ARB와 ACEI차이-ARB간의 차이

[Master]

ARB 와 ACEI 차이

ARB 간의 차이

이뇨제,

베타-차단제,

알파-차단제

칼슘 차단제,

ACEI (Angiotensin-1 Conversion Enzyme Inhibitor)

ARB (Angiotensin-2 Receptor Blocker)   

이상 6 가지 고혈압 약 중

ARB가 최고 빈도의 처방약이 될 전망이다

ARB는 고혈압 자,  당뇨병자, 신장병자 심장병자들의

건강 장수를 가장 광범위하게 보장해 주기 때문이다

[그림] 고혈압자의 수많은 합병증; 고혈압 약은 합병증 예방이 목적이다

최근 홍수처럼 발표되어 온 ARB 관련 연구 결과를

종합 정리해 보면 아래와 같다

[그림] 혈압 상승 물질인 A-2가 혈관이나 심장 등에 있는 수용체(A-2 Receptor)에 결합

          하면 혈압이 올라간다

ACEI : A-1 이 혈압 상승 물질 A-2 로 변하는 것을 억제하여 혈압을 내린다

ARB : A-2 가 수용체 (A-2 Receptor)에 결합하지 못하게 함으로써 혈압 내리게 한다

ACE : A-1 을 A-2 로 변화시키는 효소이다  ACEI는 이 효소 ACE를 억제하지만

         동시에 ACEI는 Bradykinin 이라는 효소를 억제하여 호흡기도를 수축시켜

         기침을 유발한다

고혈압 자 초기 부터 ARB 처방

현재 미국 고혈압자 처방을 보면 중 초기 고혈압자에게

합병증 예방력이 가장 광범위한

ARB를 1차 선택 약으로 처방하는  경향이 급증하고 있다

고혈압 합병증 예방은 빠를수록

수명을 1년이라도 더 연장시킬 수 있기 때문이다

뿐만 아니라 ARB를 중심으로 한

이뇨제나 기타 항압제의 복합 처방이 증가하고 있다

[그림] 혈압 상승 물질인 A-2가 혈관이나 심장 등 에 있는 수용체(A-2 Receptor)에 결합

          하면 혈압이 올라간다

ACEI : A-1 이 혈압 상승 물질 A-2 로 변하는 것을 억제하여 혈압을 내린다

ARB : A-2 가 수용체 (A-2 Receptor)에 결합하지 못하게 함으로써 혈압 내리게 한다

ACE : A-1 을 A-2 로 변화시키는 효소이다  ACEI는 이 효소 ACE를 억제하지만

         동시에 ACEI는 Bradykinin 이라는 효소를 억제하여 호흡기도를 수축시켜

         기침을 유발한다

Angiotensin-2 : 혈압 상승 물질이며 AT1 이라는 수용체에 결합하여 혈압을 올린다

         ARB는 바로 이 AT1 수용체에 강하게 결합해 버리므로 Angiotensin-2가

         수용체에 결합 할 자리가 없어지게 된다

AT2 : Angiotensin-2는  AT2라는 수용체에 결합하게 되면 혈압을 올리는 작용은

         나타나지 않고 다른 작용이 나타난다 ARB는 AT2에 대한 결합 작용은 약하다

ARB 가 ACEI  보다

          우수한 이유 두 가지

[첫 번째 이유]

