Re: 장수, 항노화 관점에서 . autophagy의 모든 것 ... 2019 nature review

[문형철]

Nat Rev Mol Cell Biol

. Author manuscript; available in PMC: 2019 Mar 19.

Published in final edited form as: Nat Rev Mol Cell Biol. 2018 Sep;19(9):579–593. doi: 10.1038/s41580-018-0033-y

Autophagy as a promoter of longevity: insights from model organisms

Malene Hansen 1,*, David C Rubinsztein 2,3,*, David W Walker 4,5,*

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PMCID: PMC6424591  NIHMSID: NIHMS1011826  PMID: 30006559

The publisher's version of this article is available at Nat Rev Mol Cell Biol

This article has been corrected. See Nat Rev Mol Cell Biol. 2018 Jul 25.

Abstract

Autophagy is a conserved process that catabolizes intracellular components to maintain energy homeostasis and to protect cells against stress. Autophagy has crucial roles during development and disease, and evidence accumulated over the past decade indicates that autophagy also has a direct role in modulating ageing. In particular, elegant studies using yeasts, worms, flies and mice have demonstrated a broad requirement for autophagy-related genes in the lifespan extension observed in a number of conserved longevity paradigms. Moreover, several new and interesting concepts relevant to autophagy and its role in modulating longevity have emerged. First, select tissues may require or benefit from autophagy activation in longevity paradigms, as tissue-specific overexpression‎ of single autophagy genes is sufficient to extend lifespan. Second, selective types of autophagy may be crucial for longevity by specifically targeting dysfunctional cellular components and preventing their accumulation. And third, autophagy can influence organismal health and ageing even non-cell autonomously, and thus, autophagy stimulation in select tissues can have beneficial, systemic effects on lifespan. Understanding these mechanisms will be important for the development of approaches to improve human healthspan that are based on the modulation of autophagy.

요약

자가포식은

에너지 항상성을 유지하고

스트레스로부터 세포를 보호하기 위해 세포 내 성분을 분해하는 보존된 과정입니다.

자가포식은

발달과 질병에 중요한 역할을 하며,

지난 10년 동안 축적된 증거에 따르면

자가포식은 노화 조절에도 직접적인 역할을 하는 것으로 보입니다.

특히, 효모, 벌레, 파리 및 쥐를 사용한 정교한 연구를 통해,

여러 보존된 장수 패러다임에서 관찰된 수명 연장에

자가포식 관련 유전자가 폭넓게 요구된다는 것이 입증되었습니다.

또한,

자가포식 및 장수 조절에 대한 역할과 관련된

몇 가지 새롭고 흥미로운 개념이 등장했습니다.

첫째,

조직별 단일 자가포식 유전자의 과발현만으로도 수명을 연장할 수 있기 때문에,

특정 조직은 장수 패러다임에서 자가포식 활성화가 필요하거나

그로 인해 이점을 얻을 수 있습니다.

둘째,

특정 유형의 자가포식은 기능 장애를 일으키는 세포 구성 요소를 선택적으로 표적으로 삼아

그 축적을 방지함으로써 장수에 중요한 역할을 할 수 있습니다.

셋째,

자가포식은 세포 자율적으로도 유기체의 건강과 노화에 영향을 미칠 수 있으므로,

특정 조직에서 자가포식을 자극하면 수명에 유익한 전신 효과가 나타날 수 있습니다.

이러한 메커니즘을 이해하는 것은

자가포식의 조절을 기반으로 인간 건강 수명을 개선하는 접근법을 개발하는 데

중요할 것입니다.

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Autophagy is an evolutionarily conserved catabolic process that has an essential role in cellular homeostasis by facilitating lysosomal degradation and recycling of intracellular macromolecules and organelles (collectively referred to as autophagic cargo). Autophagy was first discovered as a survival mechanism in yeasts subjected to nutrient deprivation, a condition that potently stimulates the process over basal levels. Since then, studies in several different organisms have established critical roles for autophagy in a variety of biological processes ranging from development to ageing1. Interestingly, autophagy is often found perturbed in age-related disorders such as cancer, diabetes and neurodegenerative diseases2,3. Accordingly, autophagy is important for the maintenance of organismal health, which prominently declines with ageing.

Three types of autophagy have been distinguished on the basis of the mechanism of cargo sequestration: microautophagy (sequestration of cytoplasmic components directly into the lysosome, where acidic hydrolases mediate degradation), chaperone-mediated autophagy (selective degradation of unique, motif-containing cargo proteins recognized and delivered to the lyso-some by a chaperone complex) and macroautophagy (degradation of cytosolic material via sequestration into double-membrane vesicles called autophagosomes that subsequently fuse with lysosomes). This Review focuses on macroautophagy (hereafter termed autophagy), which has been extensively studied in the context of ageing, particularly in invertebrate models.

The autophagy process is mediated by a number of autophagy-related (ATG) proteins and can be divided into at least five sequential steps: first, initiation; second, double-membrane nucleation and formation of a preautophagosome or phagophore; third, phagophore elongation and sequestration of cytoplasmic cargo; fourth, fusion of the autophagosome (the fully enclosed phagophore) to a lysosome; and fifth, degradation of sequestered cargo in the autolysosome. Different ATG molecules are implicated in these steps4 (Fig. 1). Key upstream regulators of this multistep process include the highly conserved nutrient sensors mTOR and AMP-activated kinase (AMPK) — which notably are also critical longevity determinants (see BOX 1) — which directly phosphorylate Unc-51-like kinase 1 (ULK1; Atg1 in yeasts), a conserved kinase that serves as the key upstream initiator of autophagy5. Another set of key autophagy proteins is the family comprising microtubule-associated protein light chain 3 (LC3) proteins and γ-aminobutyric acid receptor-associated proteins (GABARAPs) in mammals (Atg8 in yeasts). Fluorescently tagged or endogenous LC3/GABARAP family proteins are commonly used as steady-state auto-phagy markers in many species to facilitate microscopic visualization of phagophores and autophagosomes in the cell6. LC3/GABARAP family proteins are proteolytically processed and attached to autophagosomal membranes, where they participate in cargo recognition and recruitment to the phagophore by interacting with various autophagy receptors or cargo receptors bound to proteins or organelles. Prominent examples of autophagy receptors are p62 (also known as SQSTM1), which recognizes ubiquitylated proteins or organelles targeted for degradation7, and BCL-2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3 (BNIP3), a receptor for mitochondria destined for degradation by mitophagy8. Such specific clearance of cargo, including organelles and macromolecules, is collectively referred to as selective autophagy. Notably, damaged macromolecules and organelles are known to accumulate over time, likely contributing to the functional decline experienced during ageing. Here, we discuss the current literature linking autophagy, including selective types of autophagy, to organismal, tissue and cellular ageing. These data have been accumulated from studies of model organisms, including yeasts, worms, flies and mice, showing conservation of autophagy as a molecular mechanism important for longevity, with potential implications for healthspan in humans.

자가포식은 진화적으로 보존된 이화 작용 과정으로, 리소좀 분해와 세포 내 거대 분자 및 세포 기관(총칭하여 자가포식 물체)의 재활용을 촉진하여 세포의 항상성 유지에 필수적인 역할을 합니다. 자가포식은 영양분이 결핍된 효모에서 생존 메커니즘으로 처음 발견되었으며, 영양분이 결핍되면 이 과정이 기본 수준보다 크게 활성화됩니다. 그 이후로 여러 다른 유기체에 대한 연구에서 발달에서 노화에 이르기까지 다양한 생물학적 과정에서 자식 세포 사멸이 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌습니다1.

흥미롭게도,

자가포식은

암, 당뇨병, 신경 퇴행성 질환과 같은 노화 관련 질환에서

종종 장애를 일으키는 것으로 밝혀졌습니다2,3.

따라서

자가포식은

노화와 함께 현저하게 저하되는 유기체의 건강 유지에 중요한 역할을 합니다.

자가포식은 화물의 격리 메커니즘에 따라

세 가지 유형으로 구분됩니다:

미세자가포식(세포질 성분을 리소좀으로 직접 격리하여 산성 가수분해 효소가 분해를 매개함),

샤페론 매개 자가포식(샤페론 복합체에 의해 인식되어 리소좀으로 전달된 독특한 모티프를 포함하는 화물 단백질을 선택적으로 분해함) 

거대자가포식(세포질 물질을 자가포식소체라고 하는 이중막 소포로 격리하여 리소좀과 융합하여 분해)이 있습니다.

이 리뷰는 노화,

특히 무척추동물 모델에서 광범위하게 연구되어 온 거대자가포식(이하 자가포식)에 초점을 맞춥니다.

자가포식 과정은

여러 자가포식 관련 (ATG) 단백질에 의해 매개되며,

최소 5단계의 순차적인 단계로 나눌 수 있습니다.

첫째, 초기 단계;

둘째, 이중막 핵형성과 전자포소체(preautophagosome) 또는 파고포어(phagophore) 형성;

셋째, 파고포어 연장 및 세포질 화물의 격리;

넷째, 자포소체(완전히 둘러싸인 파고포어)와 리소좀의 융합;

다섯째, 자포소체 내 격리된 화물의 분해. 이 단계들에는 다양한 ATG 분자들이 관여합니다4 (그림 1).

이 다단계 과정의 주요 상류 조절 인자로는 고도로 보존된 영양소 센서인

mTOR 및 AMP-activated kinase (AMPK)가 있으며,

이들은 특히 장수의 중요한 결정 인자이기도 합니다 (BOX 1 참조).

이들은 오토파지의 주요 상류 개시 인자 역할을 하는 보존된 키나아제인 Unc-51-like kinase 1 (ULK1; 효모의 Atg1)을 직접 인산화합니다5. 또 다른 주요 자가포식 단백질은 포유류에 존재하는 미세소관 관련 단백질 경쇄 3 (LC3) 단백질과 γ-아미노부티르산 수용체 관련 단백질 (GABARAPs) (효모의 Atg8)로 구성된 가족입니다. 형광 표지된 또는 내인성 LC3/GABARAP 가족 단백질은 많은 종에서 세포 내 파고포어와 오토파고소체의 미세 구조를 관찰하기 위해 오토파지의 안정 상태 지표로 널리 사용됩니다6. LC3/GABARAP 가족 단백질은 단백질 분해 과정을 거쳐 자가포식 소체 막에 부착되며, 단백질이나 세포 기관에 결합한 다양한 자가포식 수용체 또는 화물 수용체와 상호 작용하여 화물의 인식 및 파고포로 모집에 참여합니다. 자가포식 수용체의 대표적인 예로는 분해 대상인 유비퀴틴화 단백질 또는 세포 소기관을 인식하는 p62(SQSTM1라고도 함)7과 미토파지(mitophagy)에 의해 분해될 미토콘드리아의 수용체인 BCL-2/아데노바이러스 E1B 19 kDa 단백질 상호작용 단백질 3(BNIP3)이 있습니다8. 세포 기관 및 고분자를 포함한 이러한 특정 화물의 제거를 통칭하여 선택적 자가포식이라고 합니다. 특히, 손상된 고분자와 세포 기관은 시간이 지남에 따라 축적되어 노화 과정에서 기능 저하에 기여하는 것으로 알려져 있습니다. 여기에서는 선택적 자가포식을 포함한 자가포식과 유기체, 조직 및 세포의 노화를 연결하는 현재의 문헌을 논의합니다. 이 데이터는 효모, 벌레, 파리, 쥐 등 모델 유기체를 대상으로 한 연구에서 축적된 것으로, 장수에 중요한 분자 메커니즘으로서 자가포식이 보존되어 있으며, 인간의 건강 수명에 영향을 미칠 가능성이 있음을 보여줍니다.

Fig. 1 |. The macroautophagy process.

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A schematic depicting the process and main regulatory machinery of macroautophagy (referred to as autophagy) is shown. The conserved metabolic sensors and longevity determinants mTOR and AMP-activated kinase (AMPK) are the main regulators of autophagy, with mTOR acting as an inhibitor and AMPK as an activator. When autophagy is induced, cytoplasmic material (the autophagic cargo) is engulfed by double membranes, starting from the formation of a cup-shaped structure called the phagophore to the sequestration into double-membrane vesicles, called autophagosomes, which subsequently fuse with acidic lysosomes and form autolysosomes, where cargo is degraded. Autophagy is a multistep process that includes (1) initiation, (2) membrane nucleation and phagophore formation, (3) phagophore expansion, (4) fusion with the lysosome, and (5) degradation, which correspondingly are regulated by multiple proteins, referred to as autophagy-related proteins (ATGs). ATGs assemble into several complexes: the Unc-51-like kinase 1 (ULK1; Atg1 in yeasts) initiation complex, the class III PI3K nucleation complex and the phosphatidylinositol 3-phosphate (PI3P)-binding complex, which directs the distribution of the machinery that enables autophagosome formation, and includes the ATG12 and the microtubule-associated protein light chain 3/γ-aminobutyric acid receptor-associated proteins (LC3/GABARAPs; Atg8 in yeasts) conjugation systems (for simplicity, only LC3 is noted in the figure). In the ATG12 conjugation system, ATG12 is attached to ATG5, which is then attached to ATG16L1 (Atg16 in yeasts), followed by dimerization (not shown) and interaction with the PI3P-binding complex (formed by WD repeat domain phosphoinositide-interacting proteins (WIPIs; Atg18 in yeasts) and zinc-finger FYVE domain-containing protein 1 (DFCP1). The ATG12-ATG5-ATG16L1 complex then promotes conjugation of LC3 (or GABARAP), whereby LC3 is cleaved by the protease ATG4 to form LC3-I, which is then conjugated with phosphatidylethanolamine (PE) to form LC3-II. This conjugate is incorporated into pre-autophagosomal and autophagosomal membranes, where LC3 can interact with cargo receptors, which harbour LC3-interacting motifs (LIRs). Membranes for phagophore expansion are delivered, at least in part, by ATG9-containing vesicles. For simplicity, only the names of vertebrate ATGs are shown. VPS15, PI3K regulatory subunit 4 (also known as PIK3R4 in humans); VPS34, phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3 (also known as PIK3C3 in humans).

거대자가포식(자가포식이라고도 함)의 과정과 주요 조절 기전을 나타내는 도식도가 표시되어 있습니다. 보존된 대사 센서 및 장수 결정 인자 mTOR 및 AMP-activated kinase (AMPK)는 자가포식의 주요 조절 인자이며, mTOR는 억제제 역할을 하고 AMPK는 활성화제 역할을 합니다. 자가포식이 유도되면, 세포질 물질(자가포식 물체)이 이중 막에 둘러싸여, 파고포어라고 하는 컵 모양의 구조가 형성된 후, 이중 막 소포인 자식소체로 격리되고, 그 후 산성 리소좀과 융합하여 자식소체가 형성되어 물체가 분해됩니다.

자가포식은 (1) 개시, (2) 막 핵형성 및 파고포어 형성, (3) 파고포어 확장, (4) 리소좀과의 융합, (5) 분해의 여러 단계로 이루어지는 과정으로, 각각의 단계는 자가포식 관련 단백질(ATG)이라고 하는 여러 단백질에 의해 조절됩니다.

ATGs는 여러 복합체를 형성합니다: Unc-51 유사 키나아제 1(ULK1; 효모에서의 Atg1) 초기화 복합체, 클래스 III PI3K 핵화 복합체 및 phosphatidylinositol 3-phosphate(PI3P) 결합 복합체로, 이는 자포소체 형성을 가능하게 하는 기계 장치의 분배를 조절합니다. 이 복합체에는 ATG12와 미세관 관련 단백질 경량 사슬 3/γ-아미노부티르산 수용체 관련 단백질(LC3/GABARAPs; 효모에서의 Atg8) 결합 시스템이 포함됩니다(간편을 위해 그림에서는 LC3만 표시됨). ATG12 결합 시스템에서 ATG12는 ATG5에 결합되며, 이는 다시 ATG16L1(효모에서는 Atg16)에 결합됩니다. 이후 이중화(그림에 표시되지 않음)가 발생하며, PI3P 결합 복합체(WD 반복 도메인 인산인오시타이드 상호작용 단백질(WIPIs; 효모에서는 Atg18) 및 아연 손가락 FYVE 도메인 함유 단백질 1(DFCP1)과 상호작용합니다. ATG12-ATG5-ATG16L1 복합체는 LC3(또는 GABARAP)의 결합을 촉진하며, 이 과정에서 LC3는 프로테아제 ATG4에 의해 절단되어 LC3-I를 형성한 후, 인산화 에탄올아민(PE)과 결합하여 LC3-II를 형성합니다. 이 결합체는 전자식소체 및 전자식소체 막에 통합되며, 여기서 LC3는 LC3 상호작용 모티프(LIRs)를 포함하는 화물 수용체와 상호작용합니다. 식소체 확장용 막은 ATG9를 포함하는 소포에 의해 부분적으로 전달됩니다. 간단함을 위해 척추동물의 ATG 이름만 표시했습니다. VPS15, PI3K 조절 서브 유닛 4 (인간에서는 PIK3R4로도 알려짐); VPS34, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 촉매 서브 유닛 유형 3 (인간에서는 PIK3C3로도 알려짐).

