Re: autophagy --＞ 세포장례식(efferocytosis)를 유도하는 한약재!! 2024 nature

[문형철]

60조개의 세포는 하루에 0.4%

2-3천억개의 세포가 죽고 새로 생긴다.

apoptosis(세포자멸사)는  자가포식(autophagy), 세포장례식(efferocytosis)을 통해 완성된다.

자가포식과 세포장례식을 잘 하게 하는 한약이 있다. 

이 관점의 한약으로 처방을 만들어야 겠다. 

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• Published: 18 December 2024

Phytochemical-mediated efferocytosis and autophagy in inflammation control

• Asma Vafadar, 
• Amir Tajbakhsh, 
• Fatemeh Hosseinpour-Soleimani, 
• Amir Savardshtaki & 
• Mohammad Hashem Hashempur 

Cell Death Discovery volume 10, Article number: 493 (2024) Cite this article

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Abstract

Efferocytosis, the clearance of apoptotic cells, is a critical process that maintains tissue homeostasis and immune regulation. Defective efferocytosis is linked to the development of chronic inflammatory conditions, including atherosclerosis, neurological disorders, and autoimmune diseases. Moreover, the interplay between autophagy and efferocytosis is crucial for inflammation control, as autophagy enhances the ability of phagocytic cells.

Efficient efferocytosis, in turn, regulates autophagic pathways, fostering a balanced cellular environment. Dysregulation of this balance can contribute to the pathogenesis of various disorders. Phytochemicals, bioactive compounds found in plants, have emerged as promising therapeutic agents owing to their diverse pharmacological properties, including antioxidant, anti-inflammatory, and immunomodulatory effects. This review aims to highlight the pivotal role of phytochemicals in enhancing efferocytosis and autophagy and explore their potential in the prevention and treatment of related disorders. This study examines how phytochemicals influence key aspects of efferocytosis, including phagocytic cell activation, macrophage polarization, and autophagy induction. The therapeutic potential of phytochemicals in atherosclerosis and neurological diseases is highlighted, emphasizing their ability to enhance efferocytosis and autophagy and reduce inflammation. This review also discusses innovative approaches, such as nanoformulations and combination therapies to improve the targeting and bioavailability of phytochemicals. Ultimately, this study inspires further research and clinical applications in phytochemical-mediated efferocytosis enhancement for managing chronic inflammatory and autoimmune conditions.

Efferocytosis, the clearance of apoptotic cells는

조직의 항상성 및 면역 조절을 유지하는 중요한 과정입니다.

Defective efferocytosis는

죽상 동맥 경화증, 신경 장애, 자가 면역 질환 등 만성 염증 질환의 발병과 관련이 있습니다.

또한, 자가포식은

식세포의 기능을 강화하기 때문에

자가포식과 efferocytosis의 상호 작용은 염증 제어에 매우 중요합니다.

Efficient efferocytosis는

반대로 자식작용 경로를 조절하여 균형 잡힌 세포 환경을 촉진합니다.

이 균형의 장애는

다양한 질환의 병리 발생에 기여할 수 있습니다.

식물에서 발견되는 생물활성 화합물인 식물화학물질은

항산화, 항염증, 면역조절 효과 등

다양한 약리학적 특성으로 인해 유망한 치료제로 부상하고 있습니다.

이 리뷰는

식물성 화학물질이 efferocytosis 및 자가포식을 강화하는 데 중요한 역할을 강조하고,

관련 질환의 예방 및 치료에 대한 잠재력을 탐구하는 것을 목표로 합니다.

이 연구는 식물성 화학물질이

식세포 활성화, 대식세포 분화, 자가포식 유도 등 efferocytosis의 주요 측면에

어떻게 영향을 미치는지 조사합니다.

죽상 동맥 경화증 및 신경계 질환에 대한 식물성 화학 물질의 치료 잠재력이 강조되며,

efferocytosis 및 자가포식 강화와 염증 감소 능력이 강조됩니다.

이 리뷰는 또한 식물성 화학 물질의 표적화 및 생체 이용률을 개선하기 위한

나노 제형 및 병용 요법과 같은 혁신적인 접근법도 논의합니다.

궁극적으로, 이 연구는

만성 염증 및 자가 면역 질환을 관리하기 위한 식물성 화학 물질 매개

efferocytosis 강화에 대한 추가 연구 및 임상 적용을 고무합니다.

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Article 15 May 2024

Facts

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Open Questions

1. 1.
2. 2.
3. 3.
4. 4.

Introduction

Every day, approximately 0.4% of an adult human’s estimated 37.2 trillion cells die [1]. Maintaining homeostasis in multicellular organisms is a crucial process that relies on cell death, and efficient removal of dying cells. In almost all physiological and pathological situations, a controlled series of signaling events (regulated cell death) triggers cells to participate in their demise [2]. The clearance of dead cells is crucial for maintaining normal bodily functions as well as preventing diseases. Efferocytosis, the process of removing apoptotic cells (ACs) and non-inflammatory phagocytic activity by both professional and non-professional phagocytes, is required for tissue homeostasis during physiological function and restoration of homeostasis after disorders [3, 4] (Fig. 1). Efferocytosis becomes defective in several non-resolving, chronic inflammatory diseases, leading to the accumulation of ACs [5, 6]. In this case, the release of cellular and inflammatory mediators can trigger autoimmune and inflammatory disorders, such as atherosclerosis, autoimmune diseases, and neurodegenerative conditions. The failure to efficiently clear dead cells disrupts tissue homeostasis and promotes pathological inflammation [7, 8]. Abnormal efferocytosis is linked to different autoimmune and inflammatory disorders, such as acute lung injury (ALI, a clinical syndrome characterized by widespread inflammation and increased permeability of the alveolar-capillary barrier) rheumatoid arthritis (RA), asthma, autoimmunity lymphoproliferative syndrome (ALPS), infection, diabetes, systemic lupus erythematosus (SLE), multiple sclerosis (MS), and other inflammatory conditions [8,9,10,11,12,13]. During inflammation, the ability of phagocytes to engulf ACs is inhibited by the generation of reactive oxygen species (ROS) by neutrophils. ROS triggers the activation of RhoA, a GTPase that acts as a negative regulator of efferocytosis, leading to a decrease in the engulfment of ACs by neighboring cells [14,15,16]. Rho GTPases regulate efferocytosis by controlling the actin cytoskeleton, which is essential for phagocyte motility and AC engulfment. In addition, Rac1, a member of the Rho GTPase family, plays a central role in regulating the actin cytoskeleton and signaling pathways involved in efferocytosis [17, 18] (Table 1).

매일 성인 인간의 추정 세포 수인

약 37.2조 개의 세포 중

약 0.4%가 죽습니다 [1].

다세포 생물에서 항상성을 유지하는 것은

세포 사멸에 의존하는 중요한 과정이며,

죽어가는 세포의 효율적인 제거가 필요합니다.

거의 모든 생리적 및 병리적 상황에서 조절된 신호 전달 사건의 연속(규제된 세포 사멸)이

세포가 자신의 사멸에 참여하도록 유발합니다 [2].

죽은 세포의 제거는

정상적인 신체 기능 유지 및 질병 예방에 필수적입니다.

세포장례식,

즉 전문 및 비전문 식세포에 의한 세포사멸 세포(AC)의 제거 및 비염증성 식세포 활동은

생리 기능 동안의 조직 항상성 및 장애 후의 항상성 회복에 필요합니다 [3, 4] (그림 1).

세포장례식은

여러 가지 비해결성 만성 염증성 질환에서 결함이 발생하여

AC가 축적됩니다 [5, 6].

세포 사멸(apoptosis)된 세포의 제거는 조직 및 유기체의 항상성 유지에 필수적인 단계로 알려져 있습니다. 이 과정은 모집된 또는 상주하는 식세포에 의해 신속히 매개됩니다. 세포 사멸된 세포를 포식하는 식세포는 염증 반응을 억제하기 위해 항염증성 사이토카인의 분비와 밀접하게 연관되어 있습니다. 사멸 세포의 제거 결함은 사멸 세포의 2차 괴사로 인해 심각한 염증과 자가면역 반응을 유발할 수 있습니다. 최근 축적된 증거는 사멸 세포와 그 제거가 면역 관련 기능 외에도 중요한 생리적 역할을 수행한다는 것을 보여줍니다. 본 연구에서는 사멸 세포 제거의 메커니즘과 기본적 역할, 분화 및 발달과 같은 생리적 과정에서의 사멸 세포의 유익한 역할에 대한 현재의 이해를 검토합니다.

이 경우, 세포 및 염증 매개 물질의 방출은

죽상 동맥 경화증, 자가 면역 질환 및 신경 퇴행성 질환과 같은

자가 면역 및 염증성 질환을 유발할 수 있습니다.

사멸 세포를 효율적으로 제거하지 못하면

조직의 항상성이 파괴되고

병리학적 염증이 촉진됩니다 [7, 8].

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6234909/

신체 내의 수많은 세포는 발달 과정과 항상성 유지 과정에서 아포토시스(세포 사멸)를 통해 죽습니다. 아폽토시스 세포는 대식세포에 의해 빠르게 포식되어 단위로 분해됩니다. 이러한 아폽토시스 세포의 제거를 '세포장례식'이라고 합니다. 세포장례식에서 대식세포는 세포 표면에 노출된 포스파티딜세린(PtdSer)을 '먹어라'라는 신호로 인식합니다. 건강한 세포에서는 플리파아제의 작용에 의해 PtdSer는 세포막의 안쪽 층에만 국한되어 있습니다. 세포가 아포토시스 과정을 거칠 때, 카스파제가 플리파제를 분해하여 비활성화시키고, 프로-스크램블라제를 분해하여 활성형 스크램블라제로 전환시킵니다. 활성형 스크램블라제는 PtdSer를 신속히 세포 표면으로 이동시킵니다. PtdSer는 대식세포의 PtdSer 결합 단백질이나 PtdSer 수용체에 의해 인식되어, 이후 아포토시스 세포를 포식합니다. 세포장례식이 실패하면 세포 사멸 세포가 파열되어 자가 면역 반응을 유발할 수 있는 세포 물질이 방출될 수 있습니다. 따라서 PtdSer 노출 또는 PtdSer 인식 과정에 결함이 있으면 자가 면역이 유발되어 전신성 홍반성 루푸스형 자가 면역 질환이 발생합니다.

비정상적인 세포장례식은

급성 폐 손상 (ALI, 광범위한 염증과 폐포-모세관 장벽의 투과성 증가를 특징으로 하는 임상 증후군) '

류마티스 관절염(RA),

천식, 자가면역 림프증식 증후군(ALPS),

감염, 당뇨병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증(MS) 및

기타 염증성 질환과 연관되어 있습니다[8,9,10,11,12,13].

염증 시 중성구에서 생성되는 활성산소종(ROS)은

식세포의 AC 포식 능력을 억제합니다.

ROS는

세포장례식의 부정적 조절제 역할을 하는 GTPase인 RhoA의 활성화를 유발하여,

주변 세포에 의한 AC의 포획을 감소시킵니다 [14,15,16].

Rho GTPase는

식세포의 운동성과 AC 포획에 필수적인 액틴 세포골격을 제어하여

세포장례식을 조절합니다.

또한, Rho GTPase 계열의 일원인 Rac1은

액틴 세포골격과 세포장례식에 관여하는 신호 전달 경로를 조절하는 데 중요한 역할을 합니다 [17, 18] (표 1).

Fig. 1: Efferocytosis mechanisms and their implications.

아포토시스는 세포 스스로 죽음을 선택하는 과정.

손상되거나 불필요한 세포를 제거하는 데 중요한 역할.

에페로사이토시스는 아포토시스된 세포를 주변 세포가 '먹어 치우는' 과정.

즉, 아포토시스가 '죽음'이라면, 에페로사이토시스는 '장례식'

An illustration depicting effective and defective efferocytosis with their consequences.

Full size image

Table 1 The main steps in the efferocytosis process.

NumStepsFactors and pathways

1	Recruitment of phagocytes [42, 174,175,176,177]	-Phagocytes are guided towards ACs by “Find-Me” signals, which act as chemoattractants. -“Find-Me” signals, such as fractalkine, LPC, S1P, and nucleotides (ATP and UTP), play a crucial role in guiding phagocytes toward ACs. -These signals not only guide phagocytes but also enhance their ability to clear ACs and trigger anti-inflammatory responses (detailed in step 5).
2	Recognition of ACs [44, 178,179,180,181,182]	-Phagocytes distinguish between phagocytic and non-phagocytic cells through the interaction of ACs’ ligands (“Eat-Me” signals) with receptors present in phagocytes. -Different ligands present on the surface of ACs, such as PS, ox-LDL, calreticulin (Calr), ICAM3, C1q, and annexin I, are recognized by engulfment receptors on phagocytes. -Phagocytes can also recognize healthy cells through the “Don’t Eat-Me” signal, which includes CD31, CD47, CD24, PD-L1, and MHC I, to prevent the engulfment of healthy cells.
3	Internalization of ACs [183,184,185,186,187,188,189,190,191,192,193]	-Rac1, a Rho family GTPase, plays a key role in the internalization of ACs during efferocytosis. -Engulfment receptors initiate downstream signaling pathways that trigger Rac1, leading to cytoskeletal rearrangement and engulfment of the target. -Different PS receptors, such as BAI1 and Stabilin-2, have established signaling pathways downstream. -Tim-4 acts as a tethering receptor and promotes efferocytosis by binding ACs on phagocytes, which then use other engulfment receptors, such as integrin, to ingest the ACs. This process is known as two-step engulfment. -Tethering receptors like Tim-4 can promote efferocytosis without interacting with their co-receptors, but they may have biochemical interactions with co-receptors, such as Mertk.
4	Degradation of ACs [44, 97, 194,195,196,197,198,199,200,201,202]	Phagocytosis degrades ACs by creating phagosomes that become more acidic and eventually join with lysosomes for AC collapse. -LAP accelerates the process by maturing phagosomes more efficiently, leading to faster AC degradation. -Phagocytes experience a doubling of intracellular contents during efferocytosis, leading to the release of some contents and adjustments in metabolism to maintain appropriate levels. -Engulfment receptors recognizing PS and AC-derived sterols activate LXR and PPAR, resulting in altered energy metabolism and cholesterol efflux. -Alterations in energy metabolism impact the body’s ability to fight inflammation by promoting the generation of anti-inflammatory cytokines and altering glucose transport and lactate release during efferocytosis.
5	Anti-inflammatory responses [203, 204]	-Efferocytosis is associated with an anti-inflammatory response that involves the production of anti-inflammatory cytokines (IL-10 & TGF-β) and the suppression of pro-inflammatory cytokines (TNF-α & IL-1β). -Nuclear receptors (e.g., LXR & PPAR) are activated by binding to AC-derived ligands, leading to the upregulation of genes involved in efferocytosis and anti-inflammatory responses (e.g., lipid metabolism & anti-inflammatory responses).

1

포식세포의 모집 [42, 174,175,176,177]

-포식세포는 “Find-Me” 신호에 의해 AC로 유도되며, 이 신호는 화학유인물질로 작용합니다.

-“Find-Me” 신호인 fractalkine, LPC, S1P 및 핵산(ATP와 UTP)은 식세포가 AC로 이동하는 데 결정적인 역할을 합니다.

-이 신호들은 식세포를 유도하는 것뿐 아니라 AC를 제거하는 능력을 강화하고 항염증 반응을 유발합니다(단계 5에서 상세히 설명됨).