순환기 조직에는 혈압을 올리는 Angiotensin-2 라는 물질이 있다

ACEI 는  이 물질이 만들어 지지 못하게 하는 약이다

[그림] Angiotensin-1을  혈압 상승 물질 Angiotensin-2 로 전환시키는 과정에서

          ACE, CAGE, Cathepsin-G, Chymase 라는 4 가지 효소 중

          어느  한 효소만  작용하면 된다 

.         ACEI는 이 중 ACE라는 효소 작용만 억제한다

그러나 혈압 상승 물질 Angiotensin-2는 

여러 가지 경로를 통해  만들어 진다

[그림] ACEI제제 들

ACEI는 이중 하나의 경로만을 방해 할 수가 있다

혈관 심장 신장 등  곳곳에서 만들어지는 Angiotensin-2 중

60%는 ACEI가 못 만들어지게 하지만

40%는 다른 방법으로 만들어 지고 있다

 [그림] ACE, CAGE, Cathepsin-G, Chymase 라는 4 가지 효소 중

           어느  한 효소 만에 의해 만들어진 혈압 상승 물질 Angiotensin-2 은

           AT1-Receptor 라는 수용체에 결합하여 4가지 작용을 발휘하게 된다

  -혈관 수축(Vasoconstriction)하여 혈압을 올린다

  -성유질 증식(Cell-Growth) 시켜 심근 섬유화하여 부정맥을 유발한다

  -전해질 균형 변화(Na and Fluid retention)시켜 부종을 유발한다

ARB 는 Angiotenisn-2 가 어떤 경로로 생성되던 간에

생성되는 과정은 방해하지 않는다

	Olmesartan

 [그림] ACE, CAGE, Cathepsin-G, Chymase 라는 4 가지 효소 중

           어느  한 효소에 의해 혈압 상승 물질 Angiotensin-2 이 만들어지던 간에

           일단 만들어진 모든 Angiotensin-2 가 작용 못 하게 하는 것이  ARB 제제다

[그림] Angiotensin-2 은 AT1-Receptor 에 결합하거나 AT2-Receptor에 결합하여

          서로 상반된 작용을 발휘한다

  -Vasoconstriction (혈관 수축), Vasodilation(혈관 확장)

  -Cell Proliferation (세포 증식)  Cell Differentiation (세포 분화)

  -Anti-natriuresis (항이뇨작용)  Natriuresis (Na 배설 작용)

  -O2- (과산화 유해 산소 생성)     NO (혈관 이완성 산화 질소 생성)

ARB는 일단 만들어진 Angiotensin-2가 혈압을 올리는 작용만 방해한다

따라서 ARB는 ACEI보다 효과가 더 완벽하다

[두 번째 이유]

ACEI 제제는 호흡기 기도를 수축시키는 본질적 약리 작용을 지니고 있다

ARB 제제는  이러한 작용이 전혀 없다

ACEI 로 인해 기침이 심하게 나오는 자에게

ARB를 대치하는 것은 극히 합리적 처방이다

ARB 제제라면

           모두가 지니는 11 대 특징

(1)  혈압 강하 작용을 하면서 

           

(2)  심부전 예방 치료

           

(3) 심근 경색 후

               부정맥과 심부전 예방 치료

          

(4)  당뇨병성 합병증 예방 치료

           

(5)  신부전 예방 치료

           

(6)  뇌졸중 예방 치료

          

(7)     항 혈소판 작용

             

(8)  동맥 경화 예방 작용

           

(9) Aldosterone 유해 작용 억제

            

 [그림] Aldosteron 의 유해 작용: 

            왼쪽: Myocardial Fibrosis and Necrosis (심근 섬유화 및 괴사)

                   Potassium and Magnedium Loss (K 및 Mg 배설)

            오른쪽: Central Hypertension Effects( 중추적 혈압 상승 작용)

                       Endothelial Dysfunction (혈관 벽 세포 기능 장애)

                       Autonomic Dysfunction (자동 조절 기능 장애)

                       Catecholamin Potentiation (교감계 작용 증강)

                       Decreased HR Variability (심박 자율성 감소)

             상부 :  Inflammation, Vascular Firbrosis and Injury(염증, 혈관섬유화, 상해)

                       Prothrombotic effects (혈전 생성 촉진)

                       Impaired Fibrinolysis (혈전 용해 기전 장애)

             하부 :  Sodium Retention (Na 저류; 부종) Ventricular Arrythmia (심실

(10) 대사 증후군 작용 완화

             

[그림] 고혈압 치료에 영향을 주는 병태 및 대사 증후군 상관 관계: :

        Sympathetic tone (교감계 작용) 증강  

         Parasympathetic Tone (부교감계 작용) 감소

         Renin (Angiotensin) 작용 증강

         Tachycardial Arrythmia (급맥성 부정맥)  적혈구 감소, 혈소판 증가,

         LVH(좌심비대) Trophic Factor (영양 인자)

(11) 순환기계 질환 연쇄적 악화 예방

           

[그림] Angiotensin-2의 과잉 융합 작용은 모든 장기에 영향을 미치면서

         순환기 질환 병태를 연속적으로 파괴해 갈 수 있다.

