Re: autophagy와 관련질환 탐구 ... 2013 NEJM

[문형철]

Autophagy in Human Health and Disease.pdf

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생물학적 및 생리학적 과정(예: 염증, 세포 사멸, 세포 증식, 분화, 대사 등)의 복잡한 통합은 

인간 질병의 병리 발생에 영향을 미칠 수 있습니다. 

이러한 과정의 세포적 및 분자적 기전을 이해하는 것은 

새로운 진단 및 치료 표적을 식별하는 데 필수적입니다.

 지난 10년 동안, 

자가포식(“자식 섭취”, 용어집 참조)의 기본 세포 메커니즘과 인간 건강 및 질병에서 

그 역할에 대한 관심이 널리 확산되었습니다.1-3 

거대자가포식(이하 자가포식)은 

모든 진핵 세포에서 일어나는 항상성 과정으로, 

세포질 성분이 이중막으로 둘러싸인 자식포소체에 격리되는 것을 포함합니다. 

이러한 구조는 이후 리소좀과 융합되어, 

그 내용물이 분해 및 재활용을 위해 전달됩니다(그림 1). 

자가포식은 현재 병리생리학적 과정(예: 암, 대사 및 신경 퇴행성 질환, 심혈관 및 폐 질환)과 

운동 및 노화에 대한 생리적 반응에 널리 관련되어 있습니다.1-3

Autophagy influences a number of processes that have various effects on disease progression. Processes that are beneficial (i.e., that inhibit disease progression) are shown in blue, and those that are putatively detrimental (i.e., that promote disease progression) are shown in red. In many diseases, autophagy plays a common role that involves clearance of dysfunctional mitochondria and protein aggregates. The disease mechanisms discussed in this review may be related to the failure of autophagy to perform these functions. Additional mechanisms may include a role for autophagy in the regulation of cell death and proliferation, as shown in models of cardiac and lung diseases. In cancer, autophagy may prevent tumorigenesis but may also promote tumor-cell survival and tumor growth, thus variably affecting the efficacy of anticancer therapies. In infectious disease, autophagy plays a direct role in clearing intracellular pathogens (i.e., xenophagy) and is also involved in regulating inflammatory and immune responses. Regulation of lipid metabolism (lipophagy) is a newly identified function of autophagy that may be important in liver and metabolic diseases.

자가포식은 질병 진행에 다양한 영향을 미치는 여러 과정에 영향을 미칩니다. 유익한 과정(즉, 질병 진행을 억제하는 과정)은 파란색으로, 해로운 것으로 추정되는 과정(즉, 질병 진행을 촉진하는 과정)은 빨간색으로 표시되어 있습니다. 많은 질병에서 자가포식은 기능 장애 미토콘드리아 및 단백질 응집체의 제거와 관련된 공통적인 역할을 합니다. 이 리뷰에서 논의된 질병 메커니즘은 자가포식이 이러한 기능을 수행하지 못하기 때문일 수 있습니다. 추가적인 메커니즘으로는 심장 및 폐 질환 모델에서 나타난 것처럼 세포 사멸 및 증식 조절에 자가포식이 하는 역할이 있을 수 있습니다. 암에서 자가포식은 종양 형성을 방지할 수 있지만, 종양 세포의 생존과 종양 성장을 촉진할 수도 있어 항암 치료의 효능에 다양한 영향을 미칠 수 있습니다. 감염성 질환에서 자가포식은 세포 내 병원균을 제거하는 데 직접적인 역할을 하며 (즉, 이종포식), 염증 및 면역 반응의 조절에도 관여합니다. 지질 대사 조절 (지질포식)은 간 및 대사 질환에서 중요한 역할을 할 수 있는 자가포식의 새로운 기능으로 최근에 확인되었습니다.

이 논문은 자가포식(Autophagy)의 기본 세포 메커니즘과 인간의 건강 및 질병에서의 역할에 대한 폭넓은 관심을 다루는 리뷰 논문입니다.

자가포식은

염증, 세포 증식, 분화, 대사 등 복잡한 생물학적, 생리적 과정과 질병 발생에 영향을 미치는

핵심적인 항상성(homeostatic) 과정입니다.