2

AC 인식 [44, 178,179,180,181,182]

-대식세포는 AC의 리간드(“Eat-Me” 신호)와 대식세포 표면에 존재하는 수용체 간의 상호작용을 통해 대식작용을 하는 세포와 하지 않는 세포를 구분합니다.

-AC 표면에 존재하는 다양한 리간드(예: PS, ox-LDL, 칼레티쿨린(Calr), ICAM3, C1q, 안네신 I)는 식세포의 포식 수용체에 의해 인식됩니다.

-파고사이트는 CD31, CD47, CD24, PD-L1, MHC I 등으로 구성된 “Don’t Eat-Me” 신호를 통해 건강한 세포를 인식하여 건강한 세포의 포식을 방지합니다.

3

AC의 내화 과정 [183,184,185,186,187,188,189,190,191,192,193]

-Rho 가족 GTPase인 Rac1은 efferocytosis 동안 AC의 내화 과정에서 핵심 역할을 합니다.

-포식 수용체는 Rac1을 활성화하는 하류 신호전달 경로를 시작하여 세포 골격 재편성과 표적 세포의 포식을 유발합니다.

-BAI1과 Stabilin-2와 같은 다양한 PS 수용체는 하류 신호전달 경로를 확립했습니다.

-Tim-4는 테더링 수용체 역할을 하며, 식세포에 AC를 결합하여 세포장례식을 촉진하고, 식세포는 인테그린과 같은 다른 포식 수용체를 사용하여 AC를 섭취합니다. 이 과정을 2단계 포식이라고 합니다.

-Tim-4와 같은 테더링 수용체는 공동 수용체와 상호 작용하지 않고 세포장례식을 촉진할 수 있지만, Mertk와 같은 공동 수용체와 생화학적인 상호 작용을 할 수도 있습니다.

4

AC의 분해 [44, 97, 194,195,196,197,198,199,200,201,202]

식세포 작용은 AC를 분해하여 산성도가 높아진 식세포 소체를 생성하고, 결국 리소좀과 합쳐져 AC를 파괴합니다.

-LAP는 식세포 소체를 보다 효율적으로 성숙시켜 AC 분해 과정을 가속화합니다.

-식세포는 세포장례식 동안 세포 내 내용물이 두 배로 증가하여 일부 내용물이 방출되고 적절한 수준을 유지하기 위해 신진대사가 조정됩니다.

-PS 및 AC 유래 스테롤을 인식하는 포식 수용체는 LXR 및 PPAR을 활성화하여 에너지 대사와 콜레스테롤 유출을 변화시킵니다.

-에너지 대사의 변화는 항염증성 사이토카인의 생성을 촉진하고 세포장례식 동안 포도당 수송 및 젖산 방출을 변화시켜 신체의 염증과 싸우는 능력에 영향을 미칩니다.

5

항염증 반응 [203, 204]

-세포장례식은 항염증성 사이토카인(IL-10 및 TGF-β)의 생성 및 전염증성 사이토카인(TNF-α 및 IL-1β)의 억제를 수반하는 항염증 반응과 관련이 있습니다.

-핵 수용체(예: LXR 및 PPAR)는 AC 유래 리간드에 결합하여 활성화되어 세포장례식 및 항염증 반응(예: 지질 대사 및 항염증 반응)에 관여하는 유전자의 발현을 증가시킵니다.

Antioxidants derived from natural sources have significant bioactivities that can be used to prevent or cure diseases related to oxidative stress. These antioxidants work by reducing or scavenging ROS, inhibiting lipid peroxidation, and chelating free metal ions. Moreover, phytochemicals with antioxidant properties increase efferocytosis and have the potential to treat efferocytosis-related conditions [19,20,21]. Numerous studies published over the recent have indicated the antioxidant and anti-inflammatory effects of various phytochemical nutrients, such as flavones, flavonoids, flavanols, isoflavones, and anthocyanidins. Phytochemicals possess bioactive properties that can prevent or treat an extremely wide array of diseases [22,23,24,25,26,27,28].

천연 원료에서 추출한 항산화제는

산화 스트레스와 관련된 질병을 예방하거나 치료하는 데 사용할 수 있는

중요한 생리 활성을 가지고 있습니다.

이러한 항산화제는

ROS를 감소 또는 제거하고, 지질 과산화를 억제하며,

자유 금속 이온을 킬레이션하는 작용을 합니다.

또한,

항산화 특성을 지닌 식물성 화학물질은

세포장례식을 증가시키고

세포장례식과 관련된 질환을 치료할 가능성이 있습니다 [19,20,21].

방법: 항산화제 N-아세틸시스테인(NAC)이 LPS, LPS + NAC, 또는 생리식염수로 기관내 투여된 쥐의 폐 면역 반응에 미치는 영향을 조사했습니다. 세포 사멸, RhoA 활성, 및 폐 염증 반응의 변화를 체내 또는 체외에서 분석했습니다. 측정 및 주요 결과: LPS 투여 후 3일째에 중성구 축적, 아포토시스, 괴사, 및 산화물질 생산이 정점을 이뤘습니다. NAC는 LPS 투여 후 3일째에 폐포 대식세포에서의 아포토시스 세포 제거를 촉진하고 RhoA 활성을 억제했습니다. NAC는 LPS 유발 염증 매개체를 억제하고 변형 성장 인자-베타1(TGF-β1) 생산을 증가시켰으며, 염증 세포 축적을 감소시키고 기관지 알베올라르 세척액(BALF) 내 단백질 및 젖산 탈수소효소(LDH) 수치를 감소시켰습니다. 체외에서 사멸 세포와 함께 노출된 LPS 또는 LPS + NAC 처리된 폐포 대식세포는 종양 괴사 인자-알파(TNF-α) 수치가 감소하고 TGF-β1 수치가 증가했습니다. Rho 키나제 억제제는 NAC의 사멸 세포 제거 및 염증 반응에 대한 효과를 모방했습니다. 결론: 이 결과는 NAC가 RhoA 활성 억제 및 사멸 세포 제거 증진을 통해 LPS 유발 폐 염증의 해결을 가속화할 수 있음을 나타냅니다.

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2015/ra/c4ra13315c

최근 발표된 수많은 연구는

플라보노이드, 플라보노이드, 플라바놀, 이소플라보노이드, 안토시아니딘 등

다양한 식물성 화합물의 항산화 및 항염증 효과를 보여주었습니다.

식물성 화합물은 극히 다양한 질병을 예방하거나 치료할 수 있는

생물학적 활성 성분을 가지고 있습니다 [22,23,24,25,26,27,28].

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7407208/

Phytochemicals are natural compounds found in plants that have been studied for their health benefits and possible therapeutic uses. There are several advantages to using phytochemicals compared with other treatments. These compounds come from natural sources, such as fruits, vegetables, herbs, and spices, which many people prefer because they fit well with a holistic view of health and wellness. Phytochemicals offer a wide range of health benefits due to their different chemical structures. They can act as antioxidants, reduce inflammation, fight microbes, and even help prevent cancer. Additionally, phytochemical treatments have fewer side effects than conventional medications. Foods rich in phytochemicals also provide important nutrients, vitamins, minerals, and dietary fiber, all of which contribute to overall health. However, it’s important to note that the effectiveness of phytochemical treatments are can depend on factors, such as the specific compound, the amount taken, how it’s prepared, individual differences, and the health issue being addressed [29, 30]. The aim of this review was to comprehensively examine the role of phytochemical antioxidants in modulating efferocytosis and their potential therapeutic applications for autoimmune and inflammatory disorders. Furthermore, this review explored the mechanisms by which phytochemicals modulate efferocytosis, including their effects on ROS generation, RhoA activation, and phagocytic clearance. The association between abnormal efferocytosis and various autoimmune and inflammatory conditions. Ultimately, the review consolidated the existing knowledge, identified research gaps, and offered insights into the therapeutic potential of phytochemicals against efferocytosis-related disorders.

식물성 화합물은 식물에서 발견되는 천연 화합물로,

건강 혜택과 잠재적 치료 용도로 연구되어 왔습니다.

식물성 화합물을

다른 치료법과 비교할 때 여러 장점이 있습니다.

이 화합물은

과일, 채소, 허브, 향신료 등 자연에서 유래하며,

많은 사람들이 건강과 웰빙의 전체적인 관점과 잘 맞기 때문에 선호합니다.

식물성 화합물은

다양한 화학 구조로 인해 광범위한 건강 혜택을 제공합니다.

이들은 항산화 작용을 하며, 염증을 줄이고,

미생물을 억제하며,

심지어 암 예방에도 도움을 줄 수 있습니다.

또한 식물성 화합물 치료는 전통적인 약물보다 부작용이 적습니다.

식물성 화합물이 풍부한 식품은

중요한 영양소, 비타민, 미네랄, 식이 섬유를 제공하며,

이는 모두 전반적인 건강에 기여합니다.

그러나

식물성 화학물질의 치료 효과는

특정 화합물, 섭취량, 준비 방법, 개인차, 치료 대상 건강 문제 등

여러 요인에 따라 달라질 수 있다는 점을 유의해야 합니다 [29, 30].

이 리뷰의 목적은 세포장례식을 조절하는

식물성 항산화제의 역할과 자가면역 및 염증성 질환에 대한

잠재적 치료 적용을 종합적으로 검토하는 것이었습니다.

또한, 이 리뷰는

ROS 생성, RhoA 활성화 및 식세포 제거에 대한 영향을 포함하여

식물성 화학물질이 세포장례식을 조절하는 메커니즘을 탐구했습니다.

비정상적인 세포장례식과 다양한 자가면역 및 염증성 질환의 관련성.

궁극적으로, 이 리뷰는 기존 지식을 통합하고, 연구의 격차를 파악하며,

세포장례식 관련 질환에 대한 식물성 화학물질의 치료 잠재력에 대한 통찰력을 제공했습니다.

Efferocytosis: a key process in immune regulation and tissue homeostasis

The immune response differs significantly between the two primary types of cell death, apoptosis (planned cell death) and necrosis (random cell death). Phagocytosis, the process by which cells engulf and digest cellular debris, is initiated by efferocytosis (the clearance of ACs) without inducing an inflammatory or immune response. Efferocytosis is believed to be anti-inflammatory and promote immune tolerance, meaning that the immune system does not exhibit a strong reaction. Necrosis, on the other hand, happens when cells die prematurely as a result of external causes, resulting in a pro-inflammatory and immunostimulatory response [31,32,33]. The failure to clear ACs can lead to necrotic features in ACs, causing autoimmune disorders over time through the stimulation of pro-inflammatory pathways [11, 34, 35].

Apoptosis occurs daily in several cells, and is part of normal development and tissue maintenance. To prevent the release of cytotoxic materials into the environment, it is important to remove these ACs quickly. Efferocytosis is the process by which cellular corpses are removed [36] (Fig. 1). Since the 1990s, this process has been of interest and involves complicated molecular relationships and a variety of phagocytosis and efferocytosis pathways [37,38,39]. AC clearance is an important process that helps maintain and heal homeostasis after injury. When ACs are not efficiently cleaned, their membrane integrity is compromised, leading to intracellular content leakage and secondary necrosis. Efferocytosis is the rapid removal of ACs from tissues by efferocytes to prevent subsequent necrosis [40].

세포장례식: 면역 조절 및 조직 항상성에서 중요한 과정

면역 반응은 세포의 두 가지 주요 사멸 유형인

세포 사멸 (계획된 세포 사멸)과

괴사 (무작위 세포 사멸)에 따라 크게 다릅니다.

세포가 세포 파편을 포획하고 소화하는 과정인 식세포 작용은

염증이나 면역 반응을 유발하지 않는

세포장례식 (AC의 제거)에 의해 시작됩니다.

세포장례식은

항염증 작용을 하고 면역 관용을 촉진하는 것으로

알려져 있습니다.

즉,

면역 체계가 강한 반응을 보이지 않는다는

의미입니다.

반면,

괴사는 외부 요인으로 인해 세포가 조기에 죽는 현상으로,

염증 촉진 및 면역 자극 반응을 유발합니다 [31,32,33].

AC의 제거 실패는 AC에 괴사적 특징을 유발하며,

염증 촉진 경로를 자극하여

시간이 지나면 자가면역 질환을 유발할 수 있습니다 [11, 34, 35].

세포 사멸은 여러 세포에서 매일 발생하며, 정상적인 발달 및 조직 유지의 일부입니다.

세포 독성 물질이 환경으로 방출되는 것을 방지하기 위해서는

이러한 AC를 신속하게 제거하는 것이 중요합니다.

세포장례식은

세포의 사체를 제거하는 과정입니다 [36] (그림 1).

1990년대부터 이 과정이 주목을 받기 시작했으며,

이 과정에는 복잡한 분자적 관계와 다양한 식세포 작용 및 세포장례식 경로가 관련되어 있습니다 [37,38,39].

AC 제거는

부상 후 항상성을 유지하고 치유하는 데 중요한 과정입니다.

AC가 효율적으로 제거되지 않으면

막의 완전성이 손상되어 세포 내 내용물이 누출되고 2차 괴사가 발생합니다.

세포장례식은

후속 괴사를 방지하기 위해 세포장례세포에 의해

조직에서 AC를 신속하게 제거하는 과정입니다 [40].

Efferocytosis involves five steps: attraction of phagocytes to ACs, identification of ACs by phagocytes, internalization of ACs into phagocytes, degradation of ACs, and anti-inflammatory responses [41] (Table 1). The process of efferocytosis requires coordination between three signals: “Find-Me”, “Eat-Me”, and “Don’t Eat-Me”, in order to maintain equilibrium. Various cell types can participate in efferocytosis, including professional phagocytes, such as immature dendritic cells and macrophages, as well as nonprofessional cells, such as epithelial cells, fibroblasts, and endothelial cells [42,43,44] (Fig. 1). Macrophages, as professional phagocytes, play an important role in enabling successful efferocytosis. Generally, the signals recognized as valuable surface markers are found on ACs that facilitate the proper performance of phagocytic processes [39].

Efferocytosis plays a crucial role in maintaining homeostasis in biological systems (Table 1). It is essential for human health because it helps to avoid the negative consequences of cell death, guarantees the integrity of tissues and organs and fosters a healthy immunological response. Efferocytosis is a critical process that maintains tissue homeostasis by clearing ACs, suppressing inflammation, promoting self-tolerance, and activating resolution pathways. The regulation of macrophage polarization plays a key role in the successful execution of efferocytosis.

세포장례식은 5단계로 진행됩니다:

식세포의 AC 유인,

식세포에 의한 AC 식별,

식세포에 의한 AC 내부화,

AC 분해,

항염증 반응 [41] (표 1).

세포장례식 과정에는 세 가지 신호,

즉 “Find-Me”, “Eat-Me” 및 “Don't Eat-Me”의

세 가지 신호가 조화를 이루어야 합니다.

미성숙 수지상 세포 및 대식세포와 같은 전문 식세포와

상피세포, 섬유모세포, 내피세포와 같은 비전문 세포를 비롯한

다양한 세포 유형이 세포장례식에 참여할 수 있습니다 [42,43,44] (그림 1).

전문 식세포인 대식세포는

세포장례식을 성공적으로 진행하는 데 중요한 역할을 합니다.

일반적으로,

식세포 과정의 적절한 수행을 촉진하는

AC에 귀중한 표면 마커로 인식되는 신호가 발견됩니다 [39].

세포장례식은

생물학적 시스템의 항상성 유지에 중요한 역할을 합니다 (표 1).