Box 1 |. Conserved longevity paradigms linked to autophagy.

Ageing is a complex physiological process characterized by the progressive failure of tissue and cellular functions, ultimately leading to death of the organism. Interestingly, extensive research efforts using model organisms ranging from yeasts to mice have identified a number of genetic pathways and environmental interventions that can delay ageing and thus extend organismal lifespan in a conserved fashion (see the table). These interventions are also referred to as longevity paradigms. the first example of such a longevity paradigm was described in the 1930s, when reduced food intake without malnutrition (called dietary restriction) was shown to extend the lifespan of rats, a treatment shown later to have beneficial effects in several other organisms130. similarly, reducing the activity levels of two major nutrient-sensing pathways, the mTOR131 and insulin/iGF1 (REF.132) signalling pathways, extends lifespan in a number of species, and overexpression‎ of the nutrient sensor AMP-activated protein kinase (AMPK) extends lifespan in worms and flies133. Other interventions also extend lifespan in at least yeasts, worms and flies, including reduced levels of mitochondrial respiration134 and hormetic heat shock135. Lastly, a number of pharmacological interventions extend lifespan in a number of species, for example, the polyamine spermidine136 and the plant phenol resveratrol137. the study of these longevity paradigms has long focused on identifying the underlying molecular mechanisms mediating lifespan extension, including roles for different transcription factors126. A common theme is that all of the above-mentioned conserved longevity paradigms require autophagy-related and lysosomal genes for their lifespan extension in one or more organisms (indicated by * in the table; these links, and reports of lifespan extension by overexpression‎ of autophagy genes, can be found in TABLE 1).

박스 1 |. 자가포식과 관련된 보존된 장수 패러다임.

노화는 조직 및 세포 기능의 점진적 퇴화로 특징지어지는 복잡한 생리적 과정으로, 결국 유기체의 사망으로 이어집니다. 흥미롭게도, 효모에서 쥐에 이르는 모델 생물을 활용한 광범위한 연구를 통해 노화를 지연시키고 따라서 유기체의 수명을 보존된 방식으로 연장할 수 있는 유전적 경로와 환경적 개입이 다수 식별되었습니다(표 참조). 이러한 개입은 장수 패러다임으로도 불립니다. 이러한 장수 패러다임의 첫 번째 예시는 1930년대, 영양 결핍 없이 식이 섭취를 줄이는 것(식이 제한)이 쥐의 수명을 연장한다는 것이 밝혀졌으며, 이 치료법은 나중에 다른 여러 생물체에서도 유익한 효과를 보였습니다130. 同様に、2つの主要な栄養感知経路であるmTOR131とインスリン/iGF1 (REF.132) 신호전달 경로의 활동 수준을 감소시키는 것은 여러 종의 수명을 연장하며, 영양 감지 단백질 AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK)의 과발현은 벌레와 파리의 수명을 연장합니다133. 기타 개입 방법도 효모, 벌레, 파리 등에서 수명을 연장시켰으며, 이는 미토콘드리아 호흡 감소134와 호르메틱 열 충격135 등이 포함됩니다. 마지막으로, 여러 약리학적 개입이 다양한 종에서 수명을 연장합니다. 예를 들어, 폴리아민 스페르미딘136과 식물 페놀 레스베라트롤137이 있습니다. 이러한 장수 패러다임의 연구는 오랫동안 수명 연장을 매개하는 근본적인 분자 메커니즘을 식별하는 데 초점을 맞춰왔으며, 이는 다양한 전사 인자의 역할126을 포함합니다. 공통된 주제는 위에서 언급한 모든 보존된 장수 패러다임이 하나 이상의 유기체에서 수명 연장을 위해서는 자가포식 관련 및 리소좀 유전자가 필요하다는 것입니다 (표에서 *로 표시됨, 이러한 링크와 자가포식 유전자의 과발현에 의한 수명 연장에 대한 보고는 표 1에서 확인할 수 있습니다).

Longevity paradigmOrganismRefs

Genetic longevity paradigms
Dietary restriction	Yeasts* Worms (eat-2 mutants)* Flies Mice	130
mTOR inhibition (for example, rapamycin)	Yeasts* Worms (daf-15 heterozygotes)* Flies* Mice	131
Reduced insulin/IGF1 signalling	Yeasts Worms (daf-2 mutants)* Flies Mice	132
Increased AMPK activity	Yeasts Worms* Flies* Mice	133
Reduced mitochondrial respiration	Yeasts Worms* Flies	134
Hormetic heat shock	Yeasts Worms* Flies	135
Germ-line removal	Worms (glp-1 mutants)* Flies	64
Reduced TGFβ/Activin signalling	Worms Flies*	12,138
Pharmacological longevity paradigms
Spermidine	Yeasts* Worms* Flies* Mice	136
Resveratrol	Yeasts Worms* Flies Mice	137
Urolithin A	Worms* Mice (of note, in this case, animal healthspan and not longevity was eval‎uated)	63

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TGFβ, transforming growth factor-β.

Autophagy in organismal ageing

Different lines of evidence indicate that ageing modulates the autophagy process. Autophagy-reporter analyses and gene expression‎ studies in different species indicate a decline in autophagy over time, whereas genetic experiments carried out in multiple short-lived model organisms to modulate autophagy gene activity indicate that autophagy activation can be used as a strategy to promote longevity, as summarized below.

유기체 노화에서 자가포식

여러 증거에 따르면 노화는

자가포식 과정을 조절하는 것으로 보입니다.

자가포식 리포터 분석 및 여러 종에 대한 유전자 발현 연구에 따르면, 시간이 지남에 따라 자가포식이 감소하는 것으로 나타났습니다. 반면, 여러 수명이 짧은 모델 유기체에서 자가포식 유전자 활동을 조절하기 위해 실시된 유전학 실험에 따르면, 자가포식 활성화는 수명 연장을 촉진하는 전략으로 활용될 수 있는 것으로 요약될 수 있습니다.

Autophagy decline in ageing animal models.

Many organisms show signs of decreased autophagic capacity with age. For example, levels of lysosomal protease activity decline with age in the nematode Caenorhabditis elegans9; autophagy gene transcripts decrease with age in tissues of the fruitfly Drosophila melanogaster, including in the brain (Atg2, Atg8a (LC3/GABARAP in mammals), Atg18 (WIPI1 and WIPI2 in mammals) and bchs (ALFY in mammals))10 and in (Atg1 (ULK1 in mammals), Atg5, Atg6 (BECN1 in mammals), Atg7 and Atg8a11–12; protein levels of LC3 and ATG7 decline with age in mouse hypothalamus13 and in mouse and human muscle14; and lysosomal-associated membrane protein type 2a (LAMP2A) as well as chaperone-mediated autophagy decline in rat liver15. Consistent with such changes in the levels of key autophagy components, assays monitoring the autophagy process indicate a decline in autophagic capacity over time in several species. For example, a recent spatiotemporal analysis of autophagy in C. elegans using fluorescently tagged protein LGG-1 (LC3/GABARAP in mammals and Atg8 in yeasts) as a marker of autophagosomes and autolysosomes in combination with autophagy inhibitors (an approach known as a flux assay) shows an age-dependent increase in the number of autophagosomes and autolysosomes in four major tissues (intestine, body-wall muscle, pharyngeal muscle and neurons), with possible tissue-specific kinetic differences still to be determined. This accumulation of autophagic structures likely reflects impaired autophagic activity16. Another recent study similarly reported a reduction in autophagic activity in whole-body extracts of aged C. elegans17. Moreover, electron microscopy analysis of mouse and rat livers shows an accumulation of autophagic vacuoles with age, and chemical alteration of the process indicates that aged animals have a decreased ability to turn over autophagic vesicles18,19. Consistently, proteolysis of long-lived proteins is impaired in the livers of old rats18,20, whereas the lifespan-extending intervention of dietary restriction, that is, reduction in food intake without malnutrition (see BOX 1) prevents this decline 21,22, suggesting an age-dependent decline in autophagic function and lysosomal degradation. Thus, evidence from multiple model organisms shows that autophagy gene expression‎ and protein levels decrease with age, at least in some contexts, causing an accumulation of autophagic structures and possibly limiting autophagic capacity to maintain cellular homeostasis. Further studies of tissue-specific and cell type-specific differences will be required to better understand the exact contribution of autophagy defects in each tissue to systemic ageing.

노화 동물 모델에서 자가포식의 감소.

많은 유기체들은

나이가 들면서 자가포식 능력이 감소하는 징후를 보입니다.

예를 들어, 선충 Caenorhabditis elegans에서 리소좀 프로테아제 활성 수준은 나이가 들면서 감소합니다9; 과실파리 Drosophila melanogaster의 조직, 특히 뇌에서 자가포식 유전자 전사물은 나이가 들면서 감소합니다 (Atg2, Atg8a (포유류에서 LC3/GABARAP), Atg18 (WIPI1 및 WIPI2 (포유류에서) 및 bchs (포유류에서 ALFY))10 및 (Atg1 (ULK1 포유류), Atg5, Atg6 (BECN1 포유류), Atg7 및 Atg8a11–12; LC3 및 ATG7의 단백질 수준은 쥐의 시상 하부13 및 쥐와 인간의 근육14에서 나이가 들면서 감소합니다. 또한, 리소좀 관련 막 단백질 유형 2a (LAMP2A)와 샤페론 매개 자가포식이 쥐의 간에서 감소합니다15. 자가포식 주요 성분의 농도 변화와 일치하여, 자가포식 과정을 모니터링하는 분석 결과 여러 종에서 시간이 지남에 따라 자가포식 능력이 감소하는 것으로 나타났습니다. 예를 들어, 최근 C. elegans에서 자식 세포와 자식 소포의 마커로 형광 표지된 단백질 LGG-1 (포유류에서는 LC3/GABARAP, 효모에서는 Atg8)을 사용하고 자식 세포 억제제 (플럭스 분석으로 알려진 접근법)를 함께 사용한 최근의 공간적 시간적 분석은 4가지 주요 조직 (장, 체벽 근육, 인두 근육 및 신경 세포)에서 자식 세포와 자식 소포의 수가 연령에 따라 증가하는 것을 보여줍니다. 조직 특이적 동역학 차이는 여전히 확인 중입니다. 이 자식작용 구조물의 축적은 자식작용 활성의 장애를 반영할 가능성이 있습니다.16 또 다른 최근 연구에서도 노화된 C. elegans의 전신 추출물에서 자식 세포 활동의 감소가 유사하게 보고되었습니다17. 또한, 쥐와 쥐의 간을 전자 현미경으로 분석한 결과, 연령에 따라 자식 세포 소포의 축적이 관찰되었으며, 이 과정의 화학적 변화는 노화된 동물에서 자식 세포 소포의 회전 능력이 감소했음을 나타냅니다18,19. 일관되게, 장수 쥐의 간에서 장수 단백질의 프로테올리시스(proteolysis)가 손상되었으며18,20, 반면 식이 제한(영양 결핍 없이 음식 섭취량을 줄이는 것, BOX 1 참조)이라는 수명 연장 개입은 이 감소 현상을 방지합니다21,22, 이는 자식작용 기능과 리소좀 분해의 연령 의존적 감소 가능성을 시사합니다.

따라서, 여

러 모델 유기체에서 얻은 증거는

적어도 일부 상황에서 자가포식 유전자 발현 및 단백질 수준이 나이가 들면서 감소하여

자가포식 구조가 축적되고

세포의 항상성을 유지하는 자가포식 능력이 제한될 수 있음을 보여줍니다.

각 조직에서

자가포식 결함이 전신 노화에 미치는 정확한 영향을 더 잘 이해하기 위해서는

조직별 및 세포 유형별 차이에 대한 추가 연구가 필요합니다.

Genetic links of autophagy to ageing.

Autophagy, and more specifically, requirement of different ATG genes, has been directly linked to ageing via genetic experiments in multiple model organisms (TABLE 1; see also REF23 for additional genetic links between autophagy and specific long-lived C. elegans mutants), showing a broad and critical role for autophagy genes in several conserved longevity paradigms (BOX 1). Indeed, impairment of autophagy genes by RNAi in young adult animals abrogates lifespan extension in all long-lived mutants of any species tested so far (see BOX 1 for longevity paradigms and discussion below for the effects oflater-in-life impairments of autophagy on lifespan) but generally has small or no effects on the lifespan of normal invertebrate animals23–25. The latter observations likely reflect the fact that residual expression‎ of autophagy genes in RNAi approaches is sufficient to support the basal auto-phagy required for fitness of wild-type animals. This is in contrast to the rapid lethality of mice following auto-phagy gene knockout in adulthood26 or the sickly and short-lived invertebrate animals resulting from auto-phagy impairments during development, irrespective of their genetic background. This reflects critical roles for autophagy in adult mammals, particularly as a buffer against neurodegeneration and various infections26, and important developmental roles for autophagy in invertebrates1,27. Notably, where analysed, long-lived invertebrate mutants also display increased steady-state markers of autophagy, indicating increased autophagic activity in these mutants and providing evidence that autophagy activation is generally associated with lifespan extension in various genetic backgrounds. This has been directly assessed by flux assays in long-lived C. elegans with reduced insulin/iGF1 signalling (daf-2 mutants, which carry mutations in the insulin/IGF1-like receptor) and in mutants lacking a germline (glp-1 mutants, which carry mutations in the Notch receptor); these mutants generally show increased autophagic capacity compared with wild-type C. elegans, yet with notable tissue-specific differences16 (see also below). Moreover, several long-lived worms and flies display increased expression‎ of multiple ATG and lysosomal genes (reviewed in REF28). Collectively, these observations suggest a model in which increased autophagic activity has a causal role in promoting lifespan extension in long-lived animals. It should be noted, however, that for a proportion of the studies, especially the work in D. melanogaster, the conclusions are based on knockdown of single autophagy genes.

자가포식과 노화의 유전적 관련성.

