외인성 분자 또는 아고니스트와 같은 다양한 수준에서의 역할을 설명합니다. 이러한 요소는 심장과 혈관 벽 세포에 영향을 미치며, 생리적 상태, 허혈/재관류, 운동, 당뇨병 및 노화 시 저등급 염증과 같은 다양한 조건에서 효과를 나타냅니다. 또한, 글리코실전달효소와 수용체의 변이는 심혈관 질환의 발병과 연관되어 있습니다. 글리코실화 및 그 효과에 대한 지식은 생화학적 지표로 고려될 수 있으며, 심혈관 질환을 조절하기 위한 치료 도구로 유용할 수 있습니다.

단백질의 1차 구조는 리보솜에서 만들어지지만, 

2차, 3차, 4차 구조는 주로 소포체와 골지체에서 형성.

2차 구조는 단백질 사슬이 접히면서 형성되는 구조이고,

3차 구조는 2차 구조들이 모여 더욱 복잡한 3차원 형태를 이루는 것.

4차 구조는 여러 개의 단백질 사슬이 모여 하나의 복합체를 형성하는 구조

인간 단백질은

일반적으로 비효소적 당화 반응을 통해

낮은 수준의 당화 제품을 형성합니다[7].

그러나

비정상적으로 높은 혈당 수준에 장기간 노출되면

추가적인 변형이 발생합니다.

글루코스 분자의 알데히드 그룹은

단백질 내 라이신 분자의 아미노 그룹과 결합하여

글루코스의 탄소 원자와 라이신의 질소 원자 사이에 이중 결합을 형성하는

Schiff 기를 형성합니다.

Schiff 기체는

Amadori 생성물을 형성하며,

이는 추가적인 분자 재배열을 거쳐 고급 당화 최종 생성물(AGEs)을 생성합니다.

AGEs의 형성은

세포와 세포 외 기질에 산화 손상을 일으키는

수많은 산화제와 자유 라디칼의 방출을 동반합니다.

AGEs의 후속 분해는

더 반응성이 높은 산화제 종과 단백질 반응성 알데히드를 생성하여

추가적인 대분자 변형을 유발합니다[1,8,9].

당뇨병에서 콜라겐, 엘라스틴 및 많은 효소와 같은

장수명 단백질은

고급 당화 작용에 의해 구조와 기능이 손상됩니다[10].

AGE 제품의 축적은

분자 간 교차 결합 형성을 통해 혈관 외세포 기질(ECM)의 경화 및 혈관 투과성 증가를 유발하여

다양한 혈관 합병증을 유발합니다[9-11].

AGEs에 의한 세포외 기질의 변형은

콜레스테롤이 풍부한 지단백질을 포획하여 산화를 촉진하고 염증 반응을 자극하여

플라크 형성과 동맥경화 과정의 진행을 가속화합니다.

AGEs의 형성 및 심혈관 질환의 병인 및 발달에 대한 유해한 역할에 대한 증거는

문헌에 광범위하게 보고되어 있습니다[10-13].

GLYCATED HEMOGLOBIN AS A DIAGNOSTIC MARKER AND ADVANCED GLYCATION PRODUCT

The extent and duration of hyperglycemia is best predicted by increased levels of glycated hemoglobin (glycated Hb) of which HbA1C is considered a reliable marker[14,15]. HbA1C in the medical literature is commonly described as a useful measure to reflect the duration of increased blood glucose levels up to several months[14]. Numerous studies have shown positive associations between elevated HbA1C levels and cardiovascular disease including acute coronary syndrome, acute myocardial infarction and heart failure[15,16]. Large prospective cohort studies showed that HbA1C is not only a diagnostic marker of diabetes progression, but also an independent cardiovascular risk predictor[17]. As mentioned earlier, prolonged sugar exposure produces early and AGEs affecting different proteins. A major example of early glycated proteins is HbA1C which is further modified, through a series of reactions, into Hb-AGE[18]. Under normal conditions Hb-AGE constitutes 0.42% of circulating Hb levels which increases to 0.75% in diabetic subjects[19]. In spite of extensive reports showing positive associations between increased HbA1C levels and cardiovascular risk in diabetics, the role of HbA1C and Hb-AGE as potential etiological culprits in diabetic disease progression has been rarely discussed. This editorial highlights mechanisms by which glycated Hb may contribute, as a causative factor, to the initiation and development of atherosclerosis in diabetics.