세포 사멸의 부정적인 결과를 방지하고,

조직과 장기의 무결성을 보장하며,

건강한 면역 반응을 촉진하기 때문에 인간 건강에 필수적입니다.

세포장례식은

AC를 제거하고, 염증을 억제하며, 자기 내성을 촉진하고,

해결 경로를 활성화하여 조직의 항상성을 유지하는 중요한 과정입니다.

대식세포의 분극을 조절하는 것은

세포장례식이 성공적으로 실행되는 데 중요한 역할을 합니다.

The failure to effectively clear dead cells results in the buildup of uncleare dead cells. These cells then release pro-inflammatory molecules, which in turn leads to an excessive inflammatory response. This highlights the crucial role of clearing ACs in maintaining homeostasis. Consequently, any changes in the ability of phagocytes, whether professional or non-professional, to engulf ACs can have an impact on tissue homeostasis. This condition can potentially trigger inflammation and/or developmental abnormalities, depending on the specific tissue [3, 13, 45]. Efferocytosis has three critical effects in addition to avoiding additional cell death: it inhibits inflammatory responses, promotes self-tolerance, and activates pathways that help resolve the problem. Efferocytosis promotes the generation of anti-inflammatory and tissue-repair chemicals, whereas deficient efferocytosis can result in excessive inflammation and various diseases [46]. The clearance of ACs necessitates the presence of receptors on the phagocytes that can identify the ligands associated with ACs. Additionally, phagocytes must undergo cytoskeletal reorganization to engulf ACs bound to other cells [41]. The elimination of ACs by macrophages is achieved through the generation of specific molecules produced during the degradation of ACs within the phagolysosome. Furthermore, the fusion of phagosomes with lysosomes is required to degrade ACs contents. When macrophages ingest ACs, they regulate the production of pro-inflammatory cytokines, suppressing their release while increasing the production of molecules that mitigate inflammation and facilitate resolution and repair [47, 48]. These processes are carried out through pathways that are both integrated and mechanistically distinct. AC interaction with the efferocyte receptor T cell immunoglobulin mucin receptor 1 (TIM1), for example, reduces the generation of TNF, CC-chemokine ligand 5 (CCL5), and interleukin (IL)-6 by blocking the activation of NF-κB. AC binding to the efferocyte receptor stabilin 2, on the other hand, causes the synthesis of transforming growth factor beta (TGFβ) [49, 50]. ACs block Toll-like receptor (TLR) as well as type 1 interferon (IFN)-mediated pro-inflammatory signaling pathways by interacting with the MertK and AXL [51]. ACs inhibit the function of IκB kinase (IKK), thereby hindering the activation of TLR4-induced, NF-κB-dependent TNF expression‎. On the other hand, AXL activation leads to an increase in the levels of Twist-related proteins, which act as transcriptional repressors that suppress TLR4-induced TNF promoter activity. Additionally, these receptors on efferocytes upregulate the expression‎ of the E3 ubiquitin ligase suppressors of cytokine signaling 1 (SOCS1) and SOCS3. The upregulation of SOCS1 and SOCS3 inhibits the signaling of signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) mediated by IFNα, consequently blocking pro-inflammatory gene expression‎ [52,53,54]. Sterols are transported to efferocytes after the degradation of phagolysosomal AC. Once delivered, these sterols activate nuclear sterol receptors (e.g., liver X receptor-alpha (LXRα), and peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)γ, PPARδ). When these receptors are activated, anti-inflammatory cytokines, such as IL-10 and TGFβ are produced. Furthermore, it induces the differentiation of Tregulatory cells and Thelper 2 cells, thereby aiding in the resolution of immune responses [55,56,57]. Moreover, the nuclear receptor corepressor is bound by PPARγ and LXRs, thereby preventing its removal from the promoter sequences of genes encoding specific pro-inflammatory cytokines (e.g. IL-1β and TNF) [58, 59]. Furthermore, the interaction between efferocytes and ACs promotes the generation of specific pro-resolving mediators while reducing the formation of pro-inflammatory leukotrienes. The activation of the AC receptor MertK causes the translocation of lipoxygenase 5 from the nucleus to the cytoplasm, thereby increasing the production of lipoxin A4. These combined activities effectively suppress inflammation and enhance the resolution of inflammation [48, 60].

사체 세포를 효과적으로 제거하지 못하면

미청소 사체 세포가 축적됩니다.

이 세포들은 염증 유발 분자를 방출하며,

이는 과도한 염증 반응으로 이어집니다.

이는 AC 제거가

항상성 유지에 중요한 역할을 강조합니다.

따라서

전문적 또는 비전문적 식세포의 AC 포식 능력 변화는

조직 항상성에 영향을 미칠 수 있습니다.

이러한 상태는

특정 조직에 따라 염증 및/또는 발달 이상을 유발할 가능성이 있습니다 [3, 13, 45].

세포장례식은 추가적인 세포 사멸을 방지하는 것 외에도

세 가지 중요한 효과를 가지고 있습니다.

염증 반응을 억제하고,

자기 내성을 촉진하며,

문제 해결에 도움이 되는 경로를 활성화합니다.

세포장례식은

항염증 및 조직 복구 화학 물질의 생성을 촉진하는 반면,

세포장례식이 부족하면

과도한 염증과 다양한 질병이 발생할 수 있습니다 [46].

AC를 제거하려면

AC와 관련된 리간드를 식별할 수 있는 수용체가

식세포에 존재해야 합니다.

또한,

식세포는

다른 세포에 결합한 AC를 포획하기 위해

세포 골격의 재구성을 거쳐야 합니다 [41].

대식세포에 의한 AC 제거는

AC가 식세포소체 내에서 분해될 때 생성되는

특정 분자의 생성으로 이루어집니다.

또한,

AC의 내용을 분해하기 위해

식세포소체와 리소좀의 융합이 필요합니다.

대식세포가

AC를 섭취하면 염증성 사이토카인의 생성을 조절하여

그 방출을 억제하며,

염증을 완화하고

해결 및 복구를 촉진하는 분자의 생성을 증가시킵니다 [47, 48].

이러한 과정은

통합적이면서도 기계적으로 구분되는 경로를 통해 진행됩니다.

예를 들어,

AC가 효소세포 수용체 T 세포 면역글로불린 뮤신 수용체 1(TIM1)과 상호작용하면

NF-κB 활성화를 차단하여

TNF, CC-케모카인 리간드 5(CCL5), 인터루킨(IL)-6의 생성을 감소시킵니다.

반면

AC가 효소세포 수용체 안정인자 2(stabilin 2)에 결합하면

변형 성장 인자 베타(TGFβ)의 합성이 유발됩니다 [49, 50].

AC는

MertK 및 AXL과의 상호작용을 통해

Toll-like 수용체(TLR) 및 유형 1 인터페론(IFN)-매개 염증 신호 전달 경로를 차단합니다 [51].

AC는

IκB 키나제(IKK)의 기능을 억제하여

TLR4에 의해 유도된 NF-κB 의존성 TNF 발현을 방해합니다.

반면 AXL 활성화는 전사 억제제로 작용하여

TLR4에 의해 유도된 TNF 프로모터 활성을 억제하는 Twist 관련 단백질의 수준을 증가시킵니다.

또한, 효소세포 표면의 이 수용체는

사이토킨 신호 억제제 1(SOCS1)과 SOCS3의 발현을 증가시킵니다.

SOCS1과 SOCS3의 발현 증가가

IFNα에 의해 매개되는 신호 전달 및 전사 활성화 인자 1(STAT1) 신호전달을 억제하여

염증 유발 유전자 발현을 차단합니다 [52,53,54].

스테롤은

파고리소좀 AC의 분해 후 효소세포로 운반됩니다.

운반된 스테롤은

핵 내 스테롤 수용체(예: 간 X 수용체-알파(LXRα) 및 과산화체 증식 활성화 수용체(PPAR)γ, PPARδ)를 활성화합니다.

이러한

수용체가 활성화되면 IL-10 및 TGFβ와 같은

항염증성 사이토카인이 생성됩니다.

또한, Tregulatory 세포와 Thelper 2 세포의 분화를 유도하여

면역 반응의 해결을 돕습니다 [55,56,57].

또한, 

수용체 코레프레서는

PPARγ 및 LXRs에 결합하여

특정 전염증성 사이토카인(예: IL-1β 및 TNF)을 암호화하는 유전자의 프로모터 서열에서

제거되는 것을 방지합니다 [58, 59].

또한, efferocytes와 ACs 간의 상호작용은

특정 염증 해소 매개체의 생성을 촉진하며

염증성 leukotrienes의 형성을 감소시킵니다.

AC 수용체 MertK의 활성화는

lipoxygenase 5를 핵에서 세포질로 이동시켜

lipoxin A4의 생산을 증가시킵니다.

이러한 복합적인 활동은

염증을 효과적으로 억제하고

염증 해결을 촉진합니다 [48, 60].

Any deficiency in this process is linked to several conditions, including inflammatory, autoimmune, and atherosclerosis conditions [5, 11, 61]. When phagocytes, such as macrophages, fail to destroy ACs quickly owing to cell membrane breakdown, they change into secondary necrotic cells (NCs). As a result, the release of cellular and DNA from these NCs into the environment might trigger an inflammatory reaction. The precise control of macrophage polarization is crucial for efficient efferocytosis in both pathological and physiological contexts. Therefore, understanding and regulating this polarization are of significant importance [45]. The activation state and functional characteristics of macrophages, depending on the condition, determine the emergence of two distinct phenotypes: M1 (classically activated) and M2 (alternatively activated) [62, 63]. The polarization of macrophages is influenced by inflammatory parameters. Pro-inflammatory cytokines, such as IL-12, pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), TNF-α, and IFN-ϒ, such as lipopolysaccharide (LPS), polarize M1 macrophages. In macrophages, these stimuli efficiently promote the M1 phenotype. The notable actions of M1 macrophages (pro-inflammatory) include the secretion of TNF-α, IL-6, and IL-1, which contribute to inflammatory responses and elevation of type-1 Th1 cell responses. Furthermore, M1 macrophages have tumoricidal properties [63] (Table 3).

Overall, macrophage polarization favors the M1 phenotype for the attack of intracellular infections and enhancement of anticancer effects. Furthermore, M2 macrophages are known anti-inflammatory cells that express high levels of IL-10 and low levels of pro-inflammatory cytokines. These qualities are important in a variety of physiological processes, including wound healing and inflammation control. Inflammatory M1 macrophages are present in the early stages of wound healing. In this respect, M1 macrophages and neutrophils work together to eliminate pathogens and debris. Subsequently, apoptotic neutrophils are absorbed by inflammatory M1 macrophages during the efferocytosis process [63]. M1 macrophages produce nitric oxide (NO), ROS via inducible nitric oxide synthase (iNOS), and pro-inflammatory cytokines, such as IL-1, IL-12, IL-23, and TNF when activated. M2 macrophages (anti-inflammatory), on the other hand, release anti-inflammatory cytokines and growth factors, such as IL-10, IL-4, and TGFβ, as well as angiogenic and pro-fibrotic characteristics [13, 64].

이 과정의 결함은

염증성, 자가면역성, 동맥경화성 질환과 연관되어 있습니다 [5, 11, 61].

대식세포와 같은 식세포가 세포막 파괴로 인해

AC를 신속히 파괴하지 못하면,

이들은 2차 괴사 세포(NC)로 변환됩니다.

이로 인해 NC에서

세포 내 물질과 DNA가 환경으로 방출되어 염증 반응을 유발할 수 있습니다.

병리학 및 생리학적인 상황에서 효율적인 세포장례식을 위해서는

대식세포의 분극을 정밀하게 제어하는 것이 매우 중요합니다.

따라서

이러한 분극을 이해하고 조절하는 것이 매우 중요합니다 [45].

조건에 따른 대식세포의 활성화 상태 및 기능적 특성은

M1 (고전적 활성화)과 M2 (대체 활성화)라는

두 가지의 뚜렷한 표현형의 출현을 결정합니다 [62, 63].

대식세포의 분극화는

염증 매개체에 의해 영향을 받습니다.

IL-12, 병원체 관련 분자 패턴(PAMPs), TNF-α, IFN-ϒ와 같은

염증성 사이토카인은

M1 대식세포를 분극화합니다.

이러한 자극은

대식세포에서 M1 형질을 효율적으로 촉진합니다.

M1 대식세포(염증 촉진형)의 주요 작용에는

TNF-α, IL-6, IL-1 분비가 포함되며,

이는 염증 반응과 유형 1 Th1 세포 반응의 증가에 기여합니다.

또한 M1 대식세포는

종양 살상 특성을 가지고 있습니다 [63] (표 3).

전체적으로 대식세포 분극화는

세포 내 감염 공격과 항암 효과 강화에 유리하게

M1 형질을 선호합니다.

반면,

M2 대식세포는

IL-10을 고농도로 발현하고

염증성 사이토카인을 저농도로 발현하는 항염증성 세포로 알려져 있습니다.

이러한 특성은

상처 치유 및 염증 조절 등 다양한 생리적 과정에 중요합니다.

염증성 M1 대식세포는

상처 치유의 초기 단계에 존재합니다.

이 점에서 M1 대식세포와 중성구는

병원체와 잔여물을 제거하기 위해 협력합니다.

그 후,

세포장례식 과정에서

염증성 M1 대식세포에 의해 세포사멸된 호중구가 흡수됩니다 [63].

M1 대식세포는

활성화되면 산화질소(NO), 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)를 통한

ROS, IL-1, IL-12, IL-23, TNF와 같은 전염증성 사이토카인을 생성합니다.

반면, M2 대식세포(항염증)는

IL-10, IL-4, TGFβ와 같은 항염증성 사이토카인과 성장 인자를 방출하고,

혈관 신생 및 섬유화 특성을 나타냅니다 [13, 64].

Autophagy and efferocytosis

The interplay between autophagy and efferocytosis is crucial for maintaining cellular homeostasis and preventing inflammation. Autophagy is a highly conserved cellular process that serves as a crucial pathway for the clearance of damaged organelles and misfolded proteins. Importantly, autophagy has been shown to play a key role in the efficient clearance of ACs by activated inflammatory cells, such as neutrophils and macrophages [65, 66]. Autophagy is integral to macrophage function and efferocytosis. By regulating polarization, cytokine secretion, metabolism, and phagocytosis, autophagy not only supports macrophage survival and function but also promotes the resolution of inflammation and maintenance of tissue homeostasis through the effective clearance of ACs [67] (Fig. 2).

자가포식 및 세포장례식

자가포식과 세포장례식의 상호 작용은

세포의 항상성을 유지하고 염증을 예방하는 데 매우 중요합니다.

자가포식은

손상된 세포 기관과 잘못 접힌 단백질을 제거하는 중요한 경로로 작용하는

고도로 보존된 세포 과정입니다.

중요한 것은,

자가포식이 호중구 및 대식세포와 같은 활성화된 염증 세포에 의해

AC를 효율적으로 제거하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다는 점입니다 [65, 66].

자가포식은

대식세포의 기능과 세포장례식에 필수적인 요소입니다.

분극화, 사이토카인 분비, 대사 및 식세포 작용을 조절함으로써,

자가포식은 대식세포의 생존과 기능을 지원하는 것뿐만 아니라

AC를 효과적으로 제거하여 염증의 해결과 조직의 항상성 유지를 촉진합니다 [67] (그림 2).