혈압 강하 작용도 우수

흔히 칼슘 차단제와 비교할 때

ARB는 혈압 강하 작용이 약하다는 말이 있다

이는 잘못된 해석이다

Amlodipine 과 비교해도 무시할 정도의 차이일 뿐

종합적 임상 효과는 더욱 우수하다

혈압 강하 목적은 합병증 예방을 통해

건강 장수를 연장시키는 효과에 있다

혈압을 약간 더 내린다는 것은 장점이 될 수 없다

중증 혈압에 대해 필요 수준만큼 혈압을 내리려면

모든 혈압약은 복합제를 처방해야 한다

[그림] Hydrochlorthiazide: 혈관 벽 속을 스며드는 Na 이온을  제거하여

          혈압을 낮추는 본질적 혈압 강하 작용은 매우 생리적 조절 작용이다

          또한 전해질 작용으로 운영되는 심장 기능을 조절하여 심장과 혈관을

          종합적으로 균형 조절하므로 이뇨제 Hydrochlorthiazide는 고혈압 약 중에서

          일차 선택약이 되고 있으며 모든 고혈압약과 복용토록 권장하고 있다

          특히 ARB와 병용 할 때 가장 우수한 병용 약물이다

ARB에 이뇨제 Hydrochlorthiazide 를 복합하면

더 좋은 효과를 얻을 수가 있다

[그림] Angiotensin-2에 의해 혈압이 오르고 혈관 벽에서 산호적 파괴 작용이 진행되면서

          연속적으로 각종 병태가 쇠사슬처럼 악화되어 간다

Endothelial Dysfunction(혈관벽 세포의 기능 장애): 수축 , 혈압 상승, 동맥경화 유발

Atherosclerosis (죽상 동맥 결화)   Transmural MI (심근 경색)

Ventricular Remodeling(심실 근육 섬유화, 수축 기능 부전, 부정맥)

Ventricular Dilatation( 심실 확장, 시실 비대 박출량 삼소, 심부전)

Heart Failure (심부전: 호흡 곤란, 피로, 부종, 전신 혈류 감소, )

[그림] 심장 마비 사망 유발 병태 :
        Coronary Endothelial Dysfunction: 관동맥 혈관 기능 장애

         LV (좌심실): 기능 장애, 비대, 섬유화 괴사

         Antomic Dysfunciton : 부정맥 유발 약물 독성물질 등으로인한 심장 자동 기능 장애

연쇄적 악화 예방 (cardiovascular continuum)

모든 순환기계 질환은 발병 초기부터

연쇄적 반응을 일으키며 합병증 병태가 악화되어 간다

[그림] 연속적 연쇄반응적으로 악화되는 순한기 질환에 대하여

상호 작용을 일으키는 대사 증후군 위험 병태 및 인자들. 이들 인자의 핵심 요소는

Angiotensin-2 의 과잉 작용이므로 이들 상호 작용 대하여 ARB는 완하 작용을 하다

1 단계	당뇨병 고혈압 등을 유발하는 위험 인자가 작동하는 단계   대사 증후군이 작동하는 단계이기도 하다
2 단계	혈관 기능 장애 (혈관 내피 세포 변질, 산화적 스트레스, 인슐린 내성화)
3 단계	혈관성 질환 발생 (죽상 동맥 경화, 혈전, 심근 경색,  뇌졸중 등)
4 단계	조직 변질 단계 (심부전, 신부전, 환등)
5 단계	사망

[그림] Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAAS)계

이상 5 단계 연쇄적 악화 과정은

Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAAS)계 가

불균형 작동을 하면서 가속화시킨다

이를 ARB가 가장 광범위하게 개선할 수가 있다

[그림]

-맨 왼쪽 : Angiotensin-2 분자 구조 : 모든 4종류의 ARB 분자들과 유사 구조

-4개의 ARB 제제 :  Olmesartan  Candesartan  Valsartan  Irbesartan

-ARB 분자 구조는 서로간에 비슷하게 보이지만  매우 다른 구조들이다

ARB간에는 차이가 많다

ACEI는 뱀에서 추출된 물질을 가공한 약이다

따라서 제제들 간에 별차이가 없다

	Olmesartan

ARB는 이론적 설계에 의해 합성된 약들이다

따라서 개발 회사마다 약리 작용 차이가 많다

현재 미국의 ARB 제제 처방 분석이 이를 입증해 주고  있다

ARB 처방 자 분석

  Am J Health-Syst Pharm.  2005;62(22):2381-2385. 

	단일제	복합제 (+Hydrochlorothiazide)	계
Valsartan	26.2%	12.9%	39.1%
Losartan	19.8%	11.5%	31.3%
Irbesartan	11.7%	4.3%	16.0%
Candesartan	7.6%	1.9%	9.5%
Telmisartan	3.3%	1.0%	4.3%
Olmsartan	neglible	negliible

Valsartan 처방 1위인 이유

1.    광범위 작용

순환기 질환 연쇄적 악화 쇠사슬에 대해서

가장 광범위하게 효과를 발휘한다

2  항 혈소판 작용

항 혈소판 작용은

용량이나 투약 기간에 따라 비례하지 않는다

최소 용량인 80mg 에서 즉시 유효하다

기타 ARB 제제는 용량을 증가시키고 투약 기간이 지나야만 한다

[그림] 고혈압 약 복용 효과를 진단하려면 뇌로 향하는 목 주위의 

   혈관에 혈전 생성 여부를 내시경으로 판단해 본다 (외래 즉시 판단 가능)

