비소세포 폐암, 면역항암제 --＞ 간기능 장애

[문형철]

**Immune-mediated liver injury from checkpoint inhibitors (ILICI)**에 대한

2024년 12월 Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 리뷰입니다.

저자는

Evangelos Triantafyllou, Cathrin L. C. Gudd, Lucia A. Possamai (Imperial College London)입니다.

면역체크포인트 억제제(ICI: anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4 등)가

암 치료에서 널리 쓰이면서,

간을 포함한 다양한 장기에 면역 매개 부작용이 늘고 있습니다.

이 논문은

인간·동물 연구 근거를 바탕으로

ILICI의 면역 기전, 임상 특징, 실제 관리를 정리합니다.

핵심 메시지 (Key points)

• 체크포인트 경로는 간 면역 관용(immune tolerance) 유지에 중요합니다.
• ILICI는 간 침윤 CD8+ T세포와 단핵구·대식세포 활성화가 중심입니다.
• ICI 치료 중 간수치 이상은 많지만, 진짜 ILICI는 그중 일부입니다. 감별진단이 필수입니다.
• 현재 가이드라인의 주치료는 스테로이드이지만, 부작용이 크고 모든 환자에게 필요하지 않을 수 있습니다.
• 가이드라인을 정교화하려면 질 높은 임상시험이 필요합니다.

기전

간은 문맥혈을 통해 음식·장내세균 항원에 지속적으로 노출되므로,

평소 PD-1/PD-L1, CTLA-4 등으로 강한 면역 관용 상태를 유지합니다.

ICI가 이 관용을 깨면 간이 표적이 됩니다.

주요 기전으로 제시되는 것은 다음과 같습니다.

• 종양 세포 용해 후 epitope spreading(자기항원 제시 확대)
• Treg 억제·Th1/Th17 팽창, IFN-γ·TNF 등 전염증 사이토카인 증가
• 간 내 CD8+ T세포(perforin, granzyme B 양성)와 CCR2+ 단핵구/대식세포의 공동 침윤·상호 작용
• 일부 모델에서는 간세포 apoptosis, NLRP3 inflammasome, innate–adaptive 면역 교차가 손상 증폭에 기여

1. 종양 세포가 깨진 뒤, 자기 간 항원까지 공격 대상이 됨 (epitope spreading)

면역세포가 암세포를 죽이면 암세포 조각이 쏟아집니다.
그 조각 안에 암과 간이 비슷하게 생긴 단백질이 섞여 있으면, 면역세포가 “이것도 적이다”라고 배웁니다.

그래서 암만 때리려다 간 세포까지 때리게 됩니다.
비유하면, 범인을 잡으려다 범인과 옷이 비슷한 행인까지 붙잡는 것과 같습니다.

2. 브레이크가 풀리고, 공격형 면역이 커짐

원래 간은 “여긴 안전한 곳”이라고 면역을 눌러 둡니다.

• Treg(조절 T세포) = 브레이크
• ICI가 이 브레이크를 약하게 만듭니다.

대신 Th1, Th17 같은 공격형 세포가 늘고,
IFN-γ, TNF 같은 **염증 신호(사이토카인)**가 많아집니다.
간 안에서 “싸우라”는 방송이 커지는 상태입니다.

3. 간 안으로 CD8 T세포와 단핵구·대식세포가 같이 몰려들어 서로 부추김

실제로 손상된 간을 보면

• CD8+ T세포: 간세포를 직접 찌르는 특수부대 (perforin, granzyme B)
• CCR2+ 단핵구/대식세포: 현장에서 불을 지피고 T세포를 불러들이는 지원부대

이 둘이 같이 모여 서로 활성화합니다.
T세포만 있어도, 대식세포만 있어도 약한데, 둘이 만나면 간세포가 많이 죽습니다.
마우스 연구에서는 단핵구가 간으로 못 들어오게 막으면 T세포도 잘 못 오고 간 손상이 줄어듭니다.