Fig. 2: The modulation of effective autophagy and efferocytosis in foam cell/ lipid-laden macrophage by phytochemicals in atherosclerosis plaque.

A The entry of monocytes into the intima. Monocytes migrate from the bloodstream into the innermost layer of the artery wall, called the intima. Once in the intima, the monocytes differentiate into macrophages. B illustrates the formation of foam cells. In intima, macrophages start to accumulate modified lipoproteins, such as oxidized low-density lipoprotein (Ox-LDL), leading to the formation of foam cells. The accumulation of these foam cells, along with other cellular debris and extracellular matrix, leads to the formation of an atherosclerotic plaque within the intima of the artery wall. In this case, this cell can modulate by normal autophagy via phytochemicals. C, D shows the effect of drug-eluting stents containing phytochemicals, leading to an increase in autophagy. E This illustrates that improved autophagy induced by phytochemicals can promote efferocytosis, and conversely, increased efferocytosis can enhance autophagy. Ultimately, this balance fosters an anti-inflammatory environment, reduces atherosclerotic plaque development, and improves plaque stability. Thus, by incorporating phytochemicals, the drug-eluting stents could potentially provide added therapeutic benefits beyond the currently used pharmaceutical drugs, leading to improved long-term outcomes for patients with atherosclerotic cardiovascular disease. Additional details about the intricate factors and pathways connecting autophagy and efferocytosis, along with specific phytochemicals that can regulate this balance, can be found in Table 2.

a. 단핵구의 내막 침투.

단핵구는 혈류에서 동맥 벽의 가장 내층인 내막으로 이동합니다. 내막에 도달한 단핵구는 대식세포로 분화합니다.

B는 거품 세포의 형성을 보여줍니다. 내막에서 대식세포는 산화된 저밀도 지단백질(Ox-LDL)과 같은 변형된 지단백질을 축적하기 시작하며, 이는 거품 세포의 형성을 유발합니다. 이러한 거품 세포가 다른 세포 파편 및 세포외 기질과 함께 축적되면 동맥벽 내막 내에 죽상 경화성 플라크가 형성됩니다. 이 경우, 이 세포는 식물성 화학물질에 의해 정상적인 자가포식을 통해 조절될 수 있습니다.

C, D는 식물성 화학 물질을 함유한 약물 방출 스텐트의 효과를 보여 주며, 이는 자가포식 증가로 이어집니다.

E는 식물성 화학 물질에 의해 유도된 자가포식 개선이 세포장례식을 촉진할 수 있으며, 반대로 세포장례식 증가가 자가포식을 강화할 수 있음을 보여줍니다. 궁극적으로 이러한 균형은 항염증 환경을 조성하고, 죽상경화성 플라크의 형성을 감소시키며, 플라크의 안정성을 개선합니다.

따라서,

식물성 화학 물질을 통합한 약물 방출 스텐트는

현재 사용되고 있는 의약품보다 더 큰 치료 효과를 제공하여,

죽상 경화성 심혈관 질환 환자의 장기적인 치료 결과를 개선할 가능성이 있습니다.

자가포식과 세포장례식을 연결하는 복잡한 요인과 경로,

그리고 이러한 균형을 조절할 수 있는 특정 식물성 화학 물질에 대한 자세한 내용은

표 2에서 확인할 수 있습니다.

Autophagy significantly influences the polarization of macrophages into various functional states, including M1 and M2 types [68, 69]. M2 macrophages exhibit greater efficiency in efferocytosis, facilitating tissue repair and the resolution of inflammation. Through the regulation of polarization, autophagy enhances the capacity of macrophages to recognize and clear ACs. Additionally, it affects the secretion of various cytokines that regulate immune responses. By promoting the release of anti-inflammatory cytokines, autophagy fosters a favorable environment for efferocytosis, thereby enhancing the ability of macrophages to engulf and digest ACs [69, 70].

자가포식은

M1 및 M2 유형을 포함한 다양한 기능 상태로

대식세포의 분극화에 상당한 영향을 미칩니다 [68, 69].

M2 대식세포는 세포장례식에서 더 큰 효율성을 보이며,

조직 복구 및 염증의 해결을 촉진합니다.

분극화를 조절함으로써,

자가포식은 대식세포가 AC를 인식하고 제거하는 능력을 향상시킵니다.

또한,

면역 반응을 조절하는 다양한 사이토카인의 분비에도 영향을 미칩니다.

항염증성 사이토카인의 방출을 촉진함으로써,

자가포식은 세포장례식을 위한 유리한 환경을 조성하여

대식세포가 AC를 포획하고 소화하는 능력을 향상시킵니다 [69, 70].

IL-10 inhibits the mechanistic target of rapamycin (mTOR) activation through the signal transducer and activator of transcription 3- DNA damage-inducible transcript 4 (STAT3-DDIT4) pathway, which promotes mitophagy and oxidative phosphorylation while suppressing aerobic glycolysis. In contrast, the mTOR signaling pathway facilitates the shift toward glycolysis necessary for M1 macrophages by increasing HIF-1 expression‎ [70]. mTOR is a key regulator of autophagy, that suppresses the autophagy process. When mTOR is active, it inhibits autophagy, thereby preventing the degradation of cellular components. This regulation helps maintain cellular homeostasis under nutrient-rich conditions, but it can hinder autophagy during periods of stress or nutrient deprivation [71, 72]. Adenosine Monophosphate-activated protein kinase (AMPK) also plays a role in regulating M2 polarization of macrophages. By activating autophagy and promoting metabolic reprogramming, AMPK supports the transition of macrophages toward the M2 phenotype, which is associated with anti-inflammatory responses and tissue repair. This regulation enhances the ability of macrophages to clear ACs and secrete anti-inflammatory cytokines, contributing to the resolution of inflammation and overall tissue homeostasis [73]. Thus, autophagy plays a vital role in cellular metabolism by providing energy and recycling cellular components [70]. This metabolic flexibility allows macrophages to adapt to different functional states, thereby supporting their efficiency in performing efferocytosis, particularly under stress conditions. Furthermore, autophagy enhances the machinery responsible for recognizing and engulfing ACs, facilitating the phagocytosis process and ensuring effective clearance of dead cells while preventing secondary necrosis [67].

Numerous studies have highlighted the close association between impaired autophagy and decreased efferocytosis, or the phagocytic clearance of ACs, in the context of various inflammatory disorders, such as atherosclerosis, inflammatory bowel disease (IBD), and neurodegenerative diseases [65, 66, 74,75,76,77,78,79] (Table 2).

IL-10은

신호 전달 및 전사 활성화 인자 3-DNA 손상 유도 전사 인자 4(STAT3-DDIT4) 경로를 통해

mTOR 활성화 억제를 유도합니다.

이는 미토파지를 촉진하고 산화적 인산화 과정을 활성화하며,

동시에 유산소적 당대사를 억제합니다.

반대로, mTOR 신호 전달 경로는

HIF-1 발현을 증가시켜

M1 대식세포에 필요한 당분해로의 전환을 촉진합니다 [70].

mTOR는

자가포식 과정을 억제하는 자가포식의 핵심 조절인자입니다.

mTOR이 활성화되면 자가포식을 억제하여

세포 성분의 분해를 방지합니다.

이 조절은 영양이 풍부한 조건에서 세포의 항상성을 유지하는 데 도움이 되지만,

스트레스나 영양 부족 기간에는 자가포식을 방해할 수 있습니다 [71, 72].

아데노신 모노포스페이트 활성화 단백질 키나아제(AMPK)도

대식세포의 M2 분극을 조절하는 역할을 합니다.

자가포식을 활성화하고 대사 재프로그래밍을 촉진함으로써

AMPK는 항염증 반응 및 조직 복구와 관련된 M2 표현형으로의 대식세포의 전환을 지원합니다.

이러한 조절은

대식세포가 AC를 제거하고 항염증성 사이토카인을 분비하는 능력을 강화하여

염증의 해결과 전반적인 조직의 항상성을 유지하는 데 기여합니다 [73].

따라서,

자가포식은 에너지를 공급하고 세포 성분을 재활용함으로써

세포 대사에 중요한 역할을 합니다 [70].

이러한 대사 유연성을 통해 대식세포는

다양한 기능 상태에 적응할 수 있으며,

특히 스트레스 조건에서 세포장례식(effectorocytosis)을 효율적으로 수행할 수 있습니다.

또한,

자가포식은 AC를 인식하고 포획하는 기전을 강화하여 식세포 작용을 촉진하고,

2차 괴사를 방지하면서 죽은 세포를 효과적으로 제거합니다 [67].

수많은 연구에서

죽상 동맥 경화증,

염증성 장 질환 (IBD) 및 신경 퇴행성 질환과 같은

다양한 염증성 질환에서 자가포식 장애와 세포장례식,

즉 AC의 식세포 제거의 감소 사이의 밀접한 관련성이 강조되어 왔습니다 [65, 66, 74,75,76,77,78,79] (표 2).

Table 2 The effect of phytochemicals on efferocytosis and autophagy.

PhytochemicalSourcesEffects on Efferocytosis & inflammation resolutionRelated to efferocytosisConditionsTested models