자가포식, 보다 구체적으로는 다양한 ATG 유전자의 필요성은 여러 모델 유기체에서 유전적 실험을 통해 노화와 직접적인 관련이 있는 것으로 밝혀졌으며 (표 1, 자가포식과 특정 장수 C. elegans 돌연변이체 사이의 추가적인 유전적 관련성에 대해서는 참고 문헌23 참조), 여러 보존된 장수 패러다임에서 자가포식 유전자가 광범위하고 중요한 역할을 하는 것을 보여줍니다 (박스 1). 실제로, 젊은 성체 동물에서 RNAi에 의한 자가포식 유전자의 손상은 지금까지 시험된 모든 종의 장수 돌연변이체에서 수명 연장을 무효화합니다(장수 패러다임은 박스 1을, 노년기의 자가포식 손상이 수명에 미치는 영향에 대해서는 아래의 설명을 참조하십시오). 그러나 일반적으로 정상적인 무척추동물의 수명에는 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않습니다23–25. 후자의 관찰 결과는 RNAi 접근법에서 자가포식 유전자의 잔류 발현이 야생형 동물의 건강에 필요한 기본 자가포식을 유지하기에 충분하다는 사실을 반영한 것으로 보입니다. 이는 성체에서 자가포식 유전자가 결손된 마우스가 빠르게 사망하는26 경우나, 유전적 배경에 관계없이 발달 과정에서 자가포식이 손상된 무척추동물이 병약하고 수명이 짧은 경우와 대조적입니다. 이는 성인 포유류에서 자가포식이 신경 퇴행 및 다양한 감염에 대한 완충제 역할을 하는 등 중요한 역할을 하고26, 무척추동물에서 중요한 발달 역할을 하고 있음을 반영합니다1,27. 특히, 분석 결과, 장수 무척추동물 돌연변이체도 자가포식 안정 상태 마커가 증가하여, 이러한 돌연변이체에서 자가포식 활동이 증가함을 나타내고, 자가포식 활성화가 다양한 유전적 배경에서 일반적으로 수명 연장과 관련이 있음을 입증합니다. 이는 장수형 C. elegans에서 인슐린/iGF1 신호전달이 감소된 돌연변이체(daf-2 돌연변이체, 인슐린/IGF1 유사 수용체 돌연변이를 보유) 및 생식세포가 결여된 돌연변이체(glp-1 돌연변이체, Notch 수용체 돌연변이를 보유)에서 유동성 분석을 통해 직접 평가되었습니다. 이러한 돌연변이체는 야생형 C. elegans와 비교했을 때, 조직 특이적 차이를 보입니다16 (아래 참조). 또한, 여러 장수 벌레와 파리에서 다중 ATG 및 리소좀 유전자의 발현이 증가했습니다(REF28에서 검토됨). 이러한 관찰을 종합하면, 자가포식 활동의 증가는 장수 동물의 수명 연장에 중요한 역할을 한다는 모델이 제시될 수 있습니다. 그러나 일부 연구, 특히 D. melanogaster에 대한 연구의 결론은 단일 자가포식 유전자의 노크다운을 기반으로 한 것임을 유의해야 합니다.

Table 1 |.

Summary of autophagy genes linked to organismal ageing in model organisms and to age-related disorders in humans

Gene (mouse orthologue)Function in autophagyAssociation with lifespan determination or age-related diseases in humansRefs

Saccharomyces cerevisiae
ATG1(Ulk1)	Autophagy initiation	Required for longevity induced by rapamycin	142
ATG11	Autophagosome-vacuole fusion; selective autophagy	Required for longevity induced by rapamycin	142
ATG7	El-like enzyme for the Atg5-Atg12 complex and the Atg8 conjugation systems	Required for longevity induced by dietary restriction, rapamycin and spermidine	110,142,143
ATG5	Conjugated by Atg12	Required for longevity induced by dietary restriction by methionine restriction	143
ATG8	Phagophore elongation and cargo recruitment	Required for longevity induced by dietary restriction by methionine restriction	143
VAM3	SNARE protein involved in vacuolar fusion	Required for longevity induced by dietary restriction	144
VAM7	SNARE protein involved in vacuolar fusion	Required for longevity induced by dietary restriction	144
VMA2	Vacuolar ATPase subunit	Required for longevity induced by dietary restriction	123
ATG15	Putative lipase required for intravacuolar disintegration of autophagic bodies	Required for longevity induced by dietary restriction	144
Caenorhabditis elegans
unc-51 (Ulk1)	Autophagy initiation	Required for longevity induced by mTOR inhibition, dietary restriction, germline ablation and reduced mitochondrial respiration	72,145
bec-1(Becn1)	Allosteric regulator of VPS-34	Required for longevity induced by mTOR inhibition, dietary restriction, germline ablation, reduced mitochondrial respiration, spermidine, resveratrol, urolithin A and other paradigmsa	31,63,72,110,146–149
vps-34	Kinase that produces PI3P to enable recruitment of machinery that forms autophagosomes	Required for longevity induced by mTOR inhibition, dietary restriction, germline ablation, reduced mitochondrial respiration and urolithin A	63,72,148,150
atg-9	Phagophore formation	Other paradigmsa	151
atg-18 (Wipl)	Phagophore formation	Required for longevity induced by inhibition of insulin/IGF1 signalling (M), dietary restriction (I, M and possibly N), germline ablation (I), reduced mitochondrial respiration, AMPK overexpression‎c, inhibition of a downstream effector of the mTOR pathway, S6K and other paradigmsa (but overexpression‎ from the endogenous promoter does not extend lifespan)	16,72,94,97,152
lgg-3 (Atg12)	Ubiquitin-like modifier of ATG-5	Required for longevity induced by inhibition of insu1in/IGF1 signalling, dietary restriction and other paradigmsa	147
atg-7	El-like enzyme for the ATG-5-ATG-12 complex and the ATG-8 conjugation systems	Required for longevity induced by inhibition of insu1in/IGF1 signalling	147,150
lgg-1 (Lc3/Gabarap family genes)	Phagophore elongation and cargo recruitment	Required for longevity induced by inhibition of insu1in/IGF1 signalling (M), germline ablation, mitochondrial respiration, AMPK overexpression‎c and other paradigmsa (but overexpression‎ from the endogenous promoter does not extend lifespan)	72,148
atg-4.1	ATG-8 processing to make it conjugation- competent, and ATG-8 delipidation	Other paradigmsa	151
vha-16	Subunit of vacuolar proton-translocating ATPase	Required for longevity by germline ablation	31
C08H9.1	Lysosomal degradation	Required for longevity induced by inhibition of insu1in/IGF1 signalling	153
lipl-1	Lysosomal lipolysis	Overexpression‎ from the endogenous promoter extends lifespan	74
lipl-3	Lysosomal lipolysis	Overexpression‎ from the endogenous promoter extends lifespan	74
lipl-4 (Hla-l)	Lysosomal lipolysis	Required for longevity induced by inhibition of insu1in/IGF1 signalling and germline ablation Overexpression‎ from endogenous and intestinal-specific promoters extends lifespan and lifespan extension by lipl-4 promoter overexpression‎ is autophagy-dependent	71
dct-1 (Bnip3L)	Mitochondrial receptor protein	Required for longevity induced by inhibition of insu1in/IGF1 signalling, dietary restriction, mitochondrial dysfunction, urolithin A and other paradigmsa	45,60,63
pink-1	Kinase that enables mitophagy	Required for longevity induced by inhibition of insulin/IGF1 signalling, dietary restriction, mitochondrial dysfunction, urolithin A and other paradigmsa	45,60,63
sqst-1 (Sqstml)	Receptor protein	Required for longevity induced by mitochondrial dysfunction, urolithin A and other paradigmsa	60,63
hlh-30 (Tfeb)	Transcription factor regulating lysosomal biogenesis and autophagy	Required for longevity induced by mTOR inhibition, inhibition of insulin/IGF1 signalling, dietary restriction, germline ablation, reduced mitochondrial respiration and inhibition of S6K Overexpression‎ from the endogenous promoter extends lifespan in an autophagy-dependent fashion	31,152
Drosophila melanogaster
Atg1 (Ulk1)	Autophagy initiation	Required for longevity induced by AMPK overexpression‎ (N) (overexpression‎ from a neuronal-specific promoter during adulthood extends lifespan); also required for longevity induced by overexpression‎ of the mitochondrial protein dynamin-related protein 1 (Drp1)	24,25
Atg7	E1-like enzyme for the Atg5-Atg12 complex and the Atg8 conjugation systems	Required for longevity induced by spermidine	110
Atg5	Conjugated by Atg12	Required for longevity induced by rapamycin	154
Atg8a (Lc3/Gabarap family genes)	Phagophore elongation and cargo recruitment	Overexpression‎ from a neuronal-specific and a muscle-specific promoter extends lifespanb	10,12
Parkin	E3 ubiquitin ligase that facilitates mitophagy	Overexpression‎ from ubiquitous and neuronal-specific promoters during adulthood extends lifespan	61
Drp1	Dynamin-related protein that promotes mitochondrial fission and facilitates mitophagy	Overexpression‎ from ubiquitous, intestine-specific and neuronal-specific promoters in midlife extends lifespan in an autophagy-dependent fashion	25
Mus musculusd
Atg7	E1-like enzyme for the ATG5-ATG12 complex and the ATG8 conjugation systems	Depletion in the muscle impairs muscle function and shortens lifespan	14
Atg5	Conjugated by ATG12	Overexpression‎ from a ubiquitous promoter extends lifespan	29
Human
BECN1	Allosteric regulator of VPS34	Variants have been associated with breast cancer prognosis	155
WDR45	Phagophore formation	Mutations cause neurodegeneration with brain iron accumulation	156,157
ATG7	E1-like enzyme for the ATG5-ATG12 complex and the ATG8 conjugation systems	Variants have been proposed to impact age at onset of Huntington disease	158
ATG5	Conjugated by ATG12	Mutations cause ataxia and developmental delay	35
ATG16L1	LC3 lipidation	Mutation T300A increases risk of Crohn’s disease	159,160
TECPR2	Interacts with LC3	Mutations cause spastic paraparesis	33
ZFYVE26	Autophagosome maturation	Mutations cause spastic paraplegia	34
EPG5	Autophagosome-lysosome fusion	Mutations cause Vici syndrome	161
PRKN	E3 ubiquitin ligase that facilitates mitophagy	Mutations cause autosomal recessive Parkinson disease	36
PINK1	Kinase that facilitates mitophagy	Mutations cause autosomal recessive Parkinson disease	37
SQSTM1	Receptor protein	Mutations cause Paget disease of bone and motor neuron disease	38,39
TBK1	Kinase that phosphorylates autophagy receptors	Mutations cause motor neuron disease	40

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The table summarizes autophagy-related (ATG) and lysosomal genes and their role in conserved longevity paradigms (in yeasts, worms, flies and mice) or in age-related diseases (in humans). AMPK, AMP-activated kinase; GABARAP, γ-aminobutyric acid receptor-associated protein; E1-like, ubiquitin-activating enzyme-like; I, intestinal-specific RNAi in adult animals; LC3, microtubule-associated protein light chain 3; M, muscle-specific RNAi in adult animals; N, neuronal-specific RNAi in adult animals; PI3P, phosphatidylinositol 3-phosphate; PRKN, Parkin; RSK, ribosomal protein S6 kinase; SNARE, soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor; Sqstm1, sequestosome-1; VPS34, phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3.

a

Additional longevity paradigms, for example, calcineurin, frataxin and miR-34 depletion, require this autophagy gene in C. elegans (see REF.23 for additional links).

b

Moreover, reduced Activin signalling requires Atg8a is required for longevity associated with the loss of Activin signalling in muscle12.

c

Unpublished observations from M.H.’s laboratory.

d

See note added in proof and REF.162.

In further support of a direct role for autophagy genes in lifespan determination, overexpression‎ of specific autophagy genes can extend lifespan in several species (TABLE 1). For example, overexpression‎ of fly Atg8a in the nervous system10 or in the muscle12 is sufficient to extend fly lifespan. Similarly, neuron-specific overexpression‎ of Atg1 in flies24, and ubiquitous overexpression‎ of Atg5 in mice, is sufficient to stimulate autophagy, improve motor function and extend lifespan29. While all these lifespan extending manipulations are accompanied by increases in autophagy markers and improved healthspan parameters (see section on tissue-specific roles for auto-phagy below), it remains to be formally tested whether the observed longevity requires the autophagy process in all cases. In this regard, it is noteworthy that overexpression‎ of the helix-loop-helix transcription factor hlh-30 (TFEB in mammals), a conserved regulator of many ATG and lysosomal genes28,30, extends lifespan in C. elegans in an autophagy-dependent fashion31. Collectively, these observations indicate, but do not prove, that upregulation of autophagy may be an effective approach to delay ageing and promote healthspan in diverse species including mammals.

Importantly, genetic and age-related loss of auto-phagic and lysosomal function has also been linked to the development of several age-related diseases, including neurodegenerative diseases and cancer (TABLE 1). For example, loss-of-function mutations of several ATG genes (for example, BECN1 (ATG6 in yeasts), ATG5 and ATG7) result in decreased autophagy along with accumulation of dysfunctional organelles and disordered and aggregated proteins in mammalian models of neurodegenerative disorders, including Huntington disease (Huntingtin (HTT) accumulation), Alzheimer disease (amyloid-β (Aβ) and Tau accumulation) and Parkinson disease (α-synuclein accumulation) (reviewed in REF 32). Importantly, Mendelian mutations in auto-phagy regulators can cause neurodegenerative diseases, including spastic paraplegia33,34 and ataxia35, and loss of activity of autophagy receptors as well as other regulators of selective autophagy (see also next section) can cause Parkinson disease36,37 or other forms of motor neuron disease38–40. Overall, accumulating evidence supports a beneficial role for autophagy in counteracting ageing and age-related diseases, although the underlying mechanisms are not fully understood.

수명 결정에 자가포식 유전자가 직접적인 역할을 한다는 것을 더욱 뒷받침하기 위해, 특정 자가포식 유전자의 과발현은 여러 종의 수명을 연장할 수 있습니다 (표 1). 예를 들어, 신경계10 또는 근육12에서 파리 Atg8a를 과발현하면 파리의 수명을 연장할 수 있습니다. 마찬가지로, 파리에서 Atg1을 신경 세포에 특이적으로 과발현24하거나, 쥐에서 Atg5를 광범위하게 과발현하면 자가포식을 자극하고 운동 기능을 개선하며 수명을 연장할 수 있습니다29. 이러한 모든 수명 연장 조작은 자가포식 마커의 증가와 건강 수명 매개변수의 개선을 동반하지만(아래의 자가포식의 조직별 역할 섹션 참조), 관찰된 장수가 모든 경우에 자가포식 과정을 필요로 하는지 여부는 아직 공식적으로 검증되지 않았습니다. 이와 관련하여, 많은 ATG 및 리소좀 유전자의 보존된 조절인자인 헬릭스-루프-헬릭스 전사 인자 hlh-30 (TFEB, 포유류)의 과발현이28,30, 31자가포식 의존적인 방식으로 C. elegans의 수명을 연장한다는 점은 주목할 만합니다. 종합하면, 이러한 관찰 결과는 자가포식의 상향 조절이 포유류를 포함한 다양한 종에서 노화를 지연시키고 건강 수명을 연장하는 효과적인 접근 방법일 수 있음을 시사하지만, 증명하지는 않습니다.

중요하게도, 유전적 및 연령 관련 자식작용 및 리소좀 기능의 상실은 신경퇴행성 질환과 암을 포함한 여러 노화 관련 질환의 발병과 연관되어 있습니다(표 1). 예를 들어, 여러 ATG 유전자(예: BECN1 (ATG6 in yeasts), ATG5 및 ATG7)의 기능 상실 돌연변이는 는 헌팅턴병(헌팅틴(HTT) 축적), 알츠하이머병(아밀로이드-β(Aβ) 및 타우 축적) 및 파킨슨병(α-시누클레인 축적)을 포함한 신경 퇴행성 질환의 포유류 모델에서 자가포식 감소와 함께 기능 장애를 일으키는 세포 기관의 축적 및 무질서하고 응집된 단백질의 축적을 초래합니다(참고 문헌 32에서 검토됨). 중요한 것은, 자가포식 조절 인자의 멘델리안 돌연변이는 경련성 하반신 마비33,34 및 운동 실조증35를 포함한 신경 퇴행성 질환을 유발할 수 있으며, 자가포식 수용체 및 선택적 자가포식의 다른 조절 인자의 활동 상실 (다음 섹션도 참조)은 파킨슨병36,37 또는 다른 형태의 운동 신경 질환38–40을 유발할 수 있습니다. 전반적으로, 근본적인 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 자가포식이 노화와 노화 관련 질병을 막는 데 유익한 역할을 한다는 증거가 점점 쌓이고 있습니다.

Selective autophagy in ageing

While the above genetic links indicate involvement of the bulk autophagy in ageing processes, there is now evidence that the impairment of the turnover of specific cargoes via selective autophagy might have important roles in age-related pathologies and in ageing. Below, we discuss studies implicating the different types of selective autophagy in ageing and lifespan determination (FIG. 2).

노화와 선택적 자가포식

위의 유전적 연관성은 노화 과정에 대량 자가포식이 관여함을 나타내지만, 선택적 자가포식을 통한 특정 화물의 전환 장애가 노화 관련 병리 및 노화에 중요한 역할을 할 수 있다는 증거가 현재 있습니다. 아래에서는 노화와 수명 결정에 관여하는 다양한 유형의 선택적 자가포식에 관한 연구를 살펴보겠습니다 (그림 2).