4. 간세포가 스스로 죽고, 염증이 한 번 더 증폭됨

일부 실험에서는

간세포가 **apoptosis(계획된 죽음)**를 하고,
그 과정에서 NLRP3 inflammasome이 켜지며
선천면역과 후천면역이 서로 맞물려 손상이 커집니다.
한 번 불이 나면 연기가 이웃 집까지 번지는 것과 비슷합니다.

저자 그룹의 이전 연구에서도

CPI-hepatitis에서 말초 단핵구(CD163hi, CCR2hi)와 세포독성 CD8 T세포 활성화,

간 조직에서 CD8/granzyme B+ T세포와 CD68+CCR2+/CD163+ 대식세포 공존이 보고되었습니다.

마우스 모델에서는

CCR2+ 단핵구가 CD8 T세포의 간 유입·집락·세포독성에 필요하고,

CCR2 억제가 손상을 막을 수 있다는 데이터가 있습니다.

CTLA-4 차단은 주로 priming 단계,

PD-1/PD-L1 차단은 effector 단계에서 작용해 독성 양상이 다를 수 있습니다.

병용요법이 단독보다 간독성 빈도와 중증도가 높습니다.

임상 특징

• 발생: 대개 ICI 시작 후 수주~수개월(흔히 4–12주, 1–3회 투여 이후). 언제든 가능.
• 대부분 무증상. 정기 LFT에서 AST/ALT 또는 ALP 상승으로 발견.
• 패턴: 간세포형, 혼합형, 담즙정체형 모두 가능. 소수에서 황달, 발열, 우상복부 통증.
• 중증(grade 3–4)은 소수(대략 2–3% 수준으로 보고되는 경우가 많음). 간부전·간 관련 사망은 드뭅니다(<1%).
• 담즙정체형 일부는 MRI상 담관염 소견이 있고, 면역억제 반응이 상대적으로 나쁠 수 있습니다.
• ICI 재투여 시 재발률이 꽤 있으며(최대 약 30% 보고), 잠복기가 짧아질 수 있습니다.

중요: ICI 중 LFT 이상은 전이, 바이러스 간염, 알코올, 담도 폐쇄, 다른 약제 독성 등이 더 흔할 수 있습니다. ILICI는 그중 일부이므로 감별이 관리의 핵심입니다.

조직학적으로는 자가면역간염(AIH)과 비슷하면서도 다릅니다(중심소엽/전소엽 염증, CD8 우세 등). 생검은 비전형적이거나 스테로이드 불응성·중증일 때 고려합니다.

관리

ESMO, ASCO, AGA 가이드라인을 요약하면 중증도(CTCAE grade)에 따릅니다.

• Grade 1: ICI 유지 + 면밀한 LFT 추적.
• Grade 2: ICI 보류. 악화 시 경구 스테로이드(prednisone 0.5–1 mg/kg).
• Grade 3–4: ICI 중단. 고용량 스테로이드(경구 또는 IV methylprednisolone 1–2 mg/kg). 불응 시 mycophenolate mofetil, azathioprine 등 2차 면역억제. 합성 기능 저하·황달·응고장애가 있으면 입원·영상·생검.

논문의 강조점은 스테로이드가 표준이지만 부담이 크고, 모든 환자에게 필요하지 않을 수 있다는 점입니다. 경증은 약제 중단만으로 호전되는 경우가 있습니다. 면역억제가 항암 효과를 약화시킬 가능성도 있어, 불필요한 장기 스테로이드는 피해야 합니다.

재투여는 신중하게, 대개 grade 1–2 회복 후, 병용보다는 단독, 면밀 모니터링 하에 고려합니다.

ASCO Living Guideline 2026.3.0은

driver alteration이 없는 4기 비소세포폐암(NSCLC)의 전신치료를 다루는 근거 기반 실시간 업데이트 가이드라인입니다.