EGCG [109, 205]	Camellia sinensis (Green tea)	-Attenuates inflammatory response by targeting Notch signaling pathway -Knockdown of Notch 1/2 expression‎ impairs the downregulation of inflammatory response by EGCG -Inhibits LPS-induced inflammation & turns off Notch signaling -Enhances phagocytosis of macrophages & populations of T- & B-cells & NK cell activity.	-The inhibition of the Notch 1 & Notch 2 attenuates inflammation. -Notch signal regulates macrophage phagocytosis of tumor cells by SIRPα.	Inflammation, Leukemia	-Human macrophages, -Leukemic BALB/c mice
6-Gingerol [74, 75]	Zingiber officinale (Ginger)	-Reduces cerebral infarct volume, improves brain edema & neurological scores, & reverses brain histomorphological damage. -Reduces NLRP3 inflammasome-derived inflammation & neuronal apoptosis, & upregulates autophagy. -Has protective effects against 6-hydroxydopamine-induced apoptosis.	Autophagy & efferocytosis are interconnected processes, where autophagy boosts the ability to perform efferocytosis, & efferocytosis influences autophagic pathways.	Cerebral ischemia/reperfusion injury	-Adult male Sprague-Dawley rats
Apigenin [206]	Petroselinum crispum (Parsley), Matricaria chamomilla (Chamomile), Apium graveolens (Celery), Citrus × sinensis (Orange)	-Induces apoptosis of Ox-LDL-loaded macrophages -Reduces PAI-2 expression‎ -Suppresses phosphorylation of AKT at Ser473 -Executes anti-atherogenic effects by inducing macrophage apoptosis	-Uptake of Ox-LDL by macrophages can impair their efferocytic function, as Ox-LDL can contribute to cellular stress & dysfunction. -Increased expression‎ of PAI-2 in Ox-LDL-loaded macrophages may be a protective response to maintain their efferocytic capabilities. -PAI-2 inhibits proteases involved in the breakdown of extracellular matrix, which is important for the efficient engulfment of ACs during efferocytosis. -AKT signaling enhances macrophage survival & efferocytosis by supporting cytoskeletal rearrangements & phagocytosis of ACs.	Atherogenesis	ApoE-/- mice (in vivo) Ox-LDL-loaded MPMs (in vitro)
Baicalin [23, 207,208,209]	Scutellaria baicalensis (Baikal skullcap)	-Inhibits the activation of the CX3CL1-CX3CR1 axis & NF-κB pathway. -Induces M2C macrophage polarization, enhancing phagocytosis & efferocytosis. -Impairs Th1 polarization by inhibiting DC maturation & suppressing the expression‎ of pro-inflammatory molecules. -Alleviates IBD by limiting M1 macrophage polarization, & promoting anti-inflammatory cytokine expression‎.	-The CX3CL1-CX3CR1 axis is involved in inflammation, & its inhibition, along with the NF-κB pathway, can suppress pro-inflammatory signaling. -Polarization towards the M2C phenotype enhances the phagocytic & efferocytic functions of macrophages. -Impairs Th1 polarization by inhibiting DC maturation & suppressing pro-inflammatory molecule expression‎. -Th1 cells promote pro-inflammatory responses.	-ALI; -IBD; -DCs-related acute & chronic diseases.	-LPS-induced ALI in mice CX3CL1-knockout (CX3CL1-KO or CX3CL1-/-) mice; - MPMs, -Mice with DSS-induced colitis;
Berberine [122, 123]	Hydrastis canadensis (Goldenseal), Berberis vulgaris (Barberry), Coptis chinensis (Chinese goldthread)	-Reduces ox-LDL-induced inflammation in a dose- & time-dependent manner. -Increases the ratio of LC3II/LC3I & SQSTM1/p62, which are markers of autophagy activation. -Increases the ratio of the activated form of AMPK & decreases the ratio of activated form of mTOR.	- Ox-LDL can trigger inflammation, impairing efferocytosis. -An increased LC3II/LC3I & SQSTM1/p62 ratio indicates enhanced autophagy activation, engulfment & degradation of ACs & promoting efferocytosis. -The increased ratio of activated AMPK & decreased ratio of activated mTOR indicate a shift towards a pro-autophagy state, enhancing the autophagic machinery & efferocytosis.	- Atherosclerosis, inflammation induced by ox-LDL; -Bacterial infection	-J774A.1 cells; -Murine macrophages
Crocin [210]	Crocus sativus (Saffron)	-Elevates M1 activity indicators in uncommitted macrophages -Prevents the increase in M1 indicators when co-treated with LPS + IFN-γ -Increases M1 induction when pretreated before the addition of LPS + IFN-γ -IL-10 was not detectable in any experimental groups	- Preventing the increase in M1 indicators with LPS + IFN-γ co-treatment, may support a more anti-inflammatory environment conducive to efferocytosis. -The absence of IL-10 suggests weak anti-inflammatory signaling, which may impede inflammation resolution & the clearance of ACs.	M1/M2 macrophage imbalance, inflammation	J774A.1 macrophages
Hydroalcoholic Fruit Extract of Solanum diploconos (Mart.) Bohs [211]	Fruit of the Solanum diploconos (Holy blackberry)	-Impairs neutrophil chemotaxis & cytokine production/release -Increases efferocytosis of apoptotic neutrophils by macrophages -Modulates inflammatory mediator release -Promotes fibroblast proliferation & skin wound healing -Shows no signs of toxicity or genotoxicity	Impairing neutrophil chemotaxis & cytokine production can reduce excessive inflammation, fostering a more anti-inflammatory environment that supports efferocytosis.-Enhancing the efferocytosis of apoptotic neutrophils by macrophages can promote the efficient clearance of these inflammatory cells.	Inflammation, skin wound healing	In vitro (neutrophils, macrophages), in vivo (animal model)
Pomegranate Peel extract [212]	Allium cepa (Onion), Malus domestica (Apple), Vitis vinifera (Grape), Vaccinium spp. (Berries)	-Decreases plaque necrosis & increases lesional collagen content. -Improves plaque stability. -Favorable changes in metabolic parameters, (e.g., lower blood glucose, cholesterol, & triglyceride levels) -Enhances efferocytosis efficiency, through the efferocytosis receptor Mertk & blocking the shedding of Mertk.	By improving plaque stability, modulating metabolic parameters, enhancing macrophage efferocytosis via Mertk upregulation, & preserving Mertk function by blocking its shedding, these factors collectively support efficient clearance of ACs.	Atherosclerosis; advanced atherosclerosis progression	-Apoe-/- mice; In vitro
Quercetin [172, 173, 213]	Allium cepa (Onion), Malus domestica (Apple), Vitis vinifera (Grape), Vaccinium spp. (Berries)	-Inhibits monocyte migration -Decreases the expression‎ of ICAM-1 & MCP-1 -Increases cholesterol efflux -Prevents cell infiltration in atherosclerotic plaques -Reduces the risk of stroke or brain destruction by mediating the LXR/RXR signaling pathway. -Promotes M2 polarization.	-Inhibiting monocyte migration, creating a more favorable environment for efferocytosis. -Downregulating ICAM-1 & MCP-1, which recruit inflammatory cells, can promote an anti-inflammatory state that supports efferocytosis. -The LXR/RXR signaling pathway is involved in the regulation of inflammatory processes & lipid metabolism. -Promoting M2 polarization enhances macrophage efferocytic capacity & inflammation resolution.	Atherosclerosis, inflammation; - Osteoarthritis, chronic synovitis	-THP-1 macrophages; - In vivo (animal model)
Rubus imperialis extract & niga-ichigoside F1 compound [214]	Leaves of the Rubus imperialis plant; Fruit of Rubus coreanus Leaves of Rubus imperialis, Rubus coreanus (Fruit)	-Promotes reduction in the inflammatory process induced by LPS or carrageenan. -Reinforces NO reduction in LPS-stimulated neutrophils. -Increases efferocytosis. -Shows wound healing properties. -Exhibits scavenging activity for DPPH -Provides cytoprotection in H2O2-induced oxidative stress. -Niga-ichigoside F1 reduces NO secretion.	-Reducing NO production in LPS-stimulated neutrophils can help dampen the inflammatory response & support the resolution of inflammation & efferocytosis. - DPPH scavenging indicates antioxidant properties that help mitigate oxidative stress, creating a favorable environment for efferocytosis. - H2O2 induces oxidative stress, which impairs cellular function (e.g., efferocytosis).	Wound healing, inflammation	In vivo (mice), in vitro (L929 cells, neutrophils)
SFN [215]	Brassica oleracea (Broccoli), Brassica rapa (Chinese cabbage), Brassica napus (Kale)	-Decreased mycobacterial burden. -Activates efferocytosis. -Activation of efferocytosis was found to be caspase 3/7 independent but dependent on p38 MAPK signaling. -The induction of p38 MAPK is linked to the Nrf2 signaling pathway.	The activation of the p38 MAPK pathway, which regulates efferocytosis, is also linked to the Nrf2 signaling pathway. The connection between p38 MAPK & Nrf2 signaling indicates that modulating this pathway affects the efficiency of efferocytosis.	Mycobacterium abscessus (Mabs)	Human THP-1-derived macrophages
PCA [216]	Olea europaea (olives), Hibiscus sabdariffa (roselle), Eucommia ulmoides (du-zhong), Citrus microcarpa Bunge (calamondin), & Vitis vinifera (white wine grapes)	-Increases the continual efferocytic capacity of macrophages -Inhibits the progression of advanced atherosclerosis -Reduces intracellular amounts of miR-10b -Promotes miR-10b secretion in extracellular vesicles -Increases abundance of the miR-10b target KLF4 -Transcriptionally induces the gene encoding MerTK -Increases continual efferocytic capacity	-Reducing the intracellular levels of miR-10b enhances efferocytosis through the modulation of downstream target genes (e.g., KLF4). -MerTK is a key receptor involved in the recognition & engulfment of ACs during efferocytosis. The transcriptional induction of the MerTK gene can increase the expression‎ of this efferocytosis receptor.	Advanced atherosclerosis	Mice, naive macrophages
Ginsenoside Rg5 [217]	Panax ginseng, Panax quinquefolius (Ginseng)	- Promotes wound healing. - Reduces the negative regulation of SLC7A11 on the efferocytosis of DCs. - Physically interacts with SLC7A11 & suppresses its activity. - Reduces NF-κB p65 & SLC7A11 expression‎ in the wounded areas. - Reduces glycose storage & enhances anaerobic glycolysis in DCs.	-By reducing the negative regulation of SLC7A11 on DCefferocytosis, these factors can promote the efficient clearance of ACs by DCs. - The reduction in NF-κB p65 & SLC7A11 expression‎ in the wounded areas suggests a potential anti-inflammatory & pro-efferocytosis effect.	Diabetic wounds	Mice, BMDCs, cDC1s
Celosins [120]	The active constituents extracted from Celosia argentea (Cockscomb).	- Reduced the preval‎ence of plaque in the aorta. - Promoted autophagy. - Reduced phagocytosis of macrophages & the formation rate of foam cells. -Down-regulates the expression‎ of CD36 & SR-A1 genes. -Up-regulates the expression‎ of ABCA1 & ABCG1 genes. -Increased the levels of autophagy-specific proteins LC3 & beclin 1.	- Excessive lipid phagocytosis by macrophages can lead to foam cell formation, impairing efferocytosis. -CD36 & SR-A1 are receptors that mediate the uptake of lipids, including Ox-LDL. -ABCA1 & ABCG1 are transporters involved in the efflux of cholesterol from cells.	Atherosclerosis	ApoE-/-mice, Foam cell model using peritoneal macrophages
Low concentration resveratrol [76]	Vitis vinifera (Grape), Arachis hypogaea (Peanut), Vaccinium spp. (Berries)	-Sirt1 & autophagy marker proteins were increased & decreased in the low & high nicotinamide groups. -Efferocytosis was highest in the resveratrol group & relatively lower in the low & high concentration nicotinamide groups. -Enhancing Sirt1-mediated autophagy improves the efferocytosis.	-Increase the levels of Sirt1 & autophagy-related proteins (such as LC3 & beclin-1), resulting in enhanced efferocytosis of ACs.	Atherosclerosis	RAW264.7 cells
Tnnin with honey [218]	Citrus limon fruit juice	-Shows antilipidemic & antioxidant activity. -Inhibits LDL oxidation, preventing foam cell development. -Inhibits proliferation & induced apoptosis.	Increasing OxLDL reduces eferocytosis by the formation of macrophage foam cells.	Atherosclerosis	RAW 264.7 & THP-1 cells
An extract of Scoparia dulcis [219]	Scoparia dulcis	-Shows potent antioxidant activity & scavenged H2O2. -Improves erythrocyte membrane stabilization. -Inhibits lipid peroxidation & LDL oxidation, preventing foam cell formation.	- Oxidative stress & the accumulation of ROS, such as H2O2, can impair cellular function & efferocytosis. - Erythrocytes can release signals that promote the clearance of ACs through efferocytosis.	Atherosclerosis	RAW 264.7 cells
Millet shell polyphenols [220]	Millet shell	-Inhibits lipid phagocytosis, reducing the formation of macrophage-derived foam cells. -Reduces the secretion of IL-1β & TNF-α by inhibiting STAT3 & NF-κB expression‎. -Promotes the transformation of HASMCs from synthesis to contraction, reducing the formation of SMC-derived foam cells. -Regulates the gene expression‎ levels of SMMHC, desmin, smoothelin, & elastin. -Increased HDL-C.	-The inhibition of STAT3 & NF-κB in macrophages is a key mechanism, which can enhance efferocytosis. By reducing the secretion of IL-1β & TNF-α, a more favorable environment is established for the effective clearance of ACs by macrophages.	Atherosclerosis	Macrophages & HASMCs (cell lines), ApoE-/- mice
Tanshinone IIA [221]	Salvia miltiorrhiza Bunge (Danshen)	-Reduces macrophage content, cholesterol accumulation, & atherosclerotic plaque development. -Inhibits foam cell formation induced by ox-LDL by reducing ox-LDL uptake & promoting cholesterol efflux. -Reduces the expression‎ of SR-A & increases the expression‎ of ABCA1 & ABCG1. -Activates of the ERK/ Nrf2/ HO-1 pathway.	- SR-A facilitates the uptake of modified lipoproteins, leading to foam cell formation. - ABCA1 & ABCG1 are cholesterol transporters that promote cholesterol efflux from cells, preventing excessive lipid accumulation. -The ERK signaling pathway regulates transcription factors like Nrf2, which is a master regulator of antioxidant & cytoprotective genes, including HO-1. -The activation of the ERK/Nrf2/HO-1 pathway likely underlies how these factors modulate genes involved in lipid metabolism and efferocytosis.	Atherosclerosis	Human macrophages, ApoE-/- mice
Curcumin [113,114,115, 136,137,138,139]	The rhizomes of the turmeric plant (Curcuma longa)	-Exhibits anti-inflammatory effects. -Has inhibitory effects on the activation of the NLRP3 inflammasome in macrophages. -Increases M2 phenotype & reduces lipid accumulation induced by Ox-LDL. -Modulates the microglial transcriptome, activates the Akt/Nrf2 pathway, & exhibits neuroprotective effects through Sirt1 signaling.	- The inhibition of the NLRP3 inflammasome, increasing anti-inflammatory M2 phenotype, the reduction in lipid accumulation, & the modulation of microglial function, contributing to creating a more favorable cellular environment for efficient efferocytosis.	Inflammatory conditions	C57BL/6 mice, MCAO rats, rat cerebral cortical neurons, THP-1 monocytes/macrophages

EGCG [109, 205] Camellia sinensis (녹차) -Notch 신호 전달 경로를 표적으로 하여 염증 반응을 완화합니다

-Notch 1/2 발현을 억제하면 EGCG에 의한 염증 반응의 억제가 저해됩니다

-LPS 유발 염증을 억제하고 Notch 신호 전달을 차단합니다

-대식세포의 식작용을 강화하고 T세포 및 B세포의 수를 증가시키며 NK 세포 활성을 촉진합니다. -Notch 1 및 Notch 2의 억제는 염증을 완화합니다.

-Notch 신호는 SIRPα를 통해 대식세포의 종양 세포 식작용을 조절합니다. 염증, 백혈병 -인간 대식세포,

-백혈병 BALB/c 마우스

6-진저롤 [74, 75] Zingiber officinale (생강) -뇌경색 부피를 감소시키고, 뇌부종 및 신경학적 점수를 개선하며, 뇌 조직의 형태학적 손상을 회복시킵니다.

-NLRP3 인플람소좀에 의한 염증 및 신경 세포 사멸을 감소시키고, 자가포식을 상향 조절합니다.

-6-하이드록시도파민에 의한 세포 사멸을 방지하는 효과가 있습니다. 자가포식 및 세포장례식은 상호 연결된 과정으로, 자가포식은 세포장례식 수행 능력을 강화하고, 세포장례식은 자가포식 경로를 영향을 미칩니다. 뇌 허혈/재관류 손상 -성체 수컷 Sprague-Dawley 쥐

아피제닌 [206] Petroselinum crispum (파슬리), Matricaria chamomilla (카모마일), Apium graveolens (셀러리), Citrus × sinensis (오렌지) -Ox-LDL로 부하된 대식세포의 세포 사멸을 유도합니다.

-PAI-2 발현을 감소시킵니다.

-AKT의 Ser473 위치에서의 인산화를 억제합니다.

-대식세포의 아포토시스 유도 통해 항동맥경화 효과를 발휘 -Ox-LDL의 대식세포 내取り込み는 세포 스트레스 및 기능 장애를 유발해 대식세포의 efferocytic 기능을 손상시킬 수 있음.

-Ox-LDL 부하 대식세포에서의 PAI-2 발현 증가가 efferocytic 기능 유지 위한 보호 반응일 수 있음.

-PAI-2는 세포장례식 동안 AC를 효율적으로 포획하는 데 중요한 세포외 기질의 분해에 관여하는 프로테아제를 억제합니다.

-AKT 신호는 세포 골격의 재구성과 AC의 식균 작용을 지원하여 대식세포의 생존과 세포장례식을 강화합니다. 죽종 형성 ApoE-/- 마우스 (생체 내)

Ox-LDL이 함유된 MPM (체외)

파슬리

바이칼린 [23, 207,208,209] Scutellaria baicalensis (황금) -CX3CL1-CX3CR1 축 및 NF-κB 경로의 활성화를 억제합니다.

-M2C 대식세포 분화를 유도하여 식균 작용 및 세포장례식을 강화합니다.

-DC 성숙을 억제하고 염증성 분자 발현을 억제하여 Th1 분화를 방해합니다.

-M1 대식세포 분화를 제한하고 항염증성 사이토킨 발현을 촉진하여 IBD를 완화합니다. -CX3CL1-CX3CR1 축은 염증에 관여하며, 이 축과 NF-κB 경로의 억제는 염증성 신호전달을 억제합니다.

-M2C 형질로의 분화는 대식세포의 식작용 및 효소작용 기능을 강화합니다.

-DC 성숙을 억제하고 염증 유발 분자 발현을 억제하여 Th1 분화를 방해합니다.

-Th1 세포는 염증 유발 반응을 촉진합니다. -ALI;

-IBD;

-DC 관련 급성 및 만성 질환. -마우스에서 LPS 유발 ALI

CX3CL1 결손 마우스 (CX3CL1-KO 또는 CX3CL1-/-);

- MPMs,

- DSS로 유도된 대장염을 가진 마우스;

베르베린 [122, 123] Hydrastis canadensis (북미 황련), Berberis vulgaris (매자나무), Coptis chinensis (황련) -용량 및 시간에 따라 ox-LDL에 의한 염증을 감소시킵니다.

-자가포식 활성화의 지표인 LC3II/LC3I 및 SQSTM1/p62의 비율을 증가시킵니다.

- 활성화된 AMPK의 비율을 증가시키고 활성화된 mTOR의 비율을 감소시킵니다. - Ox-LDL은 염증을 유발하여 세포장례식을 방해할 수 있습니다.

- LC3II/LC3I 및 SQSTM1/p62 비율이 증가하면 자가포식 활성화, AC의 포획 및 분해가 강화되고 세포장례식이 촉진됩니다.

-활성화된 AMPK의 비율이 증가하고 활성화된 mTOR의 비율이 감소하면 자가포식 상태로 전환되어 자가포식 기전과 세포장례식이 강화됩니다. -옥스-LDL에 의해 유발되는 죽상 동맥 경화증, 염증

-박테리아 감염 -J774A.1 세포

-쥐의 대식세포

크로신 [210] Crocus sativus (사프란) -미분화 대식세포에서 M1 활성 지표 증가

-LPS + IFN-γ와 병용 투여 시 M1 지표 증가 방지

-LPS + IFN-γ 추가 전 사전 투여 시 M1 유도 증가

-IL-10은 모든 실험군에서 검출되지 않았습니다. - LPS + IFN-γ 병용 투여로 M1 지표의 증가를 방지하면 세포장례식에 도움이 되는 항염증 환경을 조성할 수 있습니다.

- IL-10이 검출되지 않은 것은 항염증 신호 전달이 약함을 의미하며, 이는 염증의 해결과 AC의 제거를 방해할 수 있습니다. M1/M2 대식세포 불균형, 염증 J774A.1 대식세포

Solanum diploconos (Mart.) Bohs의 수소 알코올 과일 추출물 [211] Solanum diploconos (성스러운 블랙베리)의 열매 -호중구 화학주성 및 사이토카인 생성/방출을 저해합니다.

-대식세포에 의한 세포장례식 중 세포장례식

-염증 매개체 방출을 조절합니다.

-섬유모세포 증식 및 피부 상처 치유를 촉진합니다.