Fig. 2 |. Selective types of autophagy linked to organismal ageing.

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A schematic summarizing selective types of autophagy linked to pathologies of ageing in model organisms.

In these selective types of autophagy, autophagosomes recruit mitochondria (mitophagy), lipid droplets (lipophagy), aggregate-prone proteins (aggrephagy) and lysosomes (lysophagy). This is generally mediated by so-called autophagy receptors that bridge the cargo and the autophagy machinery (some examples of autophagy receptors that have been indicated to function in the context of ageing are depicted, but most likely other receptors are involved). Consequences of deficiencies in these types of selective autophagy and their links to age-related diseases are listed. Note that while this figure illustrates possible links between forms of selective autophagy and diseases, it is very challenging to demonstrate causality for the selective autophagy in disease in a direct sense, as opposed to links or associations. For example, PTEN-induced putative protein kinase 1 (PINK1), which is mutated in a rare form of recessive Parkinsonism, has been implicated in stress-induced mitophagy in tissue-culture models, leading to the assumption that loss of PINK1 causes disease via defects in mitophagy. However, recent work suggests that loss of PINK1 in mice does not affect mitophagy, thus challenging the model141.

모델 유기체에서 노화 병리와 관련된 선택적 자가포식 유형을 요약한 도표.

이러한 선택적 자가포식 유형에서,

오토파고솜은

미토콘드리아(미토파지), 지질 방울(리포파지),

응집 경향이 있는 단백질(아그레파지) 및 리소좀(리소파지)을 모집합니다.

이는 일반적으로 화물과 자가포식 기계를 연결하는

소위 자가포식 수용체에 의해 매개됩니다

(노화와 관련하여 기능하는 것으로 밝혀진 자가포식 수용체의 몇 가지 예가 묘사되어 있지만,

다른 수용체도 관련되어 있을 가능성이 높습니다).

이러한 유형의 선택적 자가포식의 결핍으로 인한 결과와 노화 관련 질병과의 관련성이 나열되어 있습니다.

이 그림은 선택적 자가포식의 형태와 질병 사이의 가능한 연관성을 보여주고 있지만,

연관성이나 관련성과는 달리 질병에서 선택적 자가포식의 인과 관계를 직접적으로 입증하는 것은

매우 어렵다는 점에 유의하시기 바랍니다.

예를 들어,

희귀한 형태의 열성 파킨슨병에서 변이된 PTEN 유도 추정 단백질 키나아제 1(PINK1)은

조직 배양 모델에서 스트레스 유발 미토파지에 관여하는 것으로 밝혀져,

PINK1의 상실이 미토파지 결함으로 인해 질병을 유발한다는 가설이 제기되었습니다.

그러나

최근 연구는 마우스에서 PINK1의 상실이 미토파지에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주며,

이 모델을 도전하고 있습니다141.

ALS, 근위축성 측삭 경화증; BNIP3L, BCL-2/아데노바이러스 E1B 19 kDa 단백질 상호 작용 단백질 3-유사; CMA, 샤페론 매개 자가포식; LC3, 미세소관 관련 단백질 경쇄 3; NBR1, BRCA1 유전자 1 단백질 옆; ROS, 활성 산소 종.

ALS, amyotrophic lateral sclerosis; BNIP3L, BCL-2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3-Like; CMA, chaperone-mediated autophagy; LC3, microtubule-associated protein light chain 3; NBR1, next to BRCA1 gene 1 protein; ROS, reactive oxygen species.

Mitophagy.

The accumulation of dysfunctional mitochondria is a shared hallmark of ageing and numerous diseases of old age41–44. Although the underlying mechanisms that lead to age-related loss of mitochondrial function remain incompletely understood and may involve numerous processes, it has been suggested that a decline in mitophagy has a key role43–45. In mammals, the degradation of damaged mitochondria is mediated by a pathway comprising PTEN-induced putative protein kinase 1 (PINK1) and the E3 ubiquitin-protein ligase Parkin. In recent years, the molecular mechanisms of mitophagy have been elucidated in some detail from studies in mammalian cell culture and genetic studies in model organisms46–48. Disruptions in mitophagy have been implicated in the pathophysiology of age-related diseases such as heart disease49, retinopathy50, fatty liver disease51, pulmonary hypertension52, kidney disease53 and neurodegenerative disorders, including Parkinson disease, amyotrophic lateral sclerosis54 and Alzheimer disease46,55 (FIG. 2). However, as with all forms of selective autophagy described below, it is very challenging to demonstrate causality for the selective autophagy in human disease in a direct sense, as opposed to links or associations.

Studies in worms45, flies25, mice and humans56,57 have reported a decline in mitophagy markers in aged animals. This decline may be relevant to age-related pathologies, as loss of Pink1 or Parkin leads to early-onset behavioural decline and shortened lifespan in flies58,59. Two recent studies in C. elegans have investigated the importance of mitophagy in longevity assurance45,60. The gene dct-1 is a putative orthologue to the mammalian proteins BNIP3 and BNIP3-like (BNIP3L), which act as mitophagy receptors in mammals47. Inhibition of dct-1 leads to an increase in mitochondrial content, indicating that DAF-16/FOXO controlled germline tumour affecting-1 (DCT-1) is the nematode orthologue of BNIP3L and functions as a key regulator of mitophagy45. Moreover, inhibition of dct-1 or pink-1 shortens the lifespan of long-lived daf-2 mutants and eat-2 mutants (which recapitulate experimental dietary restriction paradigms45) and in several long-lived C. elegans models of moderate mitochondrial dysfunction (where mild mitochondrial stress signalling evokes beneficial effects on longevity)45,60 (TABLE 1). Collectively, these studies indicate that mitophagy indeed has a causal role in lifespan extension, at least in long-lived C. elegans models.

A number of studies have examined the impact of increased mitophagy on ageing and lifespan. Critically, ubiquitous or neuron-specific, adult-onset upregulation of Parkin extends the lifespan of D. melanogaster61 (TABLE 1). Moreover, it was recently reported that a midlife shift towards a more elongated mitochondrial morphology is linked to impaired mitophagy and the accumulation of dysfunctional mitochondria in the flight muscle of aged D. melanogaster25. Promoting dynamin-related protein 1 (Drp1)-mediated mitochondrial fission in midlife restores mitochondrial morphology to a youthful state, facilitates mitophagy and improves mitochondrial respiratory function. Importantly, transient, midlife induction of Drp1 improves markers of organismal health, delays age-onset gut pathology and prolongs fly lifespan in an Atg1-dependent fashion (TABLE 1). Furthermore, upregulating Drp1 specifically in neurons or the intestine (see also section below on tissue-specific effects of autophagy induction), from midlife onwards, is sufficient to prolong fly lifespan25. These findings indicate that a midlife decline in mitophagy, resulting at least in part from a shift in mitochondrial dynamics, contributes to ageing-related onset of mitochondrial dysfunction and limits lifespan, at least in D. melanogaster.

Given the findings above, it has been proposed that pharmacological interventions that stimulate mitophagy may prove effective in delaying the health decline associated with ageing62. Consistent with this model, dietary treatment of C. elegans with the human microflora-metabolite urolithin A induces mitophagy and prolongs worm lifespan63. More specifically, short-term urolithin A treatment in worms induces mitochondrial fragmentation and reduces mitochondrial content in an autophagy-dependent fashion. Urolithin A treatment improves a number of markers of C. elegans healthspan and maintains respiratory capacity of mitochondria during ageing. These lifespan-extending effects of urolithin A treatment require the mitophagy genes pink-1 and dct-1 (TABLE 1). Importantly, urolithin A treatment is also beneficial in rodents, where it was shown to improve exercise capacity in two different mouse models of age-related decline of muscle function, as well as in young rats63, overall suggesting conserved beneficial effects of inducing mitophagy for organismal fitness.

미토파지.

기능 장애 미토콘드리아의 축적은 노화와 수많은 노인성 질환의 공통된 특징입니다41–44. 노화에 따른 미토콘드리아 기능 저하의 근본적인 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았으며 여러 과정이 관여할 수 있지만, 미토파지의 감소가 핵심 역할을 한다는 제안이 제기되었습니다43–45. 포유류에서 손상된 미토콘드리아의 분해는 PTEN 유도 추정 단백질 키나제 1 (PINK1)과 E3 유비퀴틴-단백질 리가제 파킨으로 구성된 경로를 통해 매개됩니다. 최근 몇 년간 포유류 세포 배양 연구와 모델 생물에서의 유전적 연구를 통해 미토파지의 분자적 메커니즘이 상당 부분 규명되었습니다46–48. 미토파지의 장애는 심장 질환49, 망막병증50, 지방간 질환51, 폐고혈압52, 신장 질환53 및 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증54, 알츠하이머 병46,55와 같은 신경퇴행성 장애와 같은 노화 관련 질환의 병리생리학에 관여하는 것으로 제시되었습니다(그림 2). 그러나 아래에 설명된 모든 형태의 선택적 자가포식과 마찬가지로, 인간 질병에서 선택적 자가포식의 인과 관계를 직접적으로 입증하는 것은 매우 어렵습니다.

벌레45, 파리25, 쥐 및 인간56,57 연구에서 노화된 동물에서 미토파지 표지자의 감소가 보고되었습니다. 이 감소는 노화 관련 병리와 관련이 있을 수 있습니다. 왜냐하면 파리에서 Pink1 또는 Parkin의 상실은 조기 행동 저하와 수명 단축을 초래하기 때문입니다58,59. C. elegans에서 진행된 두 가지 최근 연구는 미토파지가 수명 연장 보장45,60에 미치는 중요성을 조사했습니다. dct-1 유전자는 포유류 단백질 BNIP3 및 BNIP3 유사체(BNIP3L)의 추정된 정족유전자로, 포유류에서 미토파지 수용체로 작용합니다47. dct-1의 억제는 미토콘드리아 함량의 증가를 유발하며, 이는 DAF-16/FOXO 조절 생식선 종양 억제인자-1(DCT-1)이 BNIP3L의 선충 정족군 유전자이며 미토파지의 핵심 조절자로 기능함을 나타냅니다45. 또한, dct-1 또는 pink-1의 억제는 장수형 daf-2 돌연변이체와 eat-2 돌연변이체(실험적 식이 제한 패러다임을 재현함45)의 수명을 단축시키며, 중간 정도의 미토콘드리아 기능 장애를 보이는 여러 장수형 C. elegans 모델(경미한 미토콘드리아 스트레스 신호가 수명에 유익한 효과를 유발함)에서도 동일한 현상이 관찰되었습니다45,60 (TABLE 1). 이러한 연구 결과는 미토파지가 수명 연장에도 인과적 역할을 한다는 것을 보여줍니다, 적어도 장수 C. elegans 모델에서 그렇습니다.

여러 연구에서 미토파지의 증가가 노화와 수명에 미치는 영향을 조사했습니다. 특히, 보편적 또는 신경세포 특이적, 성인 발현형 파킨(Parkin)의 발현 증가가 D. melanogaster의 수명을 연장합니다61 (표 1). 또한 최근 연구에서 노화된 D. melanogaster의 비행 근육에서 미토콘드리아 형태가 더 길어지는 중년기 변화가 미토파지 장애와 기능 장애 미토콘드리아의 축적과 연관되어 있다는 것이 보고되었습니다25. 중년기에 다이나민 관련 단백질 1(Drp1) 매개 미토콘드리아 분열을 촉진하면 미토콘드리아 형태가 젊은 상태로 회복되며, 미토파지가 촉진되고 미토콘드리아 호흡 기능이 개선됩니다. 중요한 것은, 중년에 Drp1을 일시적으로 유도하면 유기체의 건강 지표가 개선되고, Atg1에 의존적인 방식으로 노화 관련 장 질환의 발병이 지연되고, 파리의 수명이 연장된다는 것입니다 (표 1). 또한, 중년 이후에 뉴런이나 장에서 Drp1을 특이적으로 상향 조절하면 파리의 수명을 연장하기에 충분합니다25. 이 결과는 중년기 미토파지 감소가 미토콘드리아 동역학의 변화로 인해 부분적으로 발생하며, 이는 노화 관련 미토콘드리아 기능 장애의 발병에 기여하고 수명을 제한한다는 것을 시사합니다. 적어도 D. melanogaster에서는 그렇습니다.

위 결과에 따라, 미토파지를 자극하는 약리학적 개입이 노화 관련 건강 저하를 지연시키는 데 효과적일 수 있다는 제안이 제기되었습니다62. 이 모델과 일치하여, 인간 미생물 대사 산물인 우로리틴 A를 C. elegans에 식이 요법으로 투여하면 미토파지가 유도되고 벌레의 수명이 연장됩니다63. 더 구체적으로 말하면, 벌레에 우로리틴 A를 단기간 투여하면 미토콘드리아의 분열이 유도되고, 자가포식에 의존적인 방식으로 미토콘드리아의 함량이 감소합니다. 우로리틴 A를 투여하면 C. elegans의 건강 수명의 여러 지표가 개선되고, 노화 과정에서 미토콘드리아의 호흡 능력이 유지됩니다. 우로리틴 A 치료의 수명 연장 효과는 미토파지 유전자 pink-1과 dct-1(표 1)에 의존합니다. 중요하게도, 우로리틴 A 치료는 설치류에서도 유익하며, 근육 기능의 노화 관련 감소 모델 두 가지에서 운동 능력을 개선했으며 젊은 쥐에서도63 유익한 효과를 보여주었습니다. 이는 미토파지 유도 효과가 유기체 건강에 대한 보존된 유익한 효과를 시사합니다.

Lipophagy.

Studies in diverse organisms have suggested that specific alterations in lipid metabolism are associated with different pro-longevity interventions64. In recent years, the contribution of autophagy to intracellular lipid droplet degradation, referred to as lipophagy, has been identified65. The first clear demonstration that lipid droplets could be turned over via autophagy came from studies in cultured hepatocytes with reduced ATG5 levels66 (we note that chaperone-mediated autophagy has also been linked to lipid metabolism; reviewed in REF67). The fact that autophagy can regulate lipid metabolism expands the physiological relevance of autophagy to modulate the cellular energetic balance directly. Furthermore, alterations in lipophagy could impact cell physiology indirectly via alterations in the regulatory activities that lipids exert inside cells. As a result, it has been proposed that alterations in lipophagy may underlie the metabolic syndrome of ageing68 (FiG. 2), which comprises a constellation of features including obesity, dysregulated lipoprotein metabolism, abnormal glucose handling and high blood pressure. Lipophagy has also been linked to cancer69 and atherosclerosis70.

Recent studies in C. elegans have provided further evidence for the role of lipophagy in longevity. Specifically, lifespan extension in germline-less glp-1 mutants requires both the lysosomal lipase LIPase-like 4 (LIPL-4) (REF 71) and autophagy genes72, whereby autophagy-dependent lypolysis and LIPL-4-dependent lipolysis promote longevity independently72 (TABLE 1). Furthermore, increased lysosomal lipolysis has been directly linked to lifespan extension in worms71,73,74. Although the molecular mechanisms involved are not fully understood, overexpression‎ of lipl-4 has been shown to induce nuclear translocation of a lysosomal lipid chaperone lipid-binding protein 8 (LBP-8), consequently promoting longevity by activating nuclear hormone receptor 49 (NHR-49) and NHR-80 (REF.75). Of further note, aged worms display a deposition of lipids in non-adipose tissues, including the nervous system76. Interestingly, dietary restriction, an intervention that promotes longevity, reduces this ectopic fat accumulation, whereas inhibition of ATG genes, namely, lgg-1 (LC3/GABARAP family in mammals, ATG8 in yeasts) and hlh-30 (homologue of mammalian TFEB), increases fat accumulation76, which is consistent with a role for aberrant lipophagy in ectopic fat deposition in C. elegans.

지질 포식.