2026년 2월 3일 J Clin Oncol에 게재되었고,

2025년 3–10월 문헌검색에서 확인된 6건의 신규 RCT를 반영해 1차·2차 이후 치료를 재정리했습니다.

대상은 driver 변이가 없는 stage IV NSCLC 환자이며,

목적은 조직형(비편평 vs 편평)과 PD-L1 TPS에 따른 가장 효과적인 1차 및 후속 치료를 제시하는 것입니다.

핵심 전제: 바이오마커 검사

모든 NSCLC 환자에게 *

*광범위 다중유전자 패널(조직 및/또는 혈액 NGS)**과 PD-L1, HER2, MET 조직 IHC를 보편적으로 시행해야 합니다(High, Strong).

PD-L1 IHC만으로 치료 결정을 내리면 안 됩니다.

조직검사가 가능하면 우선하고, 액체생검의 위음성을 고려합니다.

HER2 과발현·MET 과발현에 따른 치료는 이 가이드라인에서 다룹니다.

1차 치료 (Good PS 기준)

비편평세포암(Non-SCC)

• TPS ≥50%: pembrolizumab, cemiplimab, atezolizumab 단독 ICI를 권고합니다(High, Strong).
  선택적으로 pembrolizumab/cemiplimab + carboplatin + pemetrexed, atezolizumab + carboplatin + (nab-)paclitaxel ± bevacizumab, nivo+ipi(± 2주기 백금화학요법), durvalumab+tremelimumab + 백금화학요법, retifanlimab + 백금화학요법을 고려할 수 있습니다(대부분 Moderate, Conditional).
• TPS 1–49%: pembrolizumab 또는 cemiplimab + carboplatin + pemetrexed를 권고합니다(Moderate, Strong). 위와 유사한 다른 병용요법은 선택. 병용요법을 거부하거나 부적합한 경우 pembrolizumab 단독 가능.
• TPS <1% 또는 미상: ICI + 화학요법 병용을 Conditionally 제시합니다.

TPS(Tumor Proportion Score)는 현미경으로 암 조직을 볼 때,
“암세포 100개 중 몇 개가 PD-L1이라는 단백질을 표면에 달고 있나”
를 퍼센트로 센 값입니다.

• TPS 50% = 암세포 2개 중 1개 이상이 PD-L1 양성
• TPS 1~49% = 일부만 양성
• TPS 1% 미만 = 거의 안 보임

PD-L1은 암이 면역세포에게 “날 공격하지 마”라고 보내는 브레이크입니다.

PD-L1이 높다 (TPS 50% 이상)

암이 면역세포에게 “나를 공격하지 마”라고 크게 신호를 보내는 상태입니다.
그래서 면역항암제 한 가지만 써도 효과가 잘 나옵니다.

• 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 아테졸리주맙 중 하나
• 이게 가장 권고되는 방법입니다.

굳이 독한 항암제를 같이 쓰지 않아도 되는 경우가 많습니다.
다만 암이 빨리 커지거나, 면역제만으로는 불안하면 면역제 + 항암제를 같이 쓸 수도 있습니다.

PD-L1이 중간 (TPS 1~49%)

면역이 암을 어느 정도만 알아봅니다.
이때는 면역항암제 + 항암제를 같이 쓰는 게 기본입니다.

• 보통 펨브롤리주맙(또는 세미플리맙) + 카보플라틴 + 페메트렉시드
• 면역제만 쓰기에는 효과가 약할 수 있어서, 항암제로 암을 한 번 더 때려주는 방식입니다.

환자가 병용치료를 못 받거나 거부하면, 그때만 면역제 단독을 고려합니다.

PD-L1이 거의 없거나 모른다 (TPS 1% 미만)

면역만으로는 잘 안 듣는 경우가 많습니다.
그래서 면역제와 항암제를 처음부터 같이 쓰는 쪽으로 갑니다.
단, 근거 강도가 조금 낮아서 “반드시”가 아니라 “고려할 수 있다” 수준입니다.