HB GLYCATION ACCENTUATES INTRACELLULAR OXIDATIVE STRESS AND INCREASES ERYTHROCYTE FRAGILITY

Besides albumin, hemoglobin comprises a major fraction of circulating proteins that are susceptible to early and advanced glycation events. Glycation is accelerated in diabetics[11] where glucose uptake by erythrocytes is insulin independent and highly uncontrolled. Furthermore, glycated Hb is more readily oxidized and degraded by erythrocyte proteolytic enzymes than unglycated Hb[20,21] enhancing oxidative stress by increasing the release of heme and free iron in association with free radicles[22-25]. The released ferrous iron (II) reacts with hydrogen peroxide via the Fenton reaction forming ferric iron (II) and hydroxyl radicals[26]. These reactive species contribute to further oxidative stress damaging lipids and proteins that alter cell membrane properties and lead to increased erythrocyte fragility[27,28]. High exposure to oxygen during gas transport render erythrocytes even more vulnerable to oxidative damage. However, damage is normally prevented by anti-oxidant factors that maintain a balanced intracellular oxidation status. This balanced environment maintains an intact Hb structure which itself exerts a stabilizing effect on erythrocyte membrane structure. When Hb structure is altered due to persistent glyco-oxidative stress, Hb becomes more susceptible to degradation decreasing the life span of erythrocytes. Studies have shown a decreased life span of 6.9 d for 1% increase in glycated Hb levels[29].

당화 헤모글로빈(HbA1c)을 진단 지표 및 고급 당화 제품(AGP)

고혈당증의 정도와 지속 기간은

글리코실화된 헤모글로빈(글리코실화된 Hb)의 증가된 수치로 가장 잘 예측되며,

이 중 HbA1C는 신뢰할 수 있는 지표로 간주됩니다[14,15].

의학 문헌에서

HbA1C는 수개월에 이르는 혈당 상승 기간을 반영하는 유용한 지표로

일반적으로 설명됩니다[14].

수많은 연구에서

HbA1C 수치 상승과 심혈관 질환(급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색, 심부전 등) 사이의

긍정적인 연관성이 확인되었습니다[15,16].

대규모 전향적 코호트 연구는

HbA1C가 당뇨병 진행의 진단 지표일 뿐만 아니라

독립적인 심혈관 위험 예측 인자임을 보여주었습니다[17].

앞서 언급된 바와 같이,

장기간의 당 노출은

다양한 단백질에 영향을 미치는 조기 AGEs를 생성합니다.

조기 당화 단백질의 주요 예시는 HbA1C로,

일련의 반응을 통해 Hb-AGE로 추가 변형됩니다[18].

정상 조건에서 Hb-AGE는

순환 혈중 Hb의 0.42%를 차지하지만,

당뇨병 환자에게서는 0.75%로 증가합니다[19].

당뇨병 환자에서 HbA1C 수치 증가와 심혈관 위험 간의 긍정적 연관성을 보여주는 광범위한 보고에도 불구하고,

HbA1C와 Hb-AGE가 당뇨병 진행의 잠재적 원인 요인으로 작용하는 역할은 거의 논의되지 않았습니다.

이 편집 기사는 당화 헤모글로빈이 당뇨병 환자의 동맥경화증 발병 및 진행에 원인 요인으로 기여하는 메커니즘을 강조합니다.