다양한 유기체에 대한 연구에 따르면, 지질 대사의 특정 변화는 다양한 장수 개입과 관련이 있는 것으로 보입니다64. 최근 몇 년 동안, 지질 포식이라고 하는 세포 내 지질 방울의 분해에 자가포식이 기여한다는 것이 확인되었습니다65. 지질 방울이 자가포식을 통해 전환될 수 있다는 첫 번째 명확한 증거는 ATG5 수준이 감소된 배양 간세포를 대상으로 한 연구에서 나왔습니다66 (샤페론 매개 자가포식은 지질 대사와도 관련이 있다는 점이 주목됩니다. REF67에서 검토됨). 자가포식이 지질 대사를 조절할 수 있다는 사실은 세포의 에너지 균형을 직접 조절하는 자가포식의 생리학적 관련성을 확대합니다. 또한, 리포파지의 변화는 세포 내 지질이 행사하는 조절 활동의 변화를 통해 세포 생리학에 간접적으로 영향을 미칠 수 있습니다. 결과적으로, 리포파지의 변화가 노화 관련 대사 증후군(FiG. 2)의 기반이 될 수 있다는 제안이 제기되었습니다. 이 증후군은 비만, 지단백질 대사 장애, 이상 혈당 처리, 고혈압 등 다양한 증상을 포함합니다. 리포파지는 암69 및 동맥경화증70과도 연관되어 있습니다.

C. elegans에서의 최근 연구는 리포파지가 장수성에 미치는 역할을 추가로 입증했습니다. 구체적으로, 생식세포가 없는 glp-1 돌연변이체의 수명 연장은 리소좀 리파아제 LIPase-like 4 (LIPL-4) (REF 71)와 자가포식 유전자72가 모두 필요하며, 이로 인해 자가포식 의존성 리폴리시스 및 LIPL-4 의존성 리폴리시스가 독립적으로 장수를 촉진합니다72 (표 1). 또한, 리소좀 리포리시스 증가가 벌레의 수명 연장과 직접적으로 연관되어 있다는 것이 밝혀졌습니다71,73,74. 분자적 메커니즘은 완전히 이해되지 않았지만, lipl-4의 과발현은 리소좀 지질 분해 효소 결합 단백질 8(LBP-8)의 핵 내 이동을 유도하며, 이는 핵 호르몬 수용체 49(NHR-49)와 NHR-80(REF.75)을 활성화하여 수명을 연장합니다. 또한, 노화된 벌레에서는 신경계 등 지방 조직이 아닌 조직에 지방이 축적되는 현상이 관찰되었습니다76. 흥미롭게도, 수명을 연장시키는 개입 방법인 식이 제한은 이 비정상적인 지방 축적을 감소시키지만, ATG 유전자 억제(즉, 포유류의 LC3/GABARAP 가족에 해당하는 lgg-1과 효모의 ATG8, 포유류의 TFEB와 동형체인 hlh-30)는 지방 축적을 증가시킵니다76. 이는 C. elegans에서 비정상적인 리포파지가 비정상적인 지방 침착에 역할을 한다는 것과 일치합니다.

Aggrephagy.

Aggrephagy describes the selective recruitment of protein aggregates, or possibly oligomeric forms of proteins that are destined to form aggregates, to autolysosomes. Aggregation-prone proteins, including tau, α-synuclein and mutant HTT, accumulate as aggregates in ageing neurons, which is thought to contribute to toxicity in neurodegenerative diseases such as Alzheimer disease, Parkinson disease and Huntington disease (FiG. 2). These proteins are autophagy substrates77–79, and autophagy upregulation by chemical80, genetic81 or environmental means (by hormetic heat shock82) can ameliorate signs of these diseases in a wide range of animal models including C. elegans, D. melanogaster, zebrafish and mice (reviewed in REF.83). Furthermore, α-synuclein84 and many mutant polyglutamine-expanded proteins, like mutant HTT85, can inhibit autophagy. This could potentially introduce a feedforward loop supporting disease pathogenesis. Accordingly, inhibition of auto-phagy accelerates neurodegenerative disease by accumulating disease-causing aggregate-prone proteins, like mutant HTT and α-synuclein115. Thus, any age-dependent decrease in autophagy in the brain will have a major impact on protein aggregation in these mutant backgrounds. Indeed, age is a major risk factor in most neurodegenerative diseases.

Aggrephagy.

Aggrephagy는 단백질 집합체 또는 집합체를 형성할 운명의 단백질 올리고머 형태를 자식소체로 선택적으로 모집하는 현상을 설명합니다. 노화 신경세포에서 타우, 알파-시누클린 및 변이형 HTT와 같은 집합체 형성 경향이 있는 단백질은 집합체로 축적되며, 이는 알츠하이머 병, 파킨슨 병 및 헌팅턴 병과 같은 신경퇴행성 질환의 독성에 기여하는 것으로 추정됩니다(FiG. 2). 이러한 단백질은 자가포식 기질77–79이며, 화학80, 유전81 또는 환경적 수단(호르메틱 열 충격82)에 의한 자가포식 상향 조절은 C. elegans, D. melanogaster, 제브라피쉬 및 마우스 등 다양한 동물 모델에서 이러한 질병의 증상을 개선할 수 있습니다(REF.83에서 검토됨). 또한, α-시누클레인84 및 돌연변이 HTT85와 같은 많은 돌연변이 폴리글루타민 확장 단백질은 자가포식을 억제할 수 있습니다. 이는 질병의 발병을 촉진하는 피드포워드 루프를 유발할 가능성이 있습니다. 따라서, 자가포식 억제는 돌연변이 HTT 및 α-시누클레인115와 같은 질병을 유발하는 응집 경향이 있는 단백질을 축적하여 신경 퇴행성 질환을 가속화합니다. 따라서, 뇌에서 연령에 따른 자가포식의 감소는 이러한 돌연변이 배경에서 단백질 응집에 큰 영향을 미칩니다. 실제로, 연령은 대부분의 신경 퇴행성 질환의 주요 위험 요소입니다.

Lysophagy.

The selective degradation of damaged lysosomes (lysophagy) appears to be an important mechanism, which has been suggested to shield the cytoplasmic contents from leakage of lysosomal hydrolases86, and lysophagy has been shown to be protective against acute kidney injury in mice86 (FiG. 2). It is interesting to speculate that any age-dependent loss of autophagy may reduce this mechanism of cellular protection against lysosomal enzyme leakage into the cytoplasm and would thus predispose to kidney damage and chronic renal failure, two age-related conditions. While compromised autophagy increases kidney damage with age in mice87, it is interesting that basal auto-phagy is increased in kidney proximal tubules in older versus younger mice87. However, starvation-induced autophagy in kidney proximal tubules is blunted in aged mice87. Interestingly, autophagy appears to be less active in podocytes (the most damage-prone cells in the glomerulus)88 than in cells in the proximal tubule, but no age-dependent change in podocyte autophagy was observed87. Thus, in this case, autophagic capacity may correlate inversely with cell type-specific vulnerability to damage in the kidneys and may suggest that autophagy is a protective process in this organ. While these differences in susceptibility to damage may be mediated in part by differential capacity for lysophagy, it is likely that altered clearance of other autophagy substrates may contribute, including removal of damaged mitochondria. The links of lysophagy to physiology and disease are still largely limited to studies in the kidney, likely owing to recent characterization of lysophagy, although the most recent studies have also proposed links between decreased lysophagy and muscle disease as well as neurodegeneration89. However, it is possible that efficient clearance of dysfunctional lysosomes may have much broader importance for determining cellular fitness that is progressively compromised upon accumulation of defects in autophagic clearance during ageing and that aberrations in lysophagy may be relevant to many other organ systems.

리소파지.

손상된 리소좀의 선택적 분해(리소파지)는 리소좀 수분해 효소의 세포질 유출로부터 세포질 내용을 보호하는 중요한 메커니즘으로 제안되었습니다86, 그리고 리소파지는 쥐에서 급성 신장 손상으로부터 보호 효과가 있음을 보여주었습니다86 (FiG. 2). 연령에 따른 자가포식의 손실이 리소좀 효소가 세포질로 누출되는 것을 막는 세포 보호 메커니즘을 약화시켜, 두 가지 노화 관련 질환인 신장 손상과 만성 신부전으로 이어질 수 있다는 추측이 흥미롭습니다. 자가포식이 손상되면 쥐의 나이가 들면서 신장 손상이 증가하지만87, 흥미롭게도 노령 쥐의 신장 근위 세뇨관에서 기저 자가포식이 젊은 쥐에 비해 증가합니다87. 그러나, 노령 쥐에서는 신장 근위 세뇨관에서 기아에 의해 유발되는 자가포식이 둔화됩니다87. 흥미롭게도, 자가포식은 근위 세뇨관 세포보다 사구체에서 가장 손상되기 쉬운 세포인 사구 세포에서 덜 활발한 것으로 보입니다88. 그러나 사구 세포의 자가포식에는 연령에 따른 변화는 관찰되지 않았습니다87. 따라서, 이 경우, 자가포식 능력은 신장의 세포 유형별 손상 취약성과 반비례할 수 있으며, 자가포식이 이 기관에서 보호 과정이라는 것을 시사할 수 있습니다. 손상 취약성의 이러한 차이는 부분적으로 리소파지의 차이에 의해 매개될 수 있지만, 손상된 미토콘드리아의 제거를 비롯한 다른 자가포식 기질의 제거 변화도 영향을 미칠 가능성이 높습니다. 리소파지와 생리학 및 질병의 관련성은 최근 리소파지가 특성화된 이후로 대부분 신장 연구에 국한되어 있지만, 최근의 연구에서는 리소파지의 감소와 근육 질환 및 신경 퇴행의 관련성도 제시되고 있습니다89. 그러나, 기능 장애를 일으킨 리소좀을 효율적으로 제거하는 것이 노화 과정에서 자가포식 제거 기능의 결함이 축적됨에 따라 점차 약화되는 세포의 건강을 결정하는 데 훨씬 더 중요한 역할을 할 가능성이 있으며, 리소포식의 이상은 다른 여러 기관 시스템과도 관련이 있을 수 있습니다.

Tissue-specific autophagy and ageing

While ageing is linked to a decline in physiological functions at both the tissue and the organismal level, it remains unclear how ageing of individual tissues may limit the lifespan of the organism. Thus, it is of interest to understand tissue-specific roles for autophagy in ageing, including selective types of autophagy in individual tissues and cell types of model organisms (TABLE 2), as reviewed below.

조직별 자가포식 및 노화

노화는 조직 및 유기체 수준에서 생리 기능의 저하와 관련이 있지만, 개별 조직의 노화가 유기체의 수명을 어떻게 제한하는지는 아직 명확하지 않습니다. 따라서, 아래에서 검토하는 바와 같이, 개별 조직 및 모델 유기체의 세포 유형에서 선택적인 자가포식 유형을 포함하여, 노화에서 자가포식의 조직별 역할을 이해하는 것이 흥미롭습니다

Table 2 |.

Tissue-specific functions of autophagy in ageing

IntestineMuscleNervous system

Links between autophagy genes and ageing have been demonstrateda
Yes (worms and flies)	Yes (worms, flies and mice)	Yes (worms and flies)
Functions of autophagy in the tissue related to ageing
Maintenance of intestinal barrier function (worms and flies)24,94	Maintenance of muscle function (worms, flies and mice; in mice, related to the maintenance of neuromuscular junctions)11,12,14,24,60,93 Preventing senescence and promoting activation of satellite cells (mice)116–118	Supporting learning and memory processes (flies)111,112
Longevity paradigms in which tissue-specific autophagy has a role
Dietary restriction (worms)94 Midlife Drp1 overexpression‎ (flies)25 Intestinal AMPK overexpression‎ (flies)24	Dietary restriction (worms)94 Muscle-specific FOXO overexpression‎ (flies)11 Reduced Activin signalling (flies)12	Hormetic heat shock (worms)82 Dietary spermidine (flies)110 Neuronal Atg8a overexpression‎ (flies)10 Neuronal AMPK overexpression‎ (flies)24 Neuronal Atg1 overexpression‎ (flies)24 Midlife Drp1 overexpression‎ (flies)25 Neuronal Parkin overexpression‎ (flies)61
Tissue-specific mechanisms of autophagy linked to ageing
Maintenance of tight junctions and regulation of tight junction permeability (human intestinal cell line)103	Improved mitochondrial homeostasis (flies and mice)14,25,61 Improved proteostasis and clearance of protein aggregates (flies)10–12,24,25,61 Supply of nutrients for stem cell activation (mouse and human muscle stem cells)116,117	Improved proteostasis and clearance of protein aggregates (flies)10–12,25,61 Mitochondrial homeostasis (flies)25,61
Inter-tissue communication and systemic effects of autophagy on ageing
Communication to muscle and/or neuromuscular junctions: maintenance of muscle function and motility (worms)94 Communication to neurons: promoting autophagy in the brain (flies)24	Improved mobility (worms)94 Improved systemic proteostasis (flies)11	Communication to the intestine: improved intestinal barrier function (worms and potentially also flies)24,94
Potential mechanisms supporting non-tissue autonomous effects of autophagy on ageing
Not known	Decrease in insulin-like peptide secretion and reduced systemic insulin-like peptide signalling (flies)11,12	Sustained neurotransmitter release from chemosensory neurons (worms)97 and reduced levels of neuropeptides and/or insulin-like peptides (worms97 and flies24)

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Atg1, autophagy-related gene 1 (ULK1 in mammals); Atg8a, autophagy-related 8a; Drp1, dynamin-related protein 1; FOXO, forkhead box protein.

a

See TABLE 1.

Intestine.

Intestinal barrier dysfunction, whereby the ability to prevent the passage of harmful intraluminal entities is compromised, is a common feature of ageing organisms and has been linked to a number of human diseases90. In D. melanogaster, ageing-related intestinal barrier dysfunction is linked to microbial dysbiosis, increased immune gene expression‎, loss of motor activity and systemic metabolic defects and is a harbinger of mortality91,92. Together with data showing that the intestine represents a critical target organ for genetic interventions that prolong lifespan93, these findings support the idea that maintaining intestinal integrity during ageing is critical for organismal health and viability. Dietary restriction delays the onset of intestinal barrier dysfunction in both C. elegans94 and D. melanogaster92,95; likewise, short-term protein restriction has recently been linked to improved intestinal barrier function in adult pigs96. Although direct tests are needed, improved intestinal barrier function may be a phenotype shared by multiple conserved longevity paradigms. In support of this, long-lived C. elegans daf-2 mutants also have improved intestinal barrier function94.

Intestine-specific expression‎ of autophagy genes has been shown to be critical for lifespan extension observed in several longevity paradigms (TABLES 1,2), including dietary restriction in C. elegans94. Indeed, various reporters of autophagic activity and flux analyses indicate that autophagy is induced in the intestine of long-lived eat-2 mutants. Furthermore, intestine-specific RNAi of two LC3/GABARAP family homologues, lgg-1 and lgg-2 or of the WIPI homologue atg-18 significantly decreases the extended lifespan of these mutant worms. Consistent with a role for intestinal autophagy in longevity mediated by dietary restriction, atg-18 mutants do not display lifespan extension upon food dilution (a direct dietary restriction protocol), and intestine-specific expression‎ of atg-18 in these mutants restores dietary restriction-mediated lifespan extension97. Moreover, either whole-body or intestine-specific RNAi of autophagy genes abrogates the improvements in age-related intestinal barrier function in eat-2 mutants94. Collectively, these findings suggest that autophagy induction in the intestine of animals subjected to dietary restriction can act to maintain intestinal barrier function during ageing and that this is important for lifespan extension. Even though dietary restriction has been reported to increase autophagy markers in multiple tissues and organs of mice98–100, it remains unknown whether modulation of autophagy, systemically or in specific organ systems, such as the intestine, has a causal role in dietary restriction-mediated lifespan extension in mammals. How may intestinal autophagy, induced by, for example, dietary restriction, improve intestinal barrier function? In D. melanogaster, intestines of aged animals are characterized by altered expression‎ and localization of septate junction proteins, which may contribute to the impairment of epithelial integrity and increased tissue permeability and consequently may be linked to ageing-related intestinal barrier dysfunction101. Although a direct role for autophagy impairment has not yet been shown to promote intestinal barrier dysfunction in organisms other than C. elegans, defects in ATG proteins have been linked to the pathogenesis of Crohn’s disease, which is characterized by intestinal barrier dysfunction in humans102. Moreover, it has been shown that autophagy selectively reduces epithelial tight junction permeability by lysosomal degradation of the tight junction protein claudin 2 (REF.103). Therefore, it is possible that investigating the interplay between autophagy, epithelial junction proteins and ageing may provide novel therapeutic approaches to maintain intestinal health during ageing.