따라서 Valsartan의 항 혈소판 작용은

본질적 분자 구조상의 차이이다

 [그림] 고혈압과 동맥경화는 악순환적으로 악화. 혈관의 직경 75%가

            막힐 때까지 증상이 없다

Aspirin 이나 Clopidogrel 과도 병용하여

출혈 작용 없이 상승 작용을 기할 수 있다

[그림] Aldosteron 이 유해 작용: 신장 심장 뇌 혈관 모두를 상해

3. Aldosterone 억제 작용 

Aldosterone 이 과잉 작용하면

순환기 질환의 연속적 악화 쇠사슬을 가속화시킨다

[그림] Aldosterone 이 수용체는  신장  뇌  심장  혈관  모든 곳에  존재

Valsartan 은 Aldosteron 유해 작용 억제 작용이,

Losartan 보다 강력하다

Olmesartan은 Losartan 보다 약하다

[그림] Atrial Fibrillation (심방 세동): 심방에 섬유화 귀새로 인한 부정맥

4  심방 세동 억제 작용

심방세동에 대해 베타-차단제보다

우수한 부정맥 정상화 작용을 발휘한다

[그림] Angiotensin-2가 결합하는 수용체 Type-1 (AT1)

혈압을 상승시키는 Angiotensin-2 (Ang-2)는

두 가지 종류의 수용체에 결합 하여 각각 반대 작용을 발휘한다

ARB 는 모두가 이 두 가지 종류의 수용체에 대하여

결합하는 강도에 차이가 있다

이 차이에 따라 Angiotensin-2의 작용을 억제하는 효과에 차이가 난다

Type-1 수용체	Type-2 수용체
고혈압 약의 본질적 작용	고혈압과 무관한 기타 작용
혈관 수축	혈관 이완
신장에서 Na  재흡수	신장에서 Na  배설
혈관 벽 기능을 억제	혈관벽 기능을 개선
악한 지질 LDL을 혈관 벽 속으로 밀어 넣음	지질 운동 작용은 미확인
결합 조직 (성유) 생성 증가	결합 조직 (섬유) 생성 억제
항상 존재한다	Stress 나 상해 입을 때 수시로 만들어진다

Valsartan 은  Type-1 수용체에 결합하는 강도가 매우 강하다

Angiotensin-2 억제 작용이 강하게 나타나서

고혈압 관련 효과를 강하게 나타낸다

[그림] 심방내에 섬유화로 인해 여기 저기서 무질서하게

          부정맥성 심박동을 유발하는 전류가  생겨나고 있다

또한 심방 근육에 콜라겐 섬유가 증식 침착하는 것을 억제한다

모든 ARB는 TYP-1 수용체에 결합하여

본질적 효능의 약리 작용을 발휘한다

TYp-1 에 결합하고  남는 잔량의 유리 분자는

Typ-2 에도 결합하여 Typ-1과 반대되는 작용을 하게 된다

이러한 결합 농도에서 모든 ARB는 차이가 나타나고 있다

 

5 약물 상호 작용 거의 없다

Valsartan 만 제외하고 다른 모든 ARB제제는

주요한 40여 약물 들과 병용하면 상호 작용을 나타낸다

-항압 작용이 너무 강하게 나타나므로 용량을 조절해야 한다

-신장 기능에 장애를 주므로 감량하거나 중단해야 한다

-고칼륨혈증을 일으키기도 한다

그러나 Valsartan 하나만은 분자 구조 상

약물 분해 효소 Cytochrome P-450 과의 작용이 무시된다

 [근거]

-Where Is the Cardiovascular Continuum Today?

  An Expert Interview   Medscape Cardiology.  2005; 9 (1): 

-Patterns of Antihypertensive Therapy in New Users of

  Angiotensin II-Receptor Blockers Christopher H. Young;

  Kui Zhang; Amy W. Poret 

Am J Health-Syst Pharm.  2005;62(22):2381-2385.

-Valsartan Inhibits Platelet Activity at Different Doses

  in Mild to Moderate Hypertensives: Valsartan Inhibits Platelets

  (VIP) Trial  Am Heart J.  2006;151(1):92-99.  ⓒ2006 Mosby, Inc.

-Angiotensin II Receptor Blockade Expert Column

 Angiotensin Receptor Blockers: What Is Their Current Status?

 Norman K. Hollenberg, MD, PhD  Medscape Cardiology. 2005;9(2)