혈당화 헤모글로빈은 세포 내 산화 스트레스를 강화하고 적혈구 취약성을 증가시킵니다

알부민 외에도 헤모글로빈은 순환 단백질의 주요 구성 성분으로, 초기 및 후기 혈당화 사건에 취약합니다. 당뇨병 환자에서는 적혈구의 포도당 흡수 과정이 인슐린에 의존하지 않고 극도로 조절되지 않아 혈당화가 가속화됩니다[11]. 또한, 당화 헤모글로빈은 당화되지 않은 헤모글로빈보다 적혈구 단백질 분해 효소에 의해 더 쉽게 산화되고 분해됩니다[20,21], 이는 자유 라디칼과 연관되어 헤모글로빈과 자유 철의 방출을 증가시켜 산화 스트레스를 강화합니다[22-25]. 방출된 철(II)은 페ントン 반응을 통해 과산화수소와 반응하여 철(III)과 수산화 라디칼을 형성합니다[26]. 이러한 반응성 종은 지질과 단백질을 손상시켜 세포막 특성을 변화시키고 적혈구 취약성을 증가시킵니다[27,28]. 산소 수송 중 산소 노출이 높으면 적혈구는 산화 손상에 더욱 취약해집니다. 그러나 항산화 인자가 세포 내 산화 상태를 균형 있게 유지함으로써 손상이 일반적으로 방지됩니다. 이 균형 잡힌 환경은 적혈구 막 구조에 안정화 효과를 미치는 Hb 구조를 유지합니다. 지속적인 당화-산화 스트레스로 인해 Hb 구조가 변형되면 Hb는 분해에 더 취약해져 적혈구의 수명이 단축됩니다. 연구 결과, 당화 Hb 수준이 1% 증가할 때마다 적혈구 수명이 6.9일 감소한다는 것이 확인되었습니다[29].

HB GLYCATION AFFECTS BLOOD VISCOSITY AND CONTRIBUTES TO ENDOTHELIAL INFLAMMATION AND VASCULAR DYSFUNCTION

Intracellular glyco-oxidative stress may contribute to vascular endothelial damage through several mechanisms: (1) accumulation of intracellular free radicals alters erythrocyte membrane properties leading to erythrocyte aggregation, increased blood viscosity and impaired blood flow. Shear stress, due to thicker abrasive blood consistency, affecting the vascular endothelium and triggering an inflammatory response that contribute to subsequent atherogenic events[3,4,27,28,30]; (2) buildup of free radicles promotes the oxidation of ferrous Hb (Hb-Fe2+) into ferric Hb (Hb-Fe3+) (methemoglobin), which is further modified, through several oxidation steps, into ferryl hemoglobin (Hb-Fe3+/Fe4+). The ferryl iron (Fe4+) is unstable and regains the Fe3+ state by reacting with specific amino acids in hemoglobin forming covalently cross-linked Hb multimers[31]. The altered Hb structure promotes cellular damage and releases ferryl Hb into the subendothelial matrix. Silva et al[32] demonstrated that ferryl Hb, rather than Hb, or methemoglobin, increased endothelial permeability and production of pro-inflammatory monocyte adhesion proteins that promote macrophage accumulation and a local inflammatory reaction preceding plaque formation; (3) Free Hb penetrates the vascular smooth muscle layer[33] and inactivates endothelium-dependent relaxation induced by acetylcholine[34] possibly through binding to nitric oxide (NO) which is a potent vasodilator which initiates vaso-relaxation in response to stimuli. Nitric oxide also inhibits formation of oxidized LDL[35] which detrimental to endothelial integrity. Inactivation of NO is a major marker of endothelial dysfunction manifested in impaired vasoactive responses[35]. Rodríguez-Mañas et al[36] demonstrated that highly glycosylated Hb inhibited nitric oxide mediated relaxation to a larger extent than low glycated and unglycated Hb. The authors suggested that Hb-AGEs may exacerbate this effect as abundant in vitro and in vivo evidence demonstrates that AGEs inhibit nitric oxide production and function[36]; and (4) Furthermore, accelerated degradation of erythrocytes releases heme which sensitizes endothelial cells to oxidative damage and promotes oxidation of endothelial proteins and low density lipoproteins (LDLs)[31].