Additional links exist between the intestine, auto-phagy and longevity. For example, flux analysis in germline-lessglp-1 C. elegans mutants indicates induced autophagy in the intestine of these animals, and RNAi-mediated knockdown of atg-18 in the intestine of adult animals abrogates the lifespan extension observed in glp-1 mutants16 (TABLE 1). Curiously, the same RNAi treatment did not significantly shorten the lifespan of C. elegans daf-2 mutants, indicating that intestinal autophagy may not be contributing to the lifespan extension resulting from reduced insulin/IGF1 signalling16. However, in another recent study it was found that intestinal reintroduction of ATG-18 into daf-2 and atg-18 double mutants extended lifespan of these animals to match that of daf-2 mutants97. Notably, this latter study does not discriminate between the role of AT G-18 during development versus during ageing, and more experiments are needed to fully address the role of intestinal autophagy in daf-2 mutants. Consistent with these observations linking intestinal autophagy to longevity in C. elegans, intestinal overexpression‎ of AMPKalpha (AMPK catalytic subunit, hereafter referred to as AMPK) in D. melanogaster induces markers of autophagy and autophagy gene expression‎ in the intestine and extends fly lifespan24, collectively indicating an important role for intestinal autophagy in lifespan determination of flies.

Interestingly, intestinal overexpression‎ of AMPK promotes autophagy not only in the intestine itself but also in the fly brain24. Similarly, neuronal overexpression‎ of Atg1, or of AMPK (see also next subsection), is associated with increased autophagy markers and autophagy gene expression‎ in the fly intestine24. Importantly, neuronal Atg1 overexpression‎ also improves intestinal barrier function, indicating that autophagy can act non-cell autonomously and even across tissues to promote longevity. However, mechanisms of inter-tissue pro-longevity effects remain to be elucidated. One observation is that neuronal Atg1 overexpression‎ is associated with reduced insulin-like peptide levels in the brain24. It is also worth considering that ablation of the insulin-like peptide-producing median neurosecretory cells in the brain lowers systemic insulin signalling and can prolong fly lifespan104. Therefore, it is possible that the pro-longevity effects of autophagy stimulation in neurons may involve decreased insulin-like peptide signalling.

It is interesting to speculate as to whether induction of intestinal or neuronal autophagy can impact systemic autophagy levels to prolong lifespan, for example, upon dietary restriction. Inhibition of autophagy genes in the intestine of worms considerably impairs organismal motility, which is presumed to be a marker of neuro-muscular function, in C. elegans eat-2 mutants94. However, the question of whether intestine-specific inhibition of autophagy genes, under dietary restriction, impacts autophagy in neurons or muscle remains unanswered. Collectively, these studies indicate an important role for autophagy in the intestines of multiple organisms; it will therefore be interesting to investigate the requirement for autophagy in the intestines of ageing mammals, including the role of autophagy in intestinal integrity.

장.

장 장벽 기능 장애는 유해한 장내 물질의 통과를 방지하는 능력이 손상되는 현상으로, 노화 유기체의 공통적 특징이며 인간 질환과 연관되어 있습니다90. D. melanogaster에서 노화 관련 장 장벽 기능 장애는 미생물 불균형, 면역 유전자 발현 증가, 운동 활동 감소 및 전신 대사 장애와 연관되어 있으며 사망의 전조 증상입니다91,92. 장기가 유전적 개입을 통해 수명을 연장하는 데 중요한 표적 기관임을 보여주는 데이터와 함께93, 이러한 결과는 노화 과정에서 장의 무결성을 유지하는 것이 유기체의 건강과 생존력에 필수적임을 뒷받침합니다. 식이 제한은 C. elegans94와 D. melanogaster92,95에서 장벽 기능 장애의 발병을 지연시키며; 마찬가지로, 단기 단백질 제한은 최근 성인 돼지에서 장벽 기능 개선과 연관되었습니다96. 직접적인 테스트가 필요하지만, 장벽 기능의 개선은 여러 보존된 장수 패러다임에서 공통적으로 나타나는 표현형일 가능성이 있습니다. 이를 뒷받침하기 위해, 장수 C. elegans daf-2 돌연변이체도 장벽 기능이 개선되었습니다94.

장 특이적인 자가포식 유전자의 발현은 C. elegans의 식이 제한을 포함한 여러 장수 패러다임에서 관찰된 수명 연장에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다 (표 1,2)94. 실제로, 다양한 자가포식 활동 및 플럭스 분석 보고에 따르면, 장수 eat-2 돌연변이체의 장에서 자가포식이 유도되는 것으로 나타났습니다. 또한, 두 개의 LC3/GABARAP 가족 동종 유전자인 lgg-1 및 lgg-2 또는 WIPI 동종 유전자 atg-18의 장 특이적 RNAi는 이러한 돌연변이 벌레의 수명 연장을 현저히 감소시킵니다. 식사 제한에 의한 장수에서 장 자가포식의 역할과 일치하여, atg-18 돌연변이체는 식량 희석(직접적인 식사 제한 프로토콜)에 의해 수명 연장이 나타나지 않으며, 이러한 돌연변이체에서 atg-18의 장 특이적 발현은 식사 제한에 의한 수명 연장을 회복시킵니다97. 또한, 전신 또는 장 특이적 RNAi에 의한 식이 제한 유전자의 발현을 억제하면 eat-2 돌연변이체에서 노화와 관련된 장 장벽 기능의 개선이 사라집니다94. 종합하면, 이러한 연구 결과는 식이 제한을 받은 동물의 장에서 식이 제한에 의한 식이 제한 유전자의 발현을 억제하면 식이 제한에 의한 식이 제한 유전자의 발현을 억제하면 식이 제한에 의한 식이 제한 유전자의 발현을 억제하면 식이 제한에 의한 식이 제한 유전자의 발현을 억제하면 식이 제한에 의한 식이 제한 유전자의 발현을 억제하면 식이 제한에 의한 식이 제한 유전자의 발 식사 제한이 쥐의 여러 조직과 기관에서 자가포식 마커를 증가시키는 것으로 보고되었지만98–100, 식사 제한에 의한 수명 연장에 전신적 또는 장과 같은 특정 기관 시스템에서 자가포식의 조절이 인과적인 역할을 하는지는 아직 알려지지 않았습니다. 식사 제한 등에 의해 유도된 장의 자가포식은 장의 장벽 기능을 어떻게 개선할 수 있을까요? D. melanogaster에서 노화된 동물의 장은 분절 접합 단백질의 발현 및 국소화 변화로 특징지어지며, 이는 상피 무결성 손상 및 조직 투과성 증가에 기여할 수 있으며, 결국 노화 관련 장 장벽 기능 장애와 연관될 수 있습니다101. 자가포식 장애가 C. elegans 이외의 유기체에서 장 장벽 기능 장애를 촉진한다는 직접적인 역할은 아직 입증되지 않았지만, ATG 단백질의 결함은 인간의 장 장벽 기능 장애를 특징으로 하는 크론병의 발병과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다102. 또한, 자가포식은 리소좀에 의해 단단한 접합 단백질인 클라우딘 2를 분해하여 상피의 단단한 접합 투과성을 선택적으로 감소시키는 것으로 나타났습니다 (REF.103). 따라서, 자가포식, 상피 접합 단백질 및 노화의 상호 작용을 연구하면 노화 과정에서 장 건강을 유지하기 위한 새로운 치료 방법이 개발될 가능성이 있습니다.

장, 자가포식 및 장수 사이에는 추가적인 연관성이 존재합니다. 예를 들어, 생식세포가 없는 glp-1 C. elegans 돌연변이체의 플럭스 분석은 이러한 동물의 장에서 자가포식이 유도되었음을 나타내며, 성체 동물의 장에서 RNAi에 의한 atg-18의 발현을 억제하면 glp-1 돌연변이체에서 관찰된 수명 연장이 사라집니다16 (표 1). 흥미롭게도, 동일한 RNAi 처리는 C. elegans daf-2 돌연변이의 수명을 크게 단축하지 않았는데, 이는 장의 자가포식이 인슐린/IGF1 신호 전달의 감소로 인한 수명 연장에 기여하지 않을 수도 있음을 나타냅니다16. 그러나, 또 다른 최근 연구에서는 daf-2 및 atg-18 이중 돌연변이체에 ATG-18을 장으로 재도입한 결과, 이 동물들의 수명이 daf-2 돌연변이체와 동일한 수준으로 연장된 것으로 밝혀졌습니다97. 특히, 후자의 연구는 발달 단계와 노화 단계에서 AT G-18의 역할을 구분하지 않았기 때문에, daf-2 돌연변이체에서 장 자가포식의 역할을 완전히 밝히기 위해서는 더 많은 실험이 필요합니다. C. elegans에서 장의 자가포식과 장수 사이의 연관성을 보여주는 이러한 관찰 결과와 일치하여, D. melanogaster에서 AMPKalpha (AMPK 촉매 서브 유닛, 이하 AMPK로 지칭)의 장 과발현은 장에서 자가포식 마커와 자가포식 유전자 발현을 유도하고 파리의 수명을 연장합니다24. 이는 파리의 수명 결정에 장의 자가포식이 중요한 역할을 한다는 것을 종합적으로 나타냅니다.

흥미롭게도, AMPK의 장 과발현은 장 자체뿐만 아니라 파리의 뇌에서도 자가포식을 촉진합니다24. 마찬가지로, Atg1 또는 AMPK (다음 하위 섹션도 참조)의 신경 세포 과발현은 파리의 장에서 자가포식 마커 및 자가포식 유전자 발현의 증가와 관련이 있습니다24. 중요한 것은, 신경 세포에서 Atg1이 과발현되면 장의 장벽 기능도 개선된다는 점으로, 이는 자가포식이 세포 자율적으로, 심지어는 조직을 넘어 장수 촉진에 작용할 수 있음을 나타냅니다. 그러나 조직 간 장수 촉진 효과의 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았습니다. 한 가지 관찰 결과는 신경 세포의 Atg1 과발현이 뇌의 인슐린 유사 펩티드 수치의 감소와 관련이 있다는 것입니다24. 또한, 뇌에서 인슐린 유사 펩티드를 생성하는 중앙 신경 분비 세포를 제거하면 전신 인슐린 신호 전달이 감소하고 파리의 수명이 연장된다는 점도 고려할 가치가 있습니다104. 따라서, 신경 세포에서 자식 세포 사멸을 자극하는 것이 수명 연장에 미치는 영향에는 인슐린 유사 펩티드 신호 전달의 감소가 관련되어 있을 가능성이 있습니다.

장 또는 신경 세포의 자가포식이 식이 제한과 같은 상황에서 전신 자가포식 수준에 영향을 미쳐 수명을 연장할 수 있는지 추측해 보는 것은 흥미로운 일입니다. C. elegans eat-2 돌연변이체에서 장의 자가포식 유전자가 억제되면 신경근 기능의 지표로 추정되는 유기체의 운동성이 상당히 저하됩니다94. 그러나 식이 제한 하에서 장 특이적인 자가포식 유전자의 억제가 뉴런이나 근육의 자가포식에 영향을 미치는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다. 종합하면, 이러한 연구들은 여러 유기체의 장에서 자가포식이 중요한 역할을 한다는 것을 나타냅니다. 따라서 장의 완전성에 대한 자가포식의 역할을 포함하여, 노화하는 포유류의 장에서 자가포식이 필요한지 여부를 조사하는 것이 흥미로울 것입니다.

Nervous system.

Several studies have implicated the nervous system in modulating lifespan, yet the cellular mechanisms involved are not well understood105,106. There are a number of suggestions that autophagic activity is compromised with age in the brains of different species. As noted above, autophagy is decreased in mouse hypothalamic neurons13,107, and the mRNA levels of a number of ATG genes are decreased in aged human brains108. However, further work is required to more rigorously test the hypothesis that autophagic activity may decline in an age-dependent fashion in the nervous system.

Neuronal autophagy has been linked to lifespan in several studies in flies, in which overexpression‎ of single autophagy genes has been shown to promote longevity (TABLES 1,2). Specifically, pan-neuronal over-expression‎ of Atg8a throughout life extends the lifespan of D. melanogaster and improves neuronal proteostasis and organismal response to oxidative stress10. Likewise, adult-onset, pan-neuronal overexpression‎ of Atg1 extends fly lifespan24. As noted above, such adult-onset induction of Atg1 or AMPK in the fly nervous system prevents intestinal barrier dysfunction during ageing, and both the cell-autonomous and the non-cell autonomous effects of Atg1 and AMPK overexpression‎ on the intestine are linked to an increase in autophagy markers and ATG gene expression‎ in the intestinal epithelium24.

In C. elegans, restoring expression‎ of atg-18 in neurons of atg-18;daf-2 double mutants fully rescues the short lifespan of these animals97. Moreover, expression‎ of atg-18 exclusively in chemosensory neurons is sufficient to unleash the beneficial effects of reduced insulin/IGF1 signalling in daf-2 mutants. Interestingly, in the same study, it was reported that atg-18 expression‎ in chemosensory neurons alone does not rescue the shortened lifespan of atg-18 only mutants97. This suggests that atg-18 expression‎ in chemosensory neurons is important for lifespan extension in response to metabolic alterations but is not sufficient to support normal animal lifespan. Although it was shown that extended lifespan resulting from the rescue of atg-18 expression‎ in chemosensory neurons in atg-18;daf-2 mutants depends genetically on the release of neurotransmitters from these neurons, the underlying physiological mechanisms for how rescuing autophagy in only a subpopulation of neurons can impact the lifespan of the entire organism remain to be investigated.

How may autophagy contribute to brain function during ageing? An age-related decline in memory formation has been reported in both model organisms and humans109, yet the underlying mechanisms are not well understood. Interestingly, recent studies have linked autophagy to cognitive functions in D. melanogaster treated with polyamines such as spermidine and putrescine. These compounds promote lifespan in diverse species by augmenting autophagy110 (TABLE 1). Notably, dietary spermidine suppresses age-induced memory impairment in an autophagy-dependent manner in flies111. Most recently, it has been reported that spermidine counteracts age-related alterations in the size and function of a specific synaptic compartment, the presynaptic active zone, to maintain memory in aged flies112 (TABLE 2). Together, these findings support a model in which an age-dependent decline in autophagy contributes to cognitive ageing. Autophagy may impact many processes in the central nervous system and other tissues that contribute to ageing, including degradation of aggregate-prone cytoplasmic proteins (aggrephagy) and dysfunctional mitochondria (mitophagy), as discussed in detail above.

신경계.

여러 연구에서 신경계가 수명 조절에 관여한다고 밝혔지만, 관련 세포 메커니즘은 아직 잘 알려지지 않았습니다105,106. 여러 종의 뇌에서 자식 세포 사멸 활동이 나이가 들면서 저하된다는 여러 가지 주장이 있습니다. 위에서 언급한 바와 같이, 쥐의 시상 하부 뉴런에서 자식 세포 사멸이 감소하고13,107, 여러 ATG 유전자의 mRNA 수준이 노화된 인간 뇌에서 감소합니다108. 그러나, 신경계에서 자가포식 활동이 연령에 따라 감소할 수 있다는 가설을 보다 엄격하게 검증하기 위해서는 추가적인 연구가 필요합니다.

신경 세포의 자가포식은 여러 파리 연구에서 수명과 관련이 있는 것으로 밝혀졌으며, 단일 자가포식 유전자의 과발현이 수명 연장을 촉진하는 것으로 나타났습니다 (표 1,2). 구체적으로, D. melanogaster에서 평생 동안 신경세포 전체에 Atg8a를 과발현시키면 수명이 연장되며 신경세포 단백질 균형과 산화 스트레스에 대한 유기체 반응이 개선됩니다10. 마찬가지로, 성체 발현 신경세포 전체 Atg1 과발현은 파리 수명을 연장합니다24. 위에서 언급한 바와 같이, 파리 신경계에서 성충기에 Atg1 또는 AMPK가 유도되면 노화 과정에서 장벽 기능 장애가 예방되며, Atg1 및 AMPK의 과발현이 장에 미치는 세포 자율적 및 비세포 자율적 효과는 모두 장 상피에서 자가포식 마커 및 ATG 유전자 발현의 증가와 관련이 있습니다24.