-독성 또는 유전적 독성의 징후가 없음 호중구 화학주성 및 사이토카인 생성을 저해하면 과도한 염증을 감소시켜 세포장례식을 촉진하는 항염증 환경을 조성할 수 있습니다. -대식세포에 의한 세포사멸 호중구의 세포장례식을 강화하면 이러한 염증 세포를 효율적으로 제거할 수 있습니다. 염증, 피부 상처 치유 체외 (호중구, 대식세포), 생체 내 (동물 모델)

석류 껍질 추출물 [212] Allium cepa (양파), Malus domestica (사과), Vitis vinifera (포도), Vaccinium spp. (베리류) - 플라크 괴사 감소 및 병변 콜라겐 함량 증가.

- 플라크 안정성 개선.

- 대사 매개변수의 유리한 변화 (예: 혈당, 콜레스테롤, 트리글리세라이드 수치 감소)

-세포장례식 수용체 Mertk를 통해 세포장례식 효율을 높이고 Mertk의 분비를 차단합니다. 플라크 안정성을 개선하고, 대사 매개 변수를 조절하며, Mertk의 발현을 통해 대식세포의 세포장례식을 강화하고, Mertk의 분비를 차단하여 그 기능을 보존함으로써, 이러한 요인들은 AC의 효율적인 제거를 종합적으로 지원합니다. 죽상 동맥 경화증, 진행성 죽상 동맥 경화증 -Apoe-/- 마우스

체외

Quercetin [172, 173, 213] Allium cepa (양파), Malus domestica (사과), Vitis vinifera (포도), Vaccinium spp. (베리류) -단핵구 이동을 억제합니다

-ICAM-1 및 MCP-1의 발현을 감소시킵니다

-콜레스테롤 배출을 증가시킵니다

-동맥경화 플라크 내 세포 침투를 방지합니다

-LXR/RXR 신호 경로를 매개하여 뇌졸중 또는 뇌 손상의 위험을 감소시킵니다.

-M2 분극을 촉진합니다. -단핵구 이동을 억제하여 세포장례식에 더 유리한 환경을 조성합니다.

-염증 세포를 모집하는 ICAM-1 및 MCP-1을 하향 조절하여 세포장례식을 지원하는 항염증 상태를 촉진할 수 있습니다.

- LXR/RXR 신호전달 경로는 염증 과정 및 지질 대사 조절에 관여합니다.

- M2 분화 촉진은 대식세포의 efferocytosis 능력 및 염증 해결을 향상시킵니다. 동맥경화증, 염증;

- 골관절염, 만성 활막염 - THP-1 대식세포;

- in vivo (동물 모델)

루버스 임페리얼리스 추출물 및 니가이치고사이드 F1 화합물 [214] 루버스 임페리얼리스 식물의 잎; 루버스 코레아누스의 열매

루버스 임페리얼리스, 루버스 코레아누스 (열매)의 잎 -LPS 또는 카라기난에 의해 유발된 염증 과정을 감소시킵니다.

Leaves of the Rubus imperialis plant;

Fruit of Rubus coreanus(복분자)
Leaves of Rubus imperialis, Rubus coreanus (Fruit)

-LPS에 의해 자극된 호중구에서 NO 감소를 강화합니다.

-세포장례식을 증가시킵니다.

-상처 치유 특성을 보입니다.

-DPPH에 대한 소거 활성을 나타냅니다.

-H2O2에 의한 산화 스트레스에서 세포 보호 작용을 합니다.

-Niga-ichigoside F1은 NO 분비를 감소시킵니다. -LPS에 의해 자극된 호중구에서 NO 생성을 감소시키는 것은 염증 반응을 완화하고 염증 및 세포장례식의 해결을 돕습니다.

- DPPH 소거는 산화 스트레스를 완화하여 세포장례식에 유리한 환경을 조성하는 항산화 특성을 나타냅니다.

- H2O2는 산화 스트레스를 유발하여 세포 기능 (예: 세포장례식)을 저해합니다. 상처 치유, 염증 생체 내 (마우스), 시험관 내 (L929 세포, 호중구)

SFN [215] Brassica oleracea (브로콜리), Brassica rapa (배추), Brassica napus (케일) -마이코박테리아 부하 감소.

-세포장례식 활성화.

-세포장례식 활성화는 카스파제 3/7과 무관하지만 p38 MAPK 신호 전달에 의존하는 것으로 밝혀졌습니다.

-p38 MAPK의 유도는 Nrf2 신호 전달 경로와 관련이 있습니다. 세포장례식을 조절하는 p38 MAPK 경로의 활성화는 Nrf2 신호 전달 경로와도 관련이 있습니다.

p38 MAPK와 Nrf2 신호 전달의 관련성은 이 경로를 조절하는 것이 세포장례식의 효율성에 영향을 미친다는 것을 의미합니다. Mycobacterium abscessus (Mabs) 인간 THP-1 유래 대식세포

PCA [216] Olea europaea (올리브), Hibiscus sabdariffa (로셀라), Eucommia ulmoides (두충), Citrus microcarpa Bunge (칼라몬딘), & Vitis vinifera (백포도) -대식세포의 지속적인 효소성 식작용 능력을 증가시킵니다

-고도 동맥경화증의 진행을 억제합니다

- 세포 내 miR-10b의 양을 감소시킵니다.

- 세포외 소포에서 miR-10b의 분비를 촉진합니다.

- miR-10b의 표적 KLF4의 양을 증가시킵니다.

- MerTK를 암호화하는 유전자를 전사적으로 유도합니다.

- 지속적인 세포장례식 능력을 증가시킵니다. - 세포 내 miR-10b의 수준을 감소시킴으로써 하류 표적 유전자(예: KLF4)의 조절을 통해 세포장례식을 강화합니다.

-MerTK는 세포장례식 동안 AC의 인식 및 포획에 관여하는 핵심 수용체입니다.

MerTK 유전자의 전사 유도는 이 세포장례식 수용체의 발현을 증가시킬 수 있습니다. 진행성 죽상 동맥 경화증 마우스, 미경험 대식세포

진세노사이드 Rg5 [217] Panax ginseng, Panax quinquefolius (인삼) - 상처 치유를 촉진합니다.

- DC의 세포장례식에 대한 SLC7A11의 부정적인 조절을 감소시킵니다.

- SLC7A11과 물리적으로 상호 작용하여 그 활동을 억제합니다.

- 상처 부위의 NF-κB p65 및 SLC7A11 발현을 감소시킵니다.

- DC에서 포도당 저장을 감소시키고 혐기성 당분해 작용을 강화합니다. - DC의 세포장례식에 대한 SLC7A11의 부정적인 조절을 감소시킴으로써, 이러한 인자들은 DC에 의한 AC의 효율적인 제거를 촉진할 수 있습니다.

- 상처 부위의 NF-κB p65 및 SLC7A11 발현의 감소는 잠재적인 항염증 및 세포장례식 촉진 효과를 시사합니다. 당뇨병성 상처 마우스, BMDC, cDC1

Celosins [120] Celosia argentea (수탉의 볏)에서 추출한 활성 성분. - 대동맥의 플라크 발생률 감소.

- 자가포식 촉진.

- 대식세포의 식균 작용 및 거품 세포의 형성 속도 감소.

- CD36 및 SR-A1 유전자의 발현을 하향 조절.

- ABCA1 및 ABCG1 유전자의 발현을 상향 조절합니다.

- 자가포식 특이 단백질 LC3 및 베클린 1의 수준을 증가시킵니다. - 대식세포에 의한 과도한 지질 식균 작용은 거품 세포의 형성을 유발하여 세포장례식을 방해할 수 있습니다.

- CD36 및 SR-A1은 Ox-LDL을 포함한 지질의 흡수를 매개하는 수용체입니다.

- ABCA1 및 ABCG1은 세포에서 콜레스테롤의 배출에 관여하는 운반체입니다. 동맥경화증 ApoE-/- 마우스, 복막 대식세포를 이용한 거품 세포 모델

저농도 레스베라트롤 [76] Vitis vinifera (포도), Arachis hypogaea (땅콩), Vaccinium spp. (베리류) -Sirt1 및 자가포식 마커 단백질은 니코틴아미드 농도가 낮은 그룹과 높은 그룹에서 각각 증가 및 감소했습니다.

-세포장례식은 레스베라트롤 그룹에서 가장 높았고, 니코틴아미드 농도가 낮은 그룹과 높은 그룹에서는 상대적으로 낮았습니다.

-Sirt1 매개 자가포식 강화로 세포장례식이 개선됩니다. -Sirt1 및 자가포식 관련 단백질(LC3 및 베클린-1 등)의 수준이 증가하여 AC의 세포장례식이 강화됩니다. 죽상경화증 RAW264.7 세포

꿀을 함유한 Tnnin [218] Citrus limon 과일 주스 -항지질 및 항산화 작용을 나타냅니다.

- LDL 산화를 억제하여 거품 세포 형성을 방지합니다.

- 증식 억제 및 유도된 아포토시스. OxLDL 증가로 거품 세포 형성을 통해 거품 세포의 효소적 식작용이 감소합니다. 동맥경화증 RAW 264.7 및 THP-1 세포

Scoparia dulcis 추출물 [219] Scoparia dulcis - 강력한 항산화 활성을 나타내며 H2O2를 제거합니다.

-적혈구 막 안정화 개선.

-지질 과산화 및 LDL 산화를 억제하여 거품 세포 형성을 방지합니다. -산화 스트레스와 H2O2와 같은 ROS의 축적은 세포 기능과 세포장례식을 손상시킬 수 있습니다.

-적혈구는 세포장례식을 통해 AC의 제거를 촉진하는 신호를 방출할 수 있습니다. 죽상 동맥 경화증 RAW 264.7 세포

밀 껍질 폴리페놀 [220] 밀 껍질 -지질 식작용을 억제하여 대식세포 유래 거품 세포 형성을 감소시킵니다.

-STAT3 및 NF-κB 발현을 억제하여 IL-1β 및 TNF-α 분비를 감소시킵니다.

-HASMCs의 합성에서 수축으로의 전환을 촉진하여 SMC 유래 거품 세포 형성을 감소시킵니다.

- SMMHC, 데스민, 스무스틴 및 엘라스틴의 유전자 발현 수준을 조절합니다.

-HDL-C 증가. -대식세포에서 STAT3 및 NF-κB를 억제하는 것이 세포장례식을 강화하는 핵심 메커니즘입니다. IL-1β 및 TNF-α의 분비를 감소시켜 대식세포에 의한 AC의 효과적인 제거에 더 유리한 환경이 조성됩니다. 동맥경화 대식세포 및 HASMCs (세포주), ApoE-/- 마우스

탄신온 IIA [221] Salvia miltiorrhiza Bunge (단삼) -대식세포 함량, 콜레스테롤 축적 및 동맥경화 플라크 형성을 감소시킵니다.

-옥스-LDL에 의해 유발된 거품 세포 형성을 억제하며, 옥스-LDL 흡수 감소 및 콜레스테롤 배출 촉진을 통해 작용합니다.

- SR-A의 발현을 감소시키고 ABCA1 및 ABCG1의 발현을 증가시킵니다.

- ERK/Nrf2/HO-1 경로를 활성화합니다. - SR-A는 변형된 지단백질의 흡수를 촉진하여 거품 세포 형성을 유발합니다.

- ABCA1 및 ABCG1은 세포 내 콜레스테롤 배출을 촉진하여 과도한 지질 축적을 방지하는 콜레스테롤 운반체입니다.

-ERK 신호 경로는 HO-1을 비롯한 항산화 및 세포 보호 유전자의 마스터 조절인자인 Nrf2와 같은 전사 인자를 조절합니다.

-ERK/Nrf2/HO-1 경로의 활성화는 이러한 인자들이 지질 대사와 세포장례식에 관여하는 유전자를 조절하는 기전의 기초가 될 가능성이 높습니다. 죽상 동맥 경화증 인간 대식세포, ApoE-/- 마우스

커큐민 [113,114,115, 136,137,138,139] 강황 식물(Curcuma longa)의 뿌리줄기 - 항염증 효과를 나타냅니다.

- 대식세포에서 NLRP3 염증체 활성화에 억제 효과를 가집니다.

- Ox-LDL에 의해 유발된 지질 축적을 감소시키고 M2 형질을 증가시킵니다.

-미세 아교세포의 전사체를 조절하고, Akt/Nrf2 경로를 활성화하며, Sirt1 신호 전달을 통해 신경 보호 효과를 나타냅니다. -NLRP3 인플람소좀을 억제하고, 항염증성 M2 표현형을 증가시키며, 지질 축적을 감소시키고, 미세 아교세포 기능을 조절하여, 효율적인 세포장례식을 위한 더 유리한 세포 환경을 조성합니다. 염증 조건 C57BL/6 마우스, MCAO 쥐, 쥐 뇌 피질 신경세포, THP-1 단핵구/대식세포

Enhancing autophagy may significantly improve AC recognition and clearance [66, 78]. Inhibiting autophagy by silencing autophagy-related gene 5 (ATG5) or other autophagy-related proteins increases apoptosis and oxidative stress mediated by NADPH oxidase. ATG5 is involved in the formation of autophagosome, cellular structures that encapsulate and degrade damaged or unnecessary cellular components. Additionally, this inhibition reduces the identification of ACs in efferocytes in macrophages lacking ATG5 [78]. In the context of microglia, the primary phagocytes in the brain, autophagy facilitates the efficient removal of dead cells, thereby preventing necrosis and subsequent inflammatory damage to healthy tissue [77].

When autophagy is disrupted, either in laboratory settings or in living organisms, there is a concomitant increase in apoptosis and a decreased ability of efferocytic phagocytes to recognize and engulf deceased cells [67, 76, 78]. This indicates that autophagy can trigger two distinct protective responses: promoting cell survival under normal conditions and facilitating efficient removal of cells by neighboring phagocytes when repair is not possible.

자가포식을 강화하면

AC 인식 및 제거가 크게 개선될 수 있습니다 [66, 78].

자가포식 관련 유전자 5 (ATG5) 또는 기타 자가포식 관련 단백질을 침묵시켜

자가포식을 억제하면 NADPH 산화효소에 의해 매개되는

세포 사멸 및 산화 스트레스가 증가합니다.

ATG5는

손상되거나 불필요한 세포 성분을 캡슐화하고 분해하는 세포 구조인

오토파고솜의 형성에 관여합니다.

또한, 이 억제는

ATG5가 없는 대식세포의 에페로사이트에서

AC의 식별을 감소시킵니다 [78].

뇌의 주요 식세포인 미세 아교세포의 경우,

자가포식은 죽은 세포를 효율적으로 제거하여

괴사와 그에 따른 건강한 조직의 염증 손상을 방지합니다 [77].

실험실 환경이나 생체 내에서 자가포식이 중단되면,

세포 사멸이 증가하고,

사멸한 세포를 인식하고 포획하는 효모포식 세포의 능력이 저하됩니다 [67, 76, 78].

이는 자가포식이

두 가지의 뚜렷한 보호 반응을 유발할 수 있음을 나타냅니다.

즉, 정상적인 조건에서는 세포의 생존을 촉진하고,

복구가 불가능한 경우에는

주변의 식세포에 의해 세포가 효율적으로 제거될 수 있도록 돕는 것입니다.