Altogether, these adverse modifications trigger a proliferative inflammatory response in the subendothelial space which involves recruitment of a myriad of inflammatory and immune factors including monocytes, platelets, lymphocytes and increased production of various growth factors and cytokines such as IL-1 and TNF-α and adhesion molecules[37]. Oxidized LDL particles are subsequently scavenged by macrophages forming lipid rich foam cells that contribute to the formation of fatty streaks and subsequent build-up of plaque. As atherosclerotic plaque builds up, further insult to the endothelium activates a vicious cycle of inflammatory/oxidation events and further progression of atherosclerosis[38]. The list of endothelial mediators that contribute to this inflammatory/atherogenic process continues to grow. Interleukin-17 (IL-17), produced by T-helper cells, induces chemokines such as IL-6, IFN-γ and TNF-α to recruit monocytes and neutrophils to the site of inflammation. Recent evidence points to additional allergic/hypergic responses, induced by IL-17, which involve cytokines such as IL-8 and eotaxin believed to play a role in atherogenesis. IL-17 induces eotaxin secretion from smooth muscles, macrophages and fat tissue in the atheromatous plaque[39]. The recruitment of eosinophils by eotaxin during the inflammatory process was recently linked to vascular inflammation and cardiovascular disease[40]. Exploring the relation between these inflammatory mediators and oxidative modification of glycated Hb may provide new avenues for understanding the progression of atherogenic events.

In summary, accumulating evidence suggests that glycation of Hb and formation of Hb-AGE in diabetics exacerbate cellular oxidative stress releasing potent oxidants which contribute to endothelial oxidative damage and trigger a vicious cycle of oxidative/inflammatory responses. Recruitment of inflammatory mediators contributes to the progression of atherogenesis and the development of diabetic vascular complications. Designing preventive and therapeutic measures that target hemoglobin glyco-oxidative pathways may be useful tools for the management and control of atherosclerosis progression and cardiovascular disease in diabetics.

헤모글로빈 당화(HB GLYCATION)는 혈액 점도 및 내피 염증 및 혈관 기능 장애에 영향을 미칩니다

세포 내 당화-산화 스트레스는

다음과 같은 메커니즘을 통해 혈관 내피 손상에 기여할 수 있습니다:

(1) 세포 내 자유 라디칼의 축적은 적혈구 막 특성을 변화시켜

    적혈구 응집, 혈액 점도 증가 및 혈류 장애를 유발합니다.

    두꺼워지고 마모성 혈액 일관성으로 인한 전단 응력은

    혈관 내피에 영향을 미쳐 염증 반응을 유발하며,

    이는 이후 동맥경화성 사건에 기여합니다[3,4,27,28,30];

(2) 자유 라디칼의 축적은 철 이온을 함유한 헤모글로빈(Hb-Fe2+)을 철산화 헤모글로빈(Hb-Fe3+)으로 산화시키며, 이는 추가적인 산화 단계를 거쳐 페릴 헤모글로빈(Hb-Fe3+/Fe4+)으로 변환됩니다. 페릴 철(Fe4+)은 불안정하며, 헤모글로빈 내 특정 아미노산과 반응하여 공액 교차 결합된 Hb 다중체를 형성하며 Fe3+ 상태로 돌아갑니다[31]. 변형된 Hb 구조는 세포 손상을 촉진하고 페릴 Hb를 내피 하부 매트릭스로 방출합니다. Silva 등[32]은 페릴 Hb가 Hb나 메트헤모글로빈보다 내피 투과성을 증가시키고 염증성 단핵구 부착 단백질의 생산을 촉진하여 대식세포 축적과 플라크 형성 전 단계의 국소 염증 반응을 유발합니다;