C. elegans에서 atg-18;daf-2 이중 돌연변이체의 신경세포에서 atg-18 발현을 복원하면 이 동물들의 짧은 수명이 완전히 회복됩니다97. 또한, atg-18을 화학감각 신경세포에서만 발현시키면 daf-2 돌연변이체에서 인슐린/IGF1 신호전달 감소의 유익한 효과를 유발하는 데 충분합니다. 흥미롭게도 동일한 연구에서, atg-18 발현이 화학감각 신경세포에서만 이루어져도 atg-18 단독 돌연변이체의 단축된 수명을 회복하지 못한다는 보고가 있었습니다97. 이는 atg-18 발현이 대사 변화에 대한 수명 연장에는 중요하지만, 정상적인 동물 수명을 유지하기에는 충분하지 않음을 시사합니다. atg-18;daf-2 돌연변이체에서 화학 감각 뉴런의 atg-18 발현을 회복함으로써 수명이 연장된 것은 이러한 뉴런에서 신경 전달 물질의 방출에 유전적으로 의존한다는 것이 밝혀졌지만, 뉴런의 일부 집단에서만 자가포식을 회복함으로써 전체 유기체의 수명에 영향을 미칠 수 있는 근본적인 생리학적 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았습니다.

자가포식은 노화 과정에서 뇌 기능에 어떻게 기여할 수 있을까요? 모델 유기체와 인간 모두에서 연령에 따른 기억 형성 능력이 저하되는 것이 보고되었지만109, 그 근본적인 메커니즘은 아직 잘 알려져 있지 않습니다. 흥미롭게도, 최근의 연구에서는 스퍼미딘 및 푸트레신과 같은 폴리아민으로 처리한 D. melanogaster에서 자가포식이 인지 기능과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 화합물은 자가포식을 강화하여 다양한 종의 수명을 연장합니다110 (표 1). 특히, 식이 스퍼미딘은 파리에서 자가포식 의존적인 방식으로 노화에 따른 기억력 저하를 억제합니다111. 가장 최근에는 스퍼미딘이 노화에 따른 특정 시냅스 구획인 시냅스 전 활성 영역의 크기와 기능의 변화를 막아 노화된 파리의 기억력을 유지한다는 보고가 있습니다112 (표 2). 이러한 연구 결과는 나이에 따른 자가포식 감소가 인지 기능의 노화에 기여한다는 모델을 뒷받침합니다. 자가포식은 위에서 자세히 설명한 바와 같이, 응집이 쉬운 세포질 단백질(aggrephagy) 및 기능 장애 미토콘드리아(mitophagy)의 분해 등, 중추 신경계 및 기타 조직에서 노화에 기여하는 여러 과정에 영향을 미칠 수 있습니다.

Muscle.

Recent work in mammals and flies indicates that maintaining muscle integrity and function is critical for counteracting systemic ageing and for lifespan determination113. Although the mechanisms involved in muscle-mediated modulation of systemic ageing are not fully understood, emerging evidence suggests that muscle-derived growth factors and cytokines, known as myokines, can modulate systemic physiology113. Interestingly, of the four major tissues examined in C. elegans, the greatest change in autophagy markers occurs in the body-wall muscle16, potentially reflecting muscle as a tissue with especially high autophagic activity.

Muscle-specific autophagy has been linked to longevity in studies in C. elegans and in D. melanogaster. In worms, inhibition of lgg-1 and atg-18 in the body-wall muscle of adult animals is sufficient to shorten the lifespan of both eat-2 mutants94 and daf-2 mutants16. In turn, overexpression‎ of Atg8a in fly muscle increases lifespan12 (TABLE 1). Furthermore, in D. melanogaster, overexpression‎ of the transcription factor forkhead box, subgroup O (FOXO) maintains proteostasis during muscle ageing, at least in part by promoting autophagy, which is linked to extended lifespan11,12.

In mice, muscle-specific ATG7 deficiency causes impaired muscle function and reduced lifespan14. While interpreting lifespan-shortening interventions can prove challenging114, the latter study suggests that loss of muscle function during ageing, owing to impaired autophagy, limits lifespan in mice.

How could autophagy be important for muscle function? The muscle of animals is critical for mobility, which declines with age owing to sarcopenia, or age-related muscle loss115. A recent study in mice lacking Atg7 in the muscle showed that autophagy has a critical role in maintaining the neuromuscular junction and muscle strength, at least in part by increasing the number and improving the function of mitochondria, which are highly abundant at neuromuscular junctions14 (TABLE 2). Indeed, overexpression‎ of Atg7 in muscle prevents age-associated myofibre degeneration14.

Autophagy may also have important roles in specialized cells of the muscle. Mammalian muscle contains muscle stem cells, also referred to as satellite cells. Satellite cells are usually present in a quiescent state but require autophagy to become activated, resulting in their proliferation and differentiation into muscle fibres. Autophagy likely provides nutrients for this metabolically demanding event116,117. Of note, the ability to activate satellite cells declines with ageing, and impaired autophagy was recently shown to have a causal role in this phenotype. Specifically, autophagy is used to maintain stemness of satellite cells by preventing cellular senescence, likely via mechanisms that at least in part relate to mitochondrial maintenance118 (TABLE 2). Notably, induction of autophagy by the mTOR inhibitor rapamycin can reverse senescence and restore regenerative functions of both aged murine and human satellite cells118. In conclusion, autophagy has important protective roles in the ageing muscle, and it will be interesting to investigate whether boosting autophagy can alleviate sarcopenia and improve mobility in aged animals.

근육.

포유류와 파리에서의 최근 연구는 근육의 구조와 기능 유지가 전신 노화 억제와 수명 결정에 필수적임을 보여줍니다113. 근육에 의한 전신 노화 조절에 관여하는 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 근육에서 분비되는 성장 인자와 사이토카인인 미오카인(myokines)이 전신 생리 기능을 조절할 수 있다는 새로운 증거가 제시되고 있습니다113. 흥미롭게도, C. elegans에서 조사된 4가지 주요 조직 중 자가포식 마커의 변화가 가장 큰 것은 체벽근16으로, 이는 근육이 특히 자가포식 활동이 활발한 조직임을 반영할 가능성이 있습니다.

근육 특이적 자가포식은 C. elegans 및 D. melanogaster에 대한 연구에서 장수와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 벌레의 경우, 성충의 체벽 근육에서 lgg-1 및 atg-18을 억제하면 eat-2 돌연변이체94 및 daf-2 돌연변이체16의 수명이 단축됩니다. 반대로, 파리 근육에서 Atg8a를 과발현하면 수명이 연장됩니다12 (표 1). 또한, D. melanogaster에서 전사 인자 포크헤드 박스, 하위 그룹 O (FOXO)의 과발현은 근육 노화 동안 단백질 항상성을 유지하며, 이는 적어도 부분적으로는 수명 연장과 관련이 있는 자가포식을 촉진하기 때문으로 보입니다11,12.

마우스에서 근육 특이적 ATG7 결핍은 근육 기능 장애와 수명 단축을 유발합니다14. 수명 단축을 유발하는 요인을 해석하는 것은 어려운 일이지만114, 후자의 연구는 자가포식 장애로 인한 노화 과정의 근육 기능 저하가 마우스의 수명을 단축한다고 제안합니다.

자가포식은 근육 기능에 어떻게 중요한 역할을 할까요? 동물의 근육은 이동성에 매우 중요하지만, 노화 및 근감소증으로 인해 나이가 들면서 기능이 저하됩니다115. 근육에 Atg7이 결핍된 쥐를 대상으로 한 최근의 연구에 따르면, 자가포식은 신경근 접합부 및 근력을 유지하는 데 중요한 역할을 하며, 그 중 일부는 신경근 접합부에 풍부하게 존재하는 미토콘드리아의 수를 늘리고 기능을 개선함으로써 이루어지는 것으로 보입니다14 (표 2). 실제로, 근육에서 Atg7이 과발현되면 노화와 관련된 근섬유 퇴화를 예방할 수 있습니다14.

자가포식은 근육의 특수 세포에서도 중요한 역할을 할 수 있습니다. 포유류의 근육에는 위성 세포라고도 하는 근육 줄기 세포가 포함되어 있습니다. 위성 세포는 보통 휴지 상태에 있지만, 자가포식이 활성화되어야 증식하고 근육 섬유로 분화할 수 있습니다. 자가포식은 신진대사가 활발한 이 과정에 영양분을 공급하는 것으로 보입니다116,117. 주목할 점은, 위성 세포를 활성화하는 능력이 노화와 함께 저하되고, 최근에 자가포식 장애가 이러한 표현형에 인과적인 역할을 한다는 것이 밝혀졌다는 것입니다. 구체적으로, 자가포식은 적어도 부분적으로는 미토콘드리아 유지와 관련이 있는 메커니즘을 통해 세포의 노화를 방지하여 위성 세포의 줄기성을 유지하는 데 사용됩니다118 (표 2). 특히, mTOR 억제제인 라파마이신에 의한 자가포식 유도는 노화된 쥐와 인간의 위성 세포의 노화를 역전시키고 재생 기능을 회복시킬 수 있습니다118. 결론적으로, 자가포식은 노화 근육에 중요한 보호 역할을 하며, 자가포식을 촉진하면 노령 동물의 근감소증을 완화하고 이동성을 개선할 수 있는지 여부를 조사하는 것이 흥미로울 것입니다.

The blood and the immune system.

One aspect of blood ageing is related to the decline in immunity. Immune cell senescence that progressively occurs during ageing is associated with decreased immune surveillance and is a risk factor for numerous ageing-related diseases, including cancer. Recent studies have revealed that autophagy-deficient immune cells show numerous ageing phenotypes and that autophagy-inducing agents can improve the immune responses in elderly people119. Hence, autophagy has emerged as a novel target to treat late-onset diseases associated with immune cell senescence. To this point, it is interesting to note that autophagic capabilities appear to be better maintained in immune cells of exceptionally long-lived humans than in the cells of those with an average lifespan120. At present, however, it is not known whether it is possible to induce autophagy specifically in immune cells and improve immune function.

Another blood compartment that displays changes in autophagy over time is that of the haematopoietic stem cells (HSCs). These stem cells differentiate into multiple types of blood cells in vertebrates throughout their lives but progressively lose this regenerative capacity over time. Recent studies have implicated autophagy as a key pathway in homeostasis of the blood system121. Further, it has been reported that autophagy is essential for maintaining the quiescence of HSCs throughout life, as it restricts their proliferation and prevents premature exhaustion by limiting the number of active mitochondria122. It remains to be tested whether the autophagy processes in the immune system and HSCs are directly linked to organismal lifespan.

혈액과 면역 체계.

혈액 노화의 한 측면은 면역력의 저하와 관련이 있습니다. 노화 과정에서 점진적으로 발생하는 면역 세포의 노화는 면역 감시의 저하와 관련이 있으며, 암을 비롯한 수많은 노화 관련 질병의 위험 요인이 됩니다. 최근의 연구에 따르면, 자가포식 기능이 결핍된 면역 세포는 수많은 노화 표현형을 보이며, 자가포식을 유도하는 약물은 노인의 면역 반응을 개선할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다119. 따라서 자가포식은 면역 세포의 노화와 관련된 후기 발병 질환을 치료하는 새로운 표적으로 떠오르고 있습니다. 이 점에서, 평균 수명이 매우 긴 인간의 면역 세포는 평균 수명의 인간에 비해 자가포식 능력이 더 잘 유지되는 것으로 보인다는 점은 흥미롭습니다120. 그러나 현재로서는 면역 세포에서 자가포식을 선택적으로 유도하여 면역 기능을 개선할 수 있는지 여부는 알려지지 않았습니다.

시간에 따라 자가포식 변화가 나타나는 또 다른 혈액 구획은 조혈모세포(HSC)입니다. 이 줄기세포는 척추동물에서 일생 동안 여러 종류의 혈액 세포로 분화하지만, 시간이 지남에 따라 이러한 재생 능력이 점차 상실됩니다. 최근의 연구에서는 자가포식이 혈액 시스템의 항상성 유지에 중요한 경로로 관여하고 있는 것으로 밝혀졌습니다121. 또한, 자가포식은 HSC의 증식을 억제하고 활성 미토콘드리아의 수를 제한하여 조기 소모를 방지하기 때문에 HSC의 생애 동안의 휴지 상태를 유지하는 데 필수적인 것으로 보고되고 있습니다122. 면역계와 HSC의 자가포식 과정이 유기체의 수명과 직접적인 관련이 있는지 여부는 아직 확인되지 않았습니다.

Conclusions and perspectives

Evidence has been mounting over the past decade that autophagy and ageing are closely linked. In particular, work in model organisms ranging from yeasts to mice has shown that multiple ATG genes are required for the long lifespan induced by conserved longevity paradigms. Combined with gene expression‎ data and autophagy-marker analyses generally indicating that long-lived animals also have increased levels of autophagy, these observations indicate that increased autophagy contributes to extended lifespan. In turn, autophagy appears to become limited with normal ageing, possibly occurring in a tissue-specific fashion and involving selective types of autophagy.

Why would autophagy decline with age in most tissues, and what could be the mechanism for this decline? One general mechanism could involve alterations in the activity of key regulators of autophagy, such as the nutrient sensor mTOR. The activity of mTOR, which negatively regulates autophagy, has been reported to increase over time in at least some tissues of mice, but with some notable exceptions122,123. In tissues where mTOR activity may be increased with age, it remains to be investigated which mTOR-controlled steps of autophagy, prominently including phosphorylation of ULK1 and regulation of TFEB, are altered with ageing and whether these alterations are directly linked to mTOR upregulation. Lastly, it will be important to address what the consequences of these changes in autophagy are and what exact step(s) of the autophagy process may ultimately become limiting for lifespan. One possibility could be impairment of lysosomal acidification, as observed in yeasts124. Consistent with this idea, the activity of several lysosomal proteases decrease with age in C. elegans9. Another possibility might involve age-dependent impairment of autophagic vesicle transport, as observed in neurons125. Regardless of the mechanism, stalled autophagy could become detrimental to cells, as certain types of cellular components might accumulate to potentially toxic levels and possibly in a tissue-specific fashion. As an example, accumulation of autophagosomes or the autophagic machinery has been observed in aged C. elegans16,17 and in livers from aged mice18. It is an important objective for future research to understand the regulation of age-associated changes in autophagic activity. Because autophagy is tightly linked to another major proteostatic process, the ubiquitin-proteasomal system, it will likely also be important to understand how the coordination of these two systems changes over time.

As noted above, mounting evidence suggests that different longevity paradigms require functional autophagy. Because at least two such conserved paradigms, namely, reduced insulin/IGF1 signalling and germline removal, affect autophagy regulation differently at the tissue-specific level in C. elegans16, there may be multiple ways to increase lifespan by autophagy modulation. Given that several of the longevity paradigms are additive for lifespan extension126, it will be interesting to investigate whether combining the paradigms can produce synergistic results with respect to induction of the autophagy process. Moreover, it will be valuable to further examine the cell-autonomous and non-cell autonomous roles of autophagy in long-lived animals. To this end, it will be important to address tissue requirements for autophagy in longevity models in mammalian systems.