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한 줄로 정리하면:

• PD-L1 높음 → 면역제만
• PD-L1 중간 → 면역제 + 항암제
• PD-L1 낮음 → 면역제 + 항암제를 더 적극적으로 고려

같은 면역제라도 “혼자 쓸지, 항암제와 붙일지”가 PD-L1 수치로 갈립니다.

편평세포암(SCC)
비편평과 구조는 유사하나 pemetrexed 대신 paclitaxel 또는 nab-paclitaxel을 사용합니다. TPS ≥50%에서는 ICI 단독이 Strong 권고입니다.

공통 원칙:

• ICI가 부적합한 경우 백금 이중 화학요법을 시행합니다.
• 백금제 금기 시 비백금 병용을 고려합니다.
• Bevacizumab은 편평세포암, 객혈, 조절되지 않는 고혈압, PS>1, 심혈관질환 등에서 피합니다. Pemetrexed + bevacizumab 유지요법은 생존 이득 없이 독성만 증가합니다.
• 진행성 폐암 환자는 적극적 치료와 병행해 조기 완화의료를 의뢰합니다(High, Strong).
• Ivonescimab은 추가 데이터가 나올 때까지 사용하지 않습니다.

최근 추가된 근거로는 POD1UM-304 시험이 있습니다. Retifanlimab + 백금화학요법이 화학요법 대비 OS 18.1 vs 13.4개월(HR 0.75), PFS 7.7 vs 5.5개월(HR 0.64)을 보여 비편평(및 일부 편평)에서 Conditional 권고로 포함되었습니다.

2차 및 이후 치료 (Good PS)

• ICI만 받은 경우: 조직형에 맞는 백금 이중 화학요법.
• ICI + 백금화학요법을 이미 받은 경우: docetaxel ± ramucirumab을 우선 권고하고, pemetrexed, gemcitabine, nab-paclitaxel을 대안으로 고려합니다.
• HER2 IHC 3+(위암 스코어링 기준) : trastuzumab deruxtecan (T-DXd).
• c-MET 단백 과발현 : telisotuzumab vedotin (Teliso-V).

임상적 함의

이 가이드라인은 “driver 음성” NSCLC를 PD-L1과 조직형으로 세분화하고, ICI 단독 vs 병용, 이중 ICI, 신규 ADC(T-DXd, Teliso-V)까지 선택지를 넓혔습니다. 실무에서는 NGS와 IHC 결과가 나오기 전에 치료를 시작하지 않는 것이 원칙이며, 환자 상태·독성·접근성·비용을 함께 논의해야 합니다.

통합의학적 관점에서는 면역항암제 관련 독성 관리, 대사·영양 지원, 완화의료 조기 개입이 가이드라인의 조기 완화의료 권고와 맞닿아 있습니다. 다만 본 문서는 표준 항암치료를 다루는 문서이므로, 보완요법은 별도 근거로 판단해야 합니다.

이 그림은 **편평세포 폐암(편평 NSCLC)**의 1차 치료 선택표입니다.

비편평과 거의 같은 논리인데, 항암제만 다릅니다.

편평암에서는 페메트렉시드 대신 **파클리탁셀(또는 nab-파클리탁셀)**을 씁니다.

녹색 S는 “우선 권고”, 주황 C는 “상황에 따라 고려”입니다.

PD-L1이 높다 (TPS 50% 이상)

면역이 암을 잘 알아보는 상태입니다.

먼저 권하는 것 (S)
면역항암제 한 가지만

• 펨브롤리주맙
• 아테졸리주맙
• 세미플리맙

필요할 때만 추가하는 것 (C)
암이 크거나 빨리 진행하면 면역제 + 항암제를 붙일 수 있습니다.