1. 자가포식(Autophagy)의 정의 및 기본 메커니즘

자가포식(특히 거대자가포식, macroautophagy)은 모든 진핵 세포에서 일어나는 이화(catabolic) 과정으로, 세포질 구성 요소를 이중 막으로 된 자가포식소체(autophagosome) 내에 격리하는 것을 포함합니다. 이 자가포식소체는 이후 **리소좀(lysosome)**과 융합하여 내용물을 분해하고 재활용합니다. 이 과정은 스트레스 상황에서 세포 생존 메커니즘으로 작용하며, 대사 전구물질을 재생하고 세포 내 잔해를 제거하여 세포 완전성을 유지합니다.

2. 자가포식의 분자적 조절

자가포식은 환경적 신호에 반응하며,

효모에서 처음 발견된 자가포식 관련 유전자(Atg) 산물의 상동체로 구성된

자가포식 기계를 통해 조절됩니다.

• mTOR 경로: 영양 결핍이나 에너지 고갈과 같은 강력한 생리적 자극제인 기아는 mTOR(mammalian target of rapamycin) 복합체 1 (mTORC1)의 억제를 통해 자가포식을 유도합니다. 반대로, 성장 인자나 다른 영양 관련 신호(예: 류신)는 mTORC1을 활성화하여 ULK1(UNC-51-like kinase 1) 복합체를 음성적으로 조절함으로써 자가포식을 억제합니다.
• AMPK 경로: **AMPK(adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase)**는 에너지 고갈 시 활성화되어 mTOR을 음성적으로 조절하고 ULK1을 직접 인산화하여 자가포식을 양성적으로 조절합니다.
• Beclin 1 상호작용 복합체: Beclin 1, BCL-2 계열 단백질(자가포식 억제), Class III PI3K(VPS34), ATG14L(자가포식 필수) 등으로 구성된 이 복합체의 활성화는 자가포식소체 막 핵 형성(nucleation)을 촉진하는 phosphatidylinositol-3-phosphate(PI3P)를 생성합니다.
• 자가포식소체 신장: ATG5-ATG12 및 LC3-ATG8(MAP1LC3B) 접합 시스템이라는 두 가지 유비퀴틴 유사 접합 시스템이 필요합니다. 세포질 LC3(LC3-I)가 인지질에 접합된 형태(LC3-II)로 전환되는 것은 자가포식소체 형성의 지표입니다.

3. 인간 건강에서의 자가포식 기능

자가포식은 기저 세포 및 조직 항상성과 고등 유기체의 발달 조절에 기여하며, 병리 발생에 영향을 미칠 수 있습니다.

• 선택적 기질 분해: 미토콘드리아(미토파지, mitophagy), 기타 세포 소기관(소포체, 퍼옥시좀), 폴리유비퀴틴화된 단백질 응집체(응집파지, aggrephagy), 지질(리포파지, lipophagy)의 회전율에 관여합니다.
• 면역 반응 조절:

선천 면역: 세포 내 세균 및 바이러스(제노파지, xenophagy)를 분해하고,

                염증 반응(인터페론 반응, 전염증성 사이토카인 반응)을 억제합니다.

적응 면역: 항원 제시(MHC Class II 탑재 구획과의 융합) 및 림프구 발달에 중요한 역할을 합니다.

4. 인간 질병에서의 자가포식

자가포식의 기능 이상은 다양한 질병의 발생과 진행에 다각적인 영향을 미칩니다.

• 암:

항암 기능: 원발성 세포에서 미토콘드리아의 항상성 회전율 및 단백질 응집체 제거를 통해 대사 스트레스로부터 보호하여 항암 기능을 발휘합니다. 자가포식 단백질의 유전적 결실은 미토콘드리아 기능 장애, 산화 스트레스 증가, 유전적 불안정성을 초래합니다.

종양 생존 촉진: 확립된 종양에서는 대사 스트레스(높은 증식률, 저산소증) 하에 있는 종양 세포에 생존 이점을 제공할 수 있습니다. 자가포식 억제는 췌장암 세포의 성장을 억제할 수 있으며, 자가포식 단백질의 유전적 억제는 치료적 세포 사멸을 증가시킵니다.

관련 유전자: BECN1은 유방암, 난소암, 전립선암에서 고빈도로 단일 대립형질 결실이 나타나며, 이는 종양 억제 단백질로 확인되었습니다.