Both the ageing and the autophagy research fields have been driven forward tremendously by the use of genetically tractable model organisms, with many new concepts emerging from research in these systems. Although a lot of research is still needed to consolidate these new and exciting findings and to investigate their conservation across species, it is interesting to consider future prospects. Surely, it is possible that more types of specific autophagic cargo in addition to those discussed here (mitochondria, protein aggregates, lipid droplets and lysosomes) will prove to be relevant to ageing, particularly because selective autophagy has been shown to be a widespread process that and also includes eRphagy, ribophagy, xenophagy and nucleophagy. In addition, it will be important to fully address the functional role of auto-phagy not only in different tissues but also over time. To this end, a very recent study surprisingly reported that late-life inhibition of ATG genes with functions in the phagophore nucleation complex causes a potent lifespan extension in wild-type C. elegans17. This is in stark contrast to the effects of inhibiting the same genes early in adult life, which has no or small lifespan-shortening effects in wild-type C. elegans23. Thus, the multistep autophagy process may affect ageing in a much more complex manner than previously anticipated, and future experiments are needed to address this important point. Another interesting avenue to explore further may be the interplay between autophagy, commensal bacteria and their homeostasis and organismal health and ageing, given recent attention regarding links between microbiota dynamics and host ageing127,128. Likewise, as non-conventional roles for ATG genes, for example, in protein secretion, are becoming increasingly recognized129, it also remains to be addressed whether any of these non-conventional functions may be linked to ageing. Finally, it will be very attractive to explore the growing number of pharmacological interventions that can induce autophagy with possible effects on longevity (BOX 2), opening up the possibilities for lifespan extension in humans.

결론 및 전망

지난 10년 동안 자가포식과 노화가 밀접하게 관련되어 있다는 증거가 점점 더 많아지고 있습니다. 특히, 효모에서 쥐에 이르는 모델 유기체에 대한 연구에서, 보존된 장수 패러다임에 의해 유도된 장수에는 여러 ATG 유전자가 필요하다는 것이 밝혀졌습니다. 유전자 발현 데이터 및 자가포식 마커 분석 결과, 장수 동물은 자가포식 수준도 높은 경향이 있는 것으로 밝혀진 것을 종합하면, 자가포식의 증가는 수명 연장에 기여한다고 할 수 있습니다. 반면, 자가포식은 정상적인 노화 과정에서 제한적으로 진행되며, 조직에 따라 특이적으로 발생하고 특정 유형의 자가포식이 관여하는 것으로 보입니다.

왜 대부분의 조직에서 자가포식이 나이가 들면서 감소할까요?

그리고 그 감소의 메커니즘은 무엇일까요?

한 가지 일반적인 메커니즘은 영양소 센서 mTOR와 같은 자가포식의 주요 조절 인자의 활동 변화와 관련이 있을 수 있습니다. 자가포식을 부정적으로 조절하는 mTOR의 활동은 적어도 일부 쥐의 조직에서 시간이 지남에 따라 증가하는 것으로 보고되었지만, 몇 가지 주목할 만한 예외가 있습니다122,123. mTOR 활동이 나이가 들면서 증가할 수 있는 조직에서, ULK1의 인산화 및 TFEB의 조절을 비롯한 mTOR에 의해 제어되는 자가포식 단계 중 어떤 단계가 노화와 함께 변화하는지, 그리고 이러한 변화가 mTOR의 상향 조절과 직접적인 관련이 있는지 여부는 아직 연구가 필요합니다. 마지막으로, 이러한 자가포식의 변화로 인해 어떤 결과가 초래되는지, 그리고 자가포식 과정의 어떤 단계가 궁극적으로 수명을 제한하는 요인이 될 수 있는지 파악하는 것이 중요할 것입니다. 한 가지 가능성은 효모에서 관찰된 것처럼 리소좀 산성화의 장애일 수 있습니다124. 이 아이디어와 일치하게, C. elegans에서 여러 리소좀 프로테아제의 활성은 연령과 함께 감소합니다9. 또 다른 가능성은 신경세포에서 관찰된 것처럼 연령에 따른 오토파지 소체 운반의 장애일 수 있습니다125. 메커니즘에 관계없이, 자가포식이 중단되면 특정 유형의 세포 성분이 잠재적으로 독성 수준까지 축적될 수 있으며, 이는 조직별로 다른 방식으로 나타날 수도 있습니다. 예를 들어, C. elegans16,17의 노화 및 노화 마우스의 간에서18, 오토파고좀 또는 오토파시 기전의 축적이 관찰되었습니다. 자가포식 활동의 연령 관련 변화의 조절을 이해하는 것은 향후 연구의 중요한 목표입니다. 자가포식은 또 다른 주요 단백질 조절 과정인 유비퀴틴-프로테아좀 시스템과 밀접하게 관련되어 있기 때문에, 이 두 시스템의 협응력이 시간의 경과에 따라 어떻게 변화하는지를 이해하는 것도 중요할 것입니다.

위에서 언급한 바와 같이, 다양한 장수 패러다임에는 기능적인 자가포식이 필요하다는 증거가 점점 더 많아지고 있습니다. 인슐린/IGF1 신호 전달의 감소와 생식세포의 제거라는 적어도 두 가지의 보존된 패러다임이 C. elegans16에서 조직별 수준에서 자가포식 조절에 서로 다른 영향을 미치기 때문에, 자가포식 조절을 통해 수명을 늘리는 방법은 여러 가지가 있을 수 있습니다. 여러 장수 패러다임이 수명 연장에 추가적인 효과를 나타낸다는 점을 고려할 때126, 이러한 패러다임을 결합하면 자가포식 과정의 유도에서 시너지 효과가 나타나는지 조사하는 것이 흥미로울 것입니다. 또한, 장수 동물에서 자가포식의 세포 자율적 역할과 비세포 자율적 역할을 더 자세히 조사하는 것도 중요할 것입니다. 이를 위해 포유류 시스템의 장수 모델에서 자가포식에 필요한 조직의 요구 사항을 파악하는 것이 중요할 것입니다.

노화 및 자가포식 연구 분야는 유전적으로 다루기 쉬운 모델 유기체를 활용하여 엄청난 발전을 이루었으며, 이러한 시스템에 대한 연구에서 많은 새로운 개념이 등장했습니다. 이러한 새롭고 흥미로운 연구 결과를 통합하고 종간 보존성을 조사하기 위해서는 아직 많은 연구가 필요하지만, 미래의 전망을 고려해 보는 것은 흥미로운 일입니다. 물론, 여기에서 논의한 것들(미토콘드리아, 단백질 응집체, 지질 방울 및 리소좀) 외에도 더 많은 유형의 특정 자가포식 물질이 노화와 관련이 있는 것으로 밝혀질 가능성이 있습니다. 특히, 선택적 자가포식은 eRphagy, ribophagy, xenophagy 및 nucleophagy를 포함하는 광범위한 과정으로 밝혀졌기 때문입니다. 또한, 자식작용의 기능적 역할을 다양한 조직뿐만 아니라 시간 경과에 따라 완전히 규명하는 것이 중요할 것입니다. 이 목표를 위해 최근 연구에서 놀랍게도, 노년기에서 phagophore 핵화 복합체에 기능하는 ATG 유전자의 억제가 야생형 C. elegans에서 강력한 수명 연장 효과를 유발한다는 결과가 보고되었습니다. 이는 성체 초기 단계에서 동일한 유전자를 억제했을 때 야생형 C. elegans에서 수명 단축 효과가 없거나 미미했다는 결과와 극명한 대조를 이룹니다. 따라서, 다단계 자가포식 과정은 이전에 예상했던 것보다 훨씬 더 복잡한 방식으로 노화에 영향을 미칠 수 있으며, 이 중요한 점을 해결하기 위해서는 향후 추가적인 실험이 필요합니다. 최근 미생물 군집의 역학 관계와 숙주 노화의 관련성에 대한 관심이 높아지고 있는127,128을 고려할 때, 자가포식, 공생 박테리아 및 그들의 항상성, 그리고 유기체의 건강과 노화 사이의 상호 작용을 더 자세히 탐구하는 것도 흥미로운 연구 방향이 될 수 있습니다. 마찬가지로, 단백질 분비에서와 같이 ATG 유전자의 비전통적인 역할이 점점 더 인정되고 있는129 상황에서, 이러한 비전통적인 기능 중 노화와 관련이 있는 것이 있는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다. 마지막으로, 장수에 영향을 미칠 가능성이 있는 오토파지를 유도할 수 있는 약리학적 개입의 수가 증가하고 있는 것을 탐구하는 것은 매우 흥미로운 일이며, 이는 인간의 수명 연장의 가능성을 열어줄 것입니다 (박스 2).

박스 2 | 수명 연장과 관련된 자가포식 유도제.

자가포식 소체 생성을 유도하여 자가포식을 증가시키는 약리학적인 약물은 소분자 및 비소분자 범주로 나눌 수 있습니다. 전자의 경우, 영양소 센서와 주요 자가포식 조절인자 mTOR을 억제하여 작용하는 약물과 mTOR과 무관한 경로를 통해 작용하는 약물로 나눌 수 있습니다. mTOR를 표적으로 하는 라파미신은 효모에서 쥐에 이르는 모델 유기체에서 수명 연장의 효과를 보였으며139, 그 중 일부는 자가포식에 대한 효과에 의한 것일 가능성이 있습니다. 라파마이신은 면역 억제 및 혈당 조절 장애와 같은 부작용을 유발하며, 혈액-뇌 장벽을 잘 통과하지 못하는 큰 분자입니다. 따라서 mTOR를 선택적으로 표적화하고 뇌로 침투할 수 있는 약물을 사용한 간헐적 mTOR 억제는 수명 연장을 위한 실현 가능한 접근 방식이 될 수 있습니다. 자가포식 유도 효과가 있는 mTOR 독립적 분자는 다른 연구에서 많이 보고되어 있으며, 메트포르민과 트레할로스 등이 있습니다83. 이러한 약물의 일반적인 영향과 표적 경로는 모델 유기체 및 보존된 장수 패러다임과 관련하여 널리 연구되지 않았지만, 특히 보다 구체적인 유전적 접근법인 ATG5 과발현을 통한 자가포식 유도가 쥐의 수명을 연장하기 때문에29 이러한 실험은 유용하고 유익한 정보가 될 수 있습니다.

자가포식은 베클린 1을 기반으로 한 자가포식 유도 펩티드(

Box 2 |. Autophagy inducers relevant to lifespan extension.

Pharmacological agents that increase autophagy by inducing autophagosome biogenesis can be considered in small-molecule and non-small-molecule categories. In the former, one can divide such agents into those acting via inhibition of the nutrient sensor and major autophagy regulator mTOR and those acting via mTOR-independent pathways. Rapamycins, which target mTOR, have shown lifespan benefits in model organisms ranging from yeasts to mice139, and it is possible that some of these are via effects on autophagy. while there are side effects caused by rapamycins, such as immunosuppression and poor glucose tolerance, and they are large molecules that do not penetrate the blood-brain barrier well, intermittent mTOR inhibition with agents that may be able to selectively target mTOR and get into the brain may be a feasible approach for lifespan extension. Numerous mTOR-independent molecules with autophagy-inducing effects have been described elsewhere and include metformin and trehalose83. While the general impact of such drugs and their target pathways have not been widely studied in model organisms and in relation to conserved longevity paradigms, such experiments may be useful and informative, particularly because autophagy induction with ATG5 overexpression‎, which is a more specific genetic approach, lengthens lifespan in mice29.

Autophagy can also be induced with non-small-molecule approaches, including an autophagy-inducing peptide based on beclin 1 (REF140); it will be interesting to test whether this peptide modulates organismal lifespan.

In addition to targeting pathways impacting autophagosome biogenesis, it may be beneficial to identify drugs that act at the level of the lysosome. For example, transcription factor EB (TFEB), which is a master regulator of lysosomal function, also regulates autophagy30. The Caenorhabditis elegans orthologue of TFEB positively regulates lifespan, at least in part via autophagy31. Thus, it will be interesting to identify drugs targeting this transcription factor and to investigate their effects on autophagy and longevity across species.

Note added in proof: A recent study showed that decreased interaction between Beclin1 and its negative regulator Bcl-1increases autophagic flux and extends health- and lifespan in mice162.

Acknowledgements

The authors apologize to the colleagues whose work they were unable to discuss owing to space limitations. The authors are grateful to the assistance of C. Karabiyc with the figures. Work in M.H.’s laboratory is funded by the National Institute on Aging (R01AG038664) and National Institute of General Medical Sciences (R01GM117466). Work in D.W.W.’s laboratory is funded by the National Institute on Aging (R01AG037514, R01AG049157 and R01AG040288). M.H. and D.W.W. are both Julie Martin Mid-Career Awardees in Aging Research supported by The Ellison Medical Foundation and the American Federation for Aging Research. Work in D.C.R.’s laboratory is funded by the UK Dementia Research Institute (funded by the Medical Research Council, Alzheimer Disease Research UK and the Alzheimer Disease Society), the Wellcome Trust (Principal Research Fellowship to D.C.R. (095317/Z/11/Z)), the Rosetrees Trust, Strategic Grant to Cambridge Institute for Medical Research (100140/Z/12/Z), Alzheimer Disease Research UK, the Tau Consortium and the Biomedical Research Centre at Addenbrooke’s Hospital.

Footnotes

Competing interests

D.C.R. is a consultant for E3Bio and has consulted for GlaxoSmithKline and AstraZeneca. D.C.R. has grant support from AstraZeneca and AbbVie.

Publisher’s note

Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

Autophagosomes

Cytosolic double-membrane-bound vesicles capable of sequestering cytoplasmic inclusions and organelles destined for degradation in the autolysosome.

Autolysosome

A cytosolic vesicle resulting from fusion between an autophagosome and acidic lysosomes in which degradation of the inner membrane and sequestered autophagosomal material takes place.

mTOR

An evolutionarily conserved protein kinase that negatively regulates autophagy.

Autophagy receptors

Proteins that facilitate recruitment of cargo to the phagophore for subsequent lysosomal degradation.

Hypothalamus

A region of forebrain that coordinates the autonomic nervous system and the activity of the pituitary, which controls various homeostatic systems, including body temperature.

Lysosomal-associated membrane glycoprotein 2a

(LAMP2A). A lysosomal protein with a key role in chaperone-mediated autophagy.

Insulin/IGF1 signalling

A multi-component signalling pathway that regulates metabolism and longevity in a conserved fashion.

Spastic paraplegia

An inherited disorder characterized by spasticity of the legs.

Ataxia

Loss of control over bodily movements.

Mitochondrial fission

The separation of a single mitochondrion into two or more daughter organelles.

Urolithin A

A metabolite produced by gut microorganisms from ellagic acid. Urolithin A induces mitophagy.

Lipid droplet

A cellular organelle that regulates the storage and hydrolysis of neutral lipids.

Lipid chaperone

A fatty acid-binding protein important in the transport of lipids inside and between cells.

Hormetic heat shock

An aspect of hormesis, meaning beneficial effects of a treatment for which higher intensity is harmful. During hormetic heat shock, non-lethal exposure to elevated temperature induces a response that results in increased stress resistance and longevity.

Proximal tubules

The segment of the kidney that is responsible for reabsorption of nearly two-thirds of all filtered water, sodium and chloride.

Podocytes

Highly specialized cells of the kidney glomerulus that wrap around capillaries.

Glomerulus

A key structure of a nephron, the functional unit of the kidney.

Microbial dysbiosis

The condition of having imbalances in the microbial communities either in or on the body.

Septate junction

An intercellular occluding junction found in invertebrate epithelia.

Crohn’s disease

A chronic inflammatory bowel disease.

Insulin-like peptide

A type of peptide with homology to insulin, a hormone produced in the pancreas that regulates glucose levels in the blood.

Chemosensory neurons

Sensory neurons responsive to chemical stimuli.

Presynaptic active zone

The part of the nerve terminal from which neurotransmitters are released by synaptic vesicle exocytosis.

Sarcopenia

The degenerative loss of muscle mass, quality and strength associated with ageing.

Senescence

Loss of the ability of a cell to divide, differentiate and grow.

Beclin 1

Mammalian orthologue of yeast autophagy-related 6 (Atg6), which forms part of the class iii phosphatidylinositol 3-kinase complex involved in activating autophagy.

ERphagy

The selective degradation of the endoplasmic reticulum by autophagy.

Ribophagy

The selective degradation of ribosomes by autophagy.

Xenophagy

The selective degradation of intracellular pathogens by autophagy; xenophagy is part of the cell-autonomous innate immunity defence.

Nucleophagy

The selective removal of nuclear material from a cell by autophagy.

References

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