• 펨브롤리주맙 + 카보플라틴 + 파클리탁셀
• 세미플리맙 + 카보플라틴 + 파클리탁셀
• 니볼루맙 + 이필리무맙
• 니볼루맙 + 이필리무맙 + 백금항암제 2주기
• 더발루맙 + 트레멜리무맙 + 백금항암제

PD-L1이 중간 (TPS 1~49%)

면역만으로는 부족할 수 있어서 면역제 + 항암제가 기본입니다.

먼저 권하는 것 (S)

• 펨브롤리주맙 + 카보플라틴 + 파클리탁셀(또는 nab-파클리탁셀)
• 세미플리맙 + 카보플라틴 + 파클리탁셀

나머지는 C(선택).
병용치료를 못 받거나 거부하면 펨브롤리주맙 단독을 고려합니다.

PD-L1이 거의 없거나 모른다 (TPS 1% 미만)

여기 있는 선택은 전부 **C(조건부)**입니다.
면역제 + 항암제 병용을 주로 고려합니다.

• 펨브롤리주맙 + 카보플라틴 + 파클리탁셀
• 세미플리맙 + 카보플라틴 + 파클리탁셀
• 니볼루맙 + 이필리무맙 (± 백금항암제 2주기)
• 더발루맙 + 트레멜리무맙 + 백금항암제

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한 줄 요약

• 높음(≥50%) → 면역제 단독이 기본
• 중간(1–49%) → 면역제 + 파클리탁셀 병용이 기본
• 낮음(<1%) → 병용을 쓰되, 근거가 조금 약해서 “반드시”는 아님

비편평암과 다른 점은 항암제가 페메트렉시드가 아니라 파클리탁셀이라는 점입니다.

이 그림은 1차 치료가 실패한 뒤 다음에 무엇을 쓸지 정하는 표입니다.
편평이든 비편평이든 같은 흐름입니다. 핵심은 “지금까지 무엇을 맞았느냐”입니다.

왼쪽: 면역항암제만 쓰고, 항암제는 안 쓴 경우

아직 백금항암제를 안 썼으니 백금 이중 항암제를 씁니다.
이게 Strong(S) 권고입니다.

쉽게 말해, 면역제만 맞다가 진행되면 이제 전통 항암제를 시작합니다.

오른쪽: 이미 면역제 + 백금항암제를 다 쓴 경우

여기서부터는 약이 더 제한적입니다.

우선 권고 (S)

• 도세탁셀 ± 라무시루맙
  (도세탁셀 단독, 또는 혈관 막는 약 라무시루맙을 붙임)

그다음 선택 (C)
아직 안 쓴 항암제 중에서 고릅니다.

• 페메트렉시드
• nab-파클리탁셀
• 젬시타빈

특별한 표적이 있으면

일반 항암제 대신 이쪽을 볼 수 있습니다.

• c-MET 단백이 과발현 → 텔리소투주맙 베도틴 (C)
• HER2가 IHC 3+로 과발현 → 트라스투주맙 데룩스테칸(T-DXd) (C)

이건 유전자 돌연변이(driver)가 없어도, 단백질이 많이 나와 있으면 쓰는 표적 항체-약물 결합체입니다.

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한 줄 정리

1. 면역제만 썼다 → 백금항암제
2. 면역제+백금항암제 다 썼다 → 도세탁셀(±라무시루맙)이 기본, 나머지는 대안
3. MET 또는 HER2가 조직에서 많이 나오면 → 해당 ADC 약을 고려

초록 S는 “먼저 권하는 길”, 주황 C는 “환자 상태·검사 결과에 따라 고르는 길”입니다.

[원재]

교수님 감사합니다. 저희 아버지는 편평세포암, 표준항암과 면역항암제 3차까지 병행 후 4차부터는 키트루다 면역항암제만 하셨습니다. PD-L1발현율 1프로 미만입니다. 종양 크기 자체는 우측에 3.5센티 정도였는데 뇌전이 발견되어 바로 4기라고 하셔서 부랴부랴 항암시작하셨습니다.