• 신경퇴행성 질환:

미토콘드리아 기능 장애 및 단백질 응집체 축적과 관련이 있으며, 자가포식 조절 이상이 나타납니다.

알츠하이머병에서는 자가포식소체 축적이 가속화됩니다. 헌팅턴병에서는 돌연변이 헌팅틴 단백질이 자가포식 기질 인식에 직접적으로 간섭하여 자가포식 경로를 비효율적으로 만듭니다. 파킨슨병에서는 알파-시누클레인 응집체가 자가포식을 손상시킵니다.

자가포식의 약리학적 자극은 동물 모델에서 신경퇴행과 관련된 증상을 완화할 수 있습니다.

• 감염성 질환:

세포 내 병원체(세균, 바이러스, 기생충)를 제노파지(xenophagy)를 통해 분해하며 면역 반응 조절에 기여합니다.

자가포식 유전자(ATG16L1, NOD2, IRGM, ATG5 등)의 단일염기다형성(SNP)은 크론병, 궤양성 대장염, 전신성 홍반성 루푸스(루푸스)와 같은 염증성 및 자가면역 질환의 위험 증가와 관련이 있습니다.

• 심혈관 질환:

심근병증, 심장 비대, 허혈성 심장 질환, 심부전, 허혈-재관류 손상과 관련이 있습니다.

LAMP2(lysosome-associated membrane protein 2) 결핍은 다농병(Danon's disease)이라는 심근병증을 유발하며, 이는 자가포식소체-리소좀 융합 장애와 관련이 있습니다.

• 대사 질환:

아미노산, 지질 및 기타 대사 전구물질을 재생하고 방출하여 조직 대사에 영향을 미칩니다.

자가포식 단백질의 유전적 결핍은 간에서 중성지방 저장(지질 대사 조절 역할)을 촉진합니다.

운동 유발 자가포식은 고지방 식단과 관련된 포도당 불내성으로부터 보호합니다.

• 폐 질환:

만성 폐쇄성 폐 질환(COPD): 자가포식 증가는 병원성 및 세포 사멸 촉진과 관련이 있습니다. LC3B-II 발현 및 자가포식소체 형성이 증가합니다.

낭포성 섬유증(Cystic Fibrosis, CF): CFTR(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) 돌연변이로 인한 응집파지(aggrephagy) 기능 장애가 병원성 메커니즘으로 제안되었습니다.

특발성 폐 섬유증: 자가포식 장애가 관찰되었습니다.

천식: 자가포식소체 증가 및 ATG5 발현 증가가 관찰되었습니다.

• 노화:

오래된 단백질 회전율 및 손상된 세포 소기관 제거와 같은 항상성 기능을 통해 항노화 과정에 기여합니다.

노화가 진행됨에 따라 처리되지 않은 물질(리포푸신 색소, 유비퀴틴화 단백질 응집체)의 축적은 가속화되고 보상 메커니즘(자가포식)의 기능은 감소합니다. 칼로리 제한은 노화 관련 자가포식 감소를 역전시킬 수 있습니다.

5. 자가포식의 임상 적용

자가포식의 병리 발생 기여에 대한 불완전한 이해, 자가포식에 영향을 미칠 수 있는 화합물의 특이성 부족, 임상 효능을 가진 치료 후보 물질의 제한적인 가용성으로 인해 현재 임상에서의 활용은 제한적입니다.

• 약리학적 증진: 비타민 D 또는 AMPK 활성화제는 감염성 및 신경퇴행성 질환에 도움이 될 수 있습니다. 면역억제제이자 항암제인 시롤리무스(sirolimus, 라파마이신)는 mTOR을 억제하여 자가포식을 활성화합니다. 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 억제제 및 리소좀 산성화 억제제(예: 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸)도 자가포식을 조절할 수 있습니다.
• 임상 시험: 클로로퀸과 하이드록시클로로퀸은 다양한 암 치료에서 화학요법 효능 증진을 위해 임상 시험 중입니다.

자가포식 메커니즘에 대한 이해 증진은 새로운 진단 및 치료 표적을 식별하는 데 기여할 수 있으며, 자가포식에 작용하는 약물은 궁극적으로 인간 질병에 유용한 치료법을 제공할 수 있습니다.