(3) 자유 Hb는 혈관 평활근층[33]을 침투하여 아세틸콜린에 의해 유발되는 내피 의존성 이완을 억제합니다[34], 이는 강력한 혈관 확장제인 일산화질소(NO)와의 결합을 통해 발생할 수 있습니다. 질산산화물은 산화 LDL의 형성을 억제합니다[35], 이는 내피 세포의 무결성에 해로운 영향을 미칩니다. NO의 비활성화는 혈관 활성 반응 장애로 나타나는 내피 기능 장애의 주요 지표입니다[35]. Rodríguez-Mañas 등[36]은 고당화 헤모글로빈이 저당화 및 비당화 헤모글로빈보다 질산산화물 매개 이완을 더 크게 억제함을 보여주었습니다. 저자들은 Hb-AGEs가 이 효과를 악화시킬 수 있다고 제안했습니다. 이는 체외 및 체내 연구에서 AGEs가 일산화질소 생산과 기능을 억제한다는 풍부한 증거가 있기 때문입니다[36]; 그리고

(4) 적혈구의 가속화된 분해는 헤모글로빈을 방출하며, 이는 내피 세포를 산화 손상에 민감하게 만들고 내피 단백질과 저밀도 지단백질(LDL)의 산화를 촉진합니다[31].

이러한 부정적 변화는 내피 하부 공간에서 단핵구, 혈소판, 림프구 등 다양한 염증 및 면역 인자의 모집과 IL-1 및 TNF-α와 같은 다양한 성장 인자 및 사이토카인의 생산 증가를 포함하는 증식성 염증 반응을 유발합니다[37]. 산화된 LDL 입자는 대식세포에 의해 제거되어 지질 풍부한 거품 세포를 형성하며, 이는 지방 줄무늬의 형성과 플라크의 축적에 기여합니다. 동맥경화성 플라크가 축적됨에 따라 내피 세포에 대한 추가적인 손상은 염증/산화 사건의 악순환을 활성화하고 동맥경화의 진행을 촉진합니다[38]. 이 염증/동맥경화 과정에 기여하는 내피 매개체의 목록은 계속 확장되고 있습니다. T-헬퍼 세포에서 생성되는 인터루킨-17(IL-17)은 IL-6, IFN-γ 및 TNF-α와 같은 화학유인물을 유도하여 염증 부위로 단핵구와 중성구를 모집합니다. 최근 연구는 IL-17에 의해 유발되는 추가적인 알레르기/과민 반응이 IL-8 및 eotaxin과 같은 사이토카인을 포함하며, 이는 동맥경화 형성에 역할을 할 수 있음을 지적합니다. IL-17은 동맥경화 플라크 내 평활근, 대식세포 및 지방 조직에서 에오타신 분비를 유도합니다[39]. 염증 과정 중 에오타신에 의한 호산구 모집은 최근 혈관 염증 및 심혈관 질환과 연관성이 밝혀졌습니다[40]. 이러한 염증 매개체와 당화 헤모글로빈의 산화 변형 사이의 관계를 탐구하는 것은 동맥경화 사건의 진행 메커니즘을 이해하는 새로운 단서를 제공할 수 있습니다.

요약하면,

당화 헤모글로빈과 당화 헤모글로빈-AGE의 형성은

당뇨병 환자의 세포 내 산화 스트레스를 악화시켜 강력한 산화제를 방출하며,

이는 내피 세포의 산화 손상을 유발하고

산화/염증 반응의 악순환을 촉진합니다.

염증 매개체의 활성화는

동맥경화 진행과 당뇨병성 혈관 합병증의 발생에 기여합니다.

헤모글로빈 글리코산화 경로를 표적으로 하는 예방 및 치료 전략을 설계하는 것은

당뇨병 환자의 동맥경화 진행 및 심혈관 질환 관리와 통제에

유용한 도구로 활용될 수 있습니다.