During the onset of atherosclerosis, when macrophages consume oxidized LDL (Ox-LDL) or other modified lipoproteins, they transform into foam cells. The buildup of these foam cells leads to the development of atherosclerotic plaques. Autophagy in macrophages helps prevent foam cell formation by decreasing the ingestion of Ox-LDL and enhancing both efferocytosis and cholesterol efflux. Efficient cholesterol efflux is important for maintaining macrophage function and their ability to effectively perform efferocytosis. [79, 80]. Moreover, defects in autophagy can lead to impaired efferocytosis, resulting in the accumulation of ACs and increased inflammation, as seen in conditions, such as stroke and neurodegeneration [74, 75, 77]. In therapeutic contexts, strategies aimed at boosting autophagy may enhance the ability of immune cells, like macrophages, to clear ACs effectively. This approach could be particularly beneficial in diseases characterized by defective efferocytosis, such as atherosclerosis and IBD, where improved clearance of dead cells can mitigate inflammation and promote tissue repair [66, 78]. Therefore, the interplay between autophagy and efferocytosis has emerged as an important area of research for understanding the regulation of inflammation and tissue homeostasis.

동맥경화증의 초기 단계에서 대식세포가 산화된 LDL(Ox-LDL)이나 다른 변형된 지단백질을 섭취하면 거품 세포로 변형됩니다. 이러한 거품 세포의 축적은 동맥경화 플라크의 형성을 유발합니다.

대식세포의 자가포식은

Ox-LDL의 섭취를 감소시키고

세포장례식 및 콜레스테롤 유출을 강화하여 거품 세포의 형성을 방지합니다.

효율적인 콜레스테롤 유출은

대식세포의 기능과 세포장례식을 효과적으로 수행하는 능력을 유지하는 데 중요합니다. [79, 80].

또한, 자가포식 결함은 세포장례식 장애로 이어져 AC의 축적과 염증의 증가를 초래할 수 있으며,

이는 뇌졸중 및 신경 퇴행과 같은 질환에서 볼 수 있습니다 [74, 75, 77].

치료의 맥락에서,

자가포식을 촉진하기 위한 전략은 대식세포와 같은 면역 세포가

AC를 효과적으로 제거하는 능력을 향상시킬 수 있습니다.

이 접근법은

죽은 세포의 제거가 염증을 완화하고 조직 복구를 촉진할 수 있는 죽상 동맥 경화증 및 IBD와 같은

세포장례식 결함이 특징인 질병에 특히 유용할 수 있습니다 [66, 78].

따라서,

자가포식 및 세포장례식 사이의 상호 작용은

염증 및 조직 항상성 조절을 이해하기 위한 중요한 연구 분야로 부상하고 있습니다.

Phytochemicals: nature’s toolbox for efferocytosis enhancement

Phytochemical diversity and sources

Phytochemicals, naturally occurring compounds found in plants, have shown great potential for enhancing efferocytosis, the process of clearing ACs. These diverse plant-derived molecules possess various bioactive properties, including antioxidant, anti-inflammatory, and antimicrobial activities [29, 30]. Phytochemical treatments may offer advantages over conventional medications, such as a more natural and holistic approach, broad health benefits, potential synergistic effects, and fewer side effects [29, 30]. The mechanisms by which various phytochemicals modulate the key factors and pathways related to efferocytosis in various disease conditions are summarized in the Table 2. This table provides a comprehensive overview of the potential of phytochemicals to enhance efferocytosis and its therapeutic implications. By consolidating the existing knowledge on phytochemical-mediated modulation of efferocytosis, this chapter aims to offer valuable insights for future research and clinical applications, particularly in the context of chronic inflammatory and autoimmune disorders.

Conventional treatments for efferocytosis-related disorders often have limited efficacy and are associated with adverse side effects. For example, in the context of atherosclerosis, standard therapies, such as statins and anti-inflammatory drugs have had a modest impact on disease progression due to their inability to fully restore defective efferocytosis [81]. In this line, phytochemicals (alone or in combination with other treatments) have demonstrated the ability to modulate key pathways and cellular processes involved in efferocytosis, such as regulating phagocytic activity, macrophage polarization, and autophagy. This multifaceted approach to enhancing efferocytosis and resolving inflammation is an area of growing interest [30, 82,83,84,85,86,87,88,89,90].

식물성 화학물질: 세포장례식 강화에 대한 자연의 도구 상자

식물 화학 물질의 다양성과 공급원

식물에서 발견되는 천연 화합물인 식물 화학 물질은

AC를 제거하는 과정인 세포장례식을 강화하는 데 큰 잠재력을 보였습니다.

이러한 다양한 식물 유래 분자는

항산화, 항염증, 항균 작용을 비롯한 다양한 생리 활성 특성을 가지고 있습니다 [29, 30].

식물성 화학물질 치료는

보다 자연스럽고 전체적인 접근 방식, 광범위한 건강상의 이점, 잠재적인 시너지 효과, 부작용이 적다는 등

기존 의약품에 비해 여러 가지 장점을 가지고 있습니다 [29, 30].

다양한 식물성 화학물질이 다양한 질병 상태에서

세포장례식과 관련된 주요 인자와 경로를 조절하는 메커니즘을 표 2에 요약했습니다.

이 표는

세포장례식을 강화하는 식물성 화학물질의 잠재력과

그 치료적 의미에 대한 포괄적인 개요를 제공합니다.

식물성 화학물질에 의한 세포장례식 조절에 대한 기존 지식을 통합함으로써,

이 장은 특히 만성 염증 및 자가 면역 질환의 맥락에서 향후 연구 및 임상 적용에 유용한 통찰력을 제공하고자 합니다.

세포장례식 관련 질환에 대한 기존의 치료법은

종종 효능이 제한적이고 부작용이 있습니다.

예를 들어,

죽상 동맥 경화증의 경우,

스타틴 및 항염증제와 같은 표준 치료법은 결함 있는 세포장례식을 완전히 회복할 수 없기 때문에

질병의 진행에 미미한 영향만 미쳤습니다 [81].

이와 관련하여,

식물성 화학물질(단독 또는 다른 치료법과 병용)은

식세포 활동, 대식세포 분화, 자가포식 등 세포장례식에 관여하는 주요 경로를 조절하는 능력이 있는 것으로 밝혀졌습니다.

세포장례식을 강화하고 염증을 해결하기 위한 이러한 다각적인 접근법은

점점 더 많은 관심을 받고 있는 분야입니다 [30, 82,83,84,85,86,87,88,89,90].

Mechanisms of phytochemical-mediated enhancement of efferocytosis and autophagy

The different mechanisms through which various phytochemicals mediate the factors and pathways related to efferocytosis in different conditions/disorders are summarized in Table 2. As shown in Table, there is great potential for enhancing the efferocytosis properties of phytochemicals in disorders.

식물 화학 물질에 의한 세포장례식 및 자식 세포 사멸의 강화 메커니즘

다양한 식물성 화학물질이

다양한 조건/장애에서 세포장례식과 관련된 인자와 경로를 매개하는

다양한 메커니즘을 표 2에 요약했습니다.

표에서 볼 수 있듯이,

식물성 화학물질은 장애에서 세포장례식 특성을 강화할 가능성이

매우 높습니다.

Efferocytosis and autophagy dysregulation under pathophysiological conditions and its implications

Modulation of efferocytosis and autophagy by phytochemicals in atherosclerosis

Atherosclerosis, the main cause of cardiovascular and cerebrovascular illnesses, is also a major contributor to other ailments, such as cerebral infarction and chronic cerebral insufficiency. It is commonly regarded as a disease characterized by cholesterol accumulation and inflammation caused by lipids [4]. This accumulation is believed to release pro-inflammatory cytokines and formation of cholesterol microcrystals within cells, activating the inflammasome [91]. Macrophages filled with cholesterol, known as “foam cells,” are prone to death, releasing their contents and potentially impairing efferocytosis, which can worsen inflammation [92] (Fig. 2).

병리생리학적 조건에서 세포장례식과 자가포식 조절 장애 및 그 의미

죽상 동맥 경화증에서 식물성 화학물질에 의한 세포장례식과 자가포식 조절

동맥경화는

심혈관 및 뇌혈관 질환의 주요 원인이며,

뇌경색 및 만성 뇌순환 장애와 같은 다른 질환에도 크게 기여합니다.

이는 지질에 의한 콜레스테롤 축적과 염증으로

특징지어지는 질환으로 널리 알려져 있습니다 [4].

이 축적은

세포 내 프로염증성 사이토카인의 방출과 콜레스테롤 미세결정체의 형성을 유발하여

염증체 활성화를 촉진한다고 추정됩니다 [91].

콜레스테롤로 가득 찬 대식세포인 “거품 세포”는 죽기 쉬우며,

그 내용물을 방출하여 세포장례식을 방해하여

염증을 악화시킬 수 있습니다 [92] (그림 2).

Efferocytosis, the clearance of ACs, is crucial for resolving inflammation in atherosclerosis. This process helps prevent the buildup of ACs and the release of inflammatory substances [93,94,95]. Failing efferocytosis can lead to necrosis and the release of pro-inflammatory factors, creating a detrimental cycle that exacerbates atherosclerosis. Factors like TNF-α play a significant role in this process by promoting inflammation and inhibiting pathways that facilitate AC clearance [96, 97].

The ingestion of extracellular components including lipids, carbohydrates, proteins, and nucleic acids occurs as a result of AC engulfment. To manage the increased metabolic burden, macrophages must engage in degradation and efflux pathways, which are critical for reducing inflammation and promoting tissue repair [98,99,100]. Experiments in animals lacking TIM-4, MertK, milk fat globule-EGF factor 8 protein (MFGE8), or protein S (ProS) revealed reduced AC clearance, increased inflammation, and worsened atherosclerosis. As defective efferocytosis accelerates macrophage apoptosis, the necrotic core enriched with lipids expands as atherosclerotic plaque progression occurs [101,102,103,104].

Several variables affect vulnerable plaques and acute coronary artery syndrome, including decreased fibrous cap formation, the presence of high inflammatory cytokine levels, intimal cell death, and the growth of the lipid-laden necrotic core. Furthermore, the lack of efferocytosis signals hinders the following pathways involved in the reverse transfer of intracellular cholesterol, allowing foam cells to form and the initiation of atherosclerosis to begin (Fig. 2). Notably, C1q protects against atherosclerosis by enhancing macrophage survival and improving the activity of foam cells in the early stages [105,106,107]. The interplay between autophagy and efferocytosis is particularly important in macrophages within atherosclerotic plaques. Autophagy enhances efferocytosis efficiency by providing the necessary resources for phagocytes to effectively engulf and process ACs. For instance, autophagy-related proteins can promote the formation of phagophores that facilitate the engulfment of apoptotic debris. Additionally, autophagy can regulate the expression‎ of surface receptors involved in efferocytosis, thereby improving AC recognition and clearance. Conversely, impaired autophagy can lead to defective efferocytosis, resulting in the accumulation of ACs and a heightened inflammatory response. This dysregulation contributes to the progression of atherosclerosis and increases the risk of cardiovascular events [65, 76, 78, 79].

AC의 제거인 세포장례식은

죽상 동맥 경화증의 염증을 해결하는 데 매우 중요합니다.

이 과정은

AC의 축적과 염증 물질의 방출을 방지하는 데 도움이 됩니다 [93,94,95].

세포장례식이 실패하면 괴사가 일어나고

염증 유발 인자가 방출되어 죽상 동맥 경화증을 악화시키는

악순환이 발생합니다.

TNF-α와 같은 인자는

염증을 촉진하고 AC 제거를 촉진하는 경로를 억제함으로써

이 과정에서 중요한 역할을 합니다 [96, 97].

지질, 탄수화물, 단백질, 핵산 등 세포외 성분이

AC에 흡수되어 섭취됩니다.

증가된 대사 부담을 관리하기 위해 대식세포는

분해 및 배출 경로를 활성화해야 하며,

이는 염증 감소와 조직 회복에 필수적입니다 [98,99,100].

TIM-4, MertK, 우유 지방 글로불-EGF 인자 8 단백질 (MFGE8), 또는

단백질 S (ProS)가 결핍된 동물 실험에서

AC 제거 감소, 염증 증가, 및 동맥경화증 악화가 관찰되었습니다.

세포장례식이 결함으로 대식세포의 세포 사멸이 가속화되면,

죽종 플라크가 진행됨에 따라 지질이 풍부한 괴사핵이 확대됩니다 [101,102,103,104].

섬유질 캡의 형성 감소, 높은 염증성 사이토카인 수치의 존재, 내막 세포의 사멸, 지질이 풍부한 괴사핵의 성장 등

여러 가지 요인이 취약한 플라크와 급성 관상 동맥 증후군에 영향을 미칩니다.

또한, 세포장례식 신호가 부족하면

세포 내 콜레스테롤의 역전송에 관여하는

다음 경로가 방해되어 거품 세포가 형성되고

죽상 동맥 경화증이 시작됩니다 (그림 2).

특히, C1q는 초기 단계에서 대식세포의 생존을 강화하고 거품 세포의 활동을 개선하여 죽상 동맥 경화증을 예방합니다 [105,106,107]. 자가포식과 세포장례식 사이의 상호 작용은 죽상경화성 플라크 내의 대식세포에서 특히 중요합니다. 자가포식은 식세포가 AC를 효과적으로 포획하고 처리하는 데 필요한 자원을 제공함으로써 세포장례식 효율을 향상시킵니다.

예를 들어,

자가포식 관련 단백질은 세포 사멸 잔해를 포획하는 데 도움이 되는

식세포의 형성을 촉진할 수 있습니다.

또한,

자가포식은 세포장례식에 관여하는 표면 수용체의 발현을 조절하여

AC의 인식 및 제거를 개선할 수 있습니다.

반대로,

자가포식이 손상되면

세포장례식이 제대로 이루어지지 않아

AC가 축적되고 염증 반응이 강화될 수 있습니다.

러한 조절 장애는 죽상경화증의 진행에 기여하고

심혈관 질환의 위험을 높입니다 [65, 76, 78, 79].

Experimental findings have provided evidence for the regulatory function of extracellular signal-regulated kinase 5 (ERK5) during macrophage efferocytosis. ERK5, a member of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) family, is essential for maintaining macrophage phagocytosis and slowing the development of atherosclerosis [94]. In LDLR−/− mice (a genetically modified mouse model that is deficient in the LDL receptor gene and is commonly used in atherosclerosis research), the elimination of the ERK5 gene intensifies atherosclerosis and inhibits the expression‎ of proteins associated with efferocytosis. Moreover, the use of an ERK5 inhibitor reduces the phagocytic activity of RAW264.7 cells (a macrophage cell line) in laboratory settings. Consequently, it can be inferred that the regulation of macrophage efferocytosis via ERK5 can be beneficial for combating atherosclerosis [108]. According to the data, there is a rising emphasis on treatment techniques that directly target the atherosclerotic macrophage phenotype in order to enhance disease regression. Various compounds originating from natural sources may provide a great possibility in this area (Table 2). These molecules possess multiple functions, including antioxidant properties, the ability to lower lipid levels, and the capacity to modulate cell signaling. As a result, they are likely to effectively counteract the development of lesions and, more importantly, in regulating the inflammatory response of macrophages.

Anti-atherogenic compounds found in nature, such as phytochemicals, have the ability to modify the pharmacological targets of trained immunity. Epigallocatechin gallate (EGCG) has been shown in studies to have antibacterial, antiviral, antioxidant, anti-vascular proliferation, anti-arteriosclerosis, anti-thrombosis, anti-inflammatory, and anti-tumor properties [109] (Table 2). EGCG also demonstrated inhibitory effects on the overexpression‎ of type A scavenger receptor (SR-A) induced by Ox-LDL in the identical cell line, resulting in a reduction in the absorption of Ox-LDL and the formation of foam cells [110]. Curcumin has been demonstrated to regulate inflammation in both in vitro and in vivo studies. This characteristic renders curcumin a highly efficient remedy for inflammatory conditions, such as rheumatoid arthritis [111, 112]. The inhibitory effect of curcumin on the activation of NLR family pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome in macrophages has been established through numerous scientific investigations. This inhibitory effect is critical for preventing HFD-induced insulin resistance and the activation of the LPS-priming and NLRP3 inflammasome pathways in macrophages [113].

When it comes to controlling M1/M2 macrophages, curcumin can increase the release of M2 markers (e.g., macrophage mannose receptor (MMR), arginase 1, PPAR-, IL-4, and/or IL-13). Curcumin causes a shift in M1 macrophages towards an M2 phenotype in autoimmune myocarditis (EAM) and hyaline membrane disease in vivo [114]. A prior investigation revealed that curcumin significantly decreased the accumulation of lipids induced by Ox-LDL in J774.A1 macrophages. This reduction occurred by diminishing Ox-LDL uptake through SR-A and by enhancing cholesterol efflux via ATP binding cassette transporter A1 (ABCA1). Notably, curcumin did significantly affect other cholesterol transporters [115]. Among its multiple mechanisms, resveratrol plays a crucial role in protecting against atherosclerosis by regulating the differentiation of monocytes and macrophages. Furthermore, it inhibits the oxidation of LDL, enhances the protection of endothelial cells, reduces the levels of trimethylamine N-oxide (TMAO) through the modulation of gut flora, and hinders the proliferation and migration of vascular smooth muscle cells (VSMCs) [116]. Resveratrol effectively inhibited the formation of “foam cells” in RAW264.7 cells stimulated by LPS. This inhibition was achieved by reducing ROS production and MCP1 expression‎ through the activation of the Akt/Forkhead Box O3a (Foxo3a) and AMPK/sirtuin 1 (Sirt1) pathways. Notably, the involvement of NADPH oxidase 1 (Nox1) was crucial for the aforementioned pathways to exert their effects [117, 118]. Furthermore, quercetin, a naturally occurring compound, has the ability to mitigate the development of atherosclerosis by modulating the occurrence of endothelial cellular senescence induced by Ox-LDL [119].

실험적 연구 결과는

대식세포의 세포장례식 동안 세포외 신호 조절 키나아제 5 (ERK5)의 조절 기능에 대한

증거를 제시했습니다.

ERK5는

미토겐 활성화 단백질 키나아제 (MAPK) 계열의 일원으로,

대식세포의 식세포 작용을 유지하고 죽상 동맥 경화증의 진행을 늦추는 데 필수적인 역할을 합니다 [94].

LDLR−/− 마우스(LDL 수용체 유전자가 결핍된 유전자 변형 마우스 모델로, 죽상 동맥 경화증 연구에 일반적으로 사용됨)에서 ERK5 유전자가 제거되면 죽상 동맥 경화증이 심해지고 세포장례식과 관련된 단백질의 발현이 억제됩니다. 또한, ERK5 억제제를 사용하면 실험실 환경에서 RAW264.7 세포(대식세포 세포주)의 식세포 활동이 감소합니다. 따라서 ERK5를 통한 대식세포의 세포장례식 조절이 죽상 동맥 경화증에 유익할 수 있다고 추측할 수 있습니다 [108]. 데이터에 따르면, 질병의 퇴행을 촉진하기 위해 죽상 동맥 경화증 대식세포의 표현형을 직접 표적으로 하는 치료 기법이 점점 더 강조되고 있습니다. 자연에서 유래한 다양한 화합물은 이 분야에서 큰 가능성을 제공할 수 있습니다(표 2). 이러한 분자들은 항산화 특성, 지질 수치 감소 능력, 세포 신호전달 조절 능력 등 다중 기능을 갖추고 있습니다. 따라서 이들은 병변의 발달을 효과적으로 억제하고, 더 중요하게는 대식세포의 염증 반응 조절에 기여할 가능성이 높습니다.

자연에 존재하는 항동맥경화 화합물인 식물 화합물은

훈련된 면역의 약리학적 표적을 조절하는 능력을 갖추고 있습니다.

에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)는 연구에서

항균, 항바이러스, 항산화, 항혈관 증식, 항동맥경화, 항혈전, 항염증, 항종양 특성을 나타냈습니다[109] (표 2).

EGCG는 동일한 세포계에서 옥시-LDL에 의해 유도된 유형 A scavenger 수용체(SR-A)의 과발현을 억제하여 옥시-LDL의 흡수 및 거품 세포 형성을 감소시키는 것으로 나타났습니다 [110].

커큐민은 체외 및 체내 연구에서 염증을 조절하는 것으로 입증되었습니다.

이 특성은 커큐민을 류마티스 관절염과 같은 염증성 질환에 대한 매우 효과적인 치료제로 만들며 [111, 112]. 커큐민의 NLR 가족 피린 도메인 함유 3(NLRP3) 염증체 활성화 억제 효과는 수많은 과학적 연구를 통해 입증되었습니다. 이 억제 효과는 고지방 식이(HFD)로 인한 인슐린 저항성과 LPS 전처리 및 NLRP3 염증체 경로의 활성화 예방에 결정적입니다 [113].

M1/M2 대식세포 조절 측면에서 커큐민은 M2 표지자(예: 대식세포 만노스 수용체(MMR), 아르기나제 1, PPAR-, IL-4 및/또는 IL-13)의 분비를 증가시킵니다.

커큐민은 자가면역 심근염(EAM) 및 유리막 질환에서 M1 대식세포를 M2 형질로 전환시킵니다[114].

이전 연구에서 커큐민은 J774.A1 대식세포에서 Ox-LDL에 의해 유발된 지질 축적을 유의미하게 감소시켰습니다.

이 감소는 SR-A를 통해 Ox-LDL의 흡수를 감소시키고 ATP 결합 캐스케이드 운반체 A1(ABCA1)을 통해 콜레스테롤 배출을 촉진함으로써 발생했습니다.

주목할 점은 커큐민이 다른 콜레스테롤 운반체에 유의미한 영향을 미치지 않았다는 점입니다 [115].

그 다양한 메커니즘 중 레스베라트롤은 단핵구와 대식세포의 분화를 조절함으로써 동맥경화증으로부터 보호하는 데 중요한 역할을 합니다. 또한 LDL의 산화를 억제하고 내피 세포 보호를 강화하며 장내 미생물군 조절을 통해 트리메틸아민 N-옥사이드(TMAO) 수치를 감소시키며, 혈관 평활근 세포(VSMCs)의 증식 및 이동을 억제합니다[116]. 레스베라트롤은 LPS로 자극받은 RAW264.7 세포에서 “폼 세포” 형성을 효과적으로 억제했습니다. 이 억제는 Akt/Forkhead Box O3a (Foxo3a) 및 AMPK/sirtuin 1 (Sirt1) 경로의 활성화로 ROS 생산과 MCP1 발현을 감소시켜 달성되었습니다. 특히, NADPH 산화효소 1 (Nox1)의 참여는 위 경로들이 효과를 발휘하는 데 필수적이었습니다 [117, 118]. 또한, 천연 화합물인 케르세틴은 Ox-LDL에 의해 유발되는 내피 세포의 노화를 조절하여 죽상 동맥 경화증의 발병을 완화하는 능력이 있습니다 [119].

The potential of phytochemical-rich compounds in treating atherosclerosis by focusing on their ability to induce effective autophagy (not excessive) and efferocytosis. Specifically, the neuroprotective effects of berberine, 6-gingerol, and celosins through autophagy induction are evident in important disorders [74, 75, 120, 121]. Berberine activates autophagy through AMPK signaling, reducing inflammation induced by Ox-LDL, and improving the bacterial killing ability of macrophages [122, 123]. 6-gingerol exhibits neuroprotective effects by inhibiting inflammation, apoptosis, and oxidative stress through autophagy activation. It protects against brain ischemia/reperfusion damage and apoptosis caused by 6-hydroxydopamine [74]. Celosin inhibits atherosclerosis and promotes autophagy flow. In atherosclerosis models, celosins reduced the plaque preval‎ence and increased the number of autophagy bodies. In-vitro experiments demonstrated reduced phagocytosis and foam cell formation, along with increased of autophagy-specific protein expression‎ [120].

Additionally, Sirt1 can enhance the clearance of Ox-LDL-induced ACs by macrophages through autophagy activation. Stimulating Sirt1 with a low concentration of resveratrol increased the expression‎ of Sirt1 and autophagy markers, leading to improved efferocytosis. Conversely, inhibiting Sirt1 with nicotinamide decreased efferocytosis [76]. Further research in this area could provide valuable insights into developing more effective treatments for atherosclerosis by improving efferocytosis through autophagy modulation.

Furthermore, curcumin, ginger, and magnolol were the three natural medications studied. To modulating the medication release, a biodegradable polymer with varying molecular weights was utilized as a carrier for the medicines. In-vitro experiments revealed that all three medicines exhibited a burst release followed by continuous release lasting up to 38 days. Ginger exhibited the best compatibility compared with magnolol and curcumin, which had less ideal compatibility and fell into the mild-to-severe blood toxicity category. Thus, ginger has potential as a drug-coating material for drug-eluting stents, but more in-vitro testing is needed to validate its suitability [124].

효과적인 자가포식 (과도하지 않은) 및 세포장례식을 유도하는 능력에 초점을 맞추어 죽상 동맥 경화증 치료에 대한 식물성 화학물질이 풍부한 화합물의 잠재력.

특히, 오토파지 유도를 통한

베르베린, 6-진저롤, 셀로신의 신경 보호 효과는 중요한 질환에서

분명하게 나타납니다 [74, 75, 120, 121].

베르베린은 AMPK 신호 전달을 통해 오토파지를 활성화하여

Ox-LDL에 의해 유발되는 염증을 감소시키고

대식세포의 박테리아 살상 능력을 향상시킵니다 [122, 123].

6-gingerol은 자가포식 활성화를 통해 염증, 세포 사멸 및 산화 스트레스를 억제하여 신경 보호 효과를 나타냅니다. 6-hydroxydopamine으로 인한 뇌 허혈/재관류 손상 및 세포 사멸을 방지합니다 [74].

Celosin은 죽상 동맥 경화증을 억제하고 자가포식 흐름을 촉진합니다. 죽상 동맥 경화증 모델에서 celosins는 플라크의 유병률을 감소시키고 자가포식 체의 수를 증가시켰습니다. 체외 실험에서 식세포 작용과 거품 세포 형성이 감소하고 자가포식 특이 단백질 발현이 증가한 것이 확인되었습니다 [120].

또한, Sirt1은 자가포식 활성화를 통해 대식세포에 의한 Ox-LDL에 의해 유도된 AC의 제거를 강화할 수 있습니다. 저농도의 레스베라트롤로 Sirt1을 자극하면 Sirt1 및 자가포식 마커의 발현이 증가하여 세포장례식이 개선되었습니다. 반대로, 니코틴아미드로 Sirt1을 억제하면 세포장례식이 감소했습니다 [76]. 이 분야에 대한 추가 연구는 자가포식 조절을 통해 세포장례식을 개선함으로써 죽상 동맥 경화증에 대한 보다 효과적인 치료법 개발에 귀중한 통찰력을 제공할 수 있습니다.

또한,

커큐민, 생강, 마그놀롤이

연구된 세 가지 천연 약재입니다.

약물의 방출을 조절하기 위해, 다양한 분자량의 생분해성 폴리머가 약물의 운반체로 사용되었습니다. 체외 실험 결과, 세 가지 약물 모두 급격한 방출 후 최대 38일까지 지속되는 지속적인 방출을 나타냈습니다. 생강은 마그놀롤과 커큐민에 비해 가장 우수한 호환성을 보였으며, 마그놀롤과 커큐민은 호환성이 덜 이상적이었고 경도에서 중증의 혈액 독성 범주에 속했습니다. 따라서 생강은 약물 방출 스텐트의 약물 코팅 재료로 잠재력을 가지고 있지만, 적합성을 검증하기 위해 추가 체외 실험이 필요합니다 [124].

The modulation of efferocytosis and autophagy by phytochemicals in brain disorders

Proper elimination of ACs is critical for maintaining homeostasis of the central nervous system (CNS) and allowing its recovery after damage. Efferocytosis is critical for avoiding inflammation and other pathological problems in cases of physiological AC mortality. When ACs are not cleaned properly, the integrity of the AC membrane is compromised, leading to the release of intracellular contents and eventual secondary necrosis. Microglia, which are principally responsible for efferocytosis, are critical for the removal of ACs from the CNS [40, 125, 126]. A variety of cell types, including neural crest cells, neural stem cells, and astrocytes, can function as efferocytes. However, these cells are often less effective than microglia. When the blood-brain or blood-spinal cord barrier is disrupted during trauma, monocytes originating from the blood penetrate the CNS. Under normal conditions, seeing astrocytes in the CNS is difficult since they are rapidly consumed by microglia due to the very effective process of efferocytosis [13, 127]. Nonetheless, because efferocytosis is controlled by a mix of age, inflammation, and certain genetic risk factors, it can contribute to the development of CNS disorders. Several studies have highlighted the importance of dysregulated microglial/macrophage activity in the etiology of numerous clinical disorders, such as Alzheimer’s disease (AD), stroke, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and Parkinson’s disease (PD). Poor efferocytosis results in inadequate AC elimination [128, 129]. As a result, the excessive buildup of ACs overwhelms the efferocytosis ability of microglia/macrophages, generating a negative feedback loop. Secondary necrosis of uncleared ACs aggravates this situation by causing the production of pro-inflammatory factors, intracellular molecules, and danger-related molecular patterns (DAMPs), which increase the level of damage [130, 131]. Hence, efferocytosis is significantly important for promoting neuronal survival and facilitating axonal regeneration. By inhibiting the pro-inflammatory release as well as antigenic autoimmune constituents, efferocytosis contributes to the clearance of apoptotic debris. The remarkable therapeutic potential of this process in the context of neurodegenerative diseases necessitates additional preclinical development to fully exploit its benefits [46].

뇌 질환에서 식물성 화학물질에 의한 세포장례식 및 자가포식 조절

AC의 적절한 제거는

중추 신경계(CNS)의 항상성을 유지하고

손상 후 회복을 위해 매우 중요합니다.

세포장례식은

생리적 AC 사망의 경우 염증 및 기타 병리학적 문제를 방지하는 데 매우 중요합니다.

AC가 제대로 청소되지 않으면

AC 막의 완전성이 손상되어 세포 내 내용물이 방출되고 결국 2차 괴사가 발생합니다.

세포장례식을 주로 담당하는 미세 아교 세포는

중추 신경계에서 AC를 제거하는 데 매우 중요합니다 [40, 125, 126].

신경절 세포, 신경 줄기 세포, 아스트로사이트 등

다양한 세포 유형이 효소세포로 기능할 수 있습니다.

그러나 이러한 세포는 미세아교세포보다 효과적이지 않은 경우가 많습니다. 외상 시 혈액-뇌 또는 혈액-척수 장벽이 손상되면 혈액에서 유래한 단핵구가 CNS로 침투합니다. 정상적인 조건에서는, 아스트로사이트는 매우 효과적인 세포장례식 과정에 의해 미세아교세포에 의해 빠르게 소모되기 때문에 중추신경계에서 발견하기 어렵습니다 [13, 127]. 그럼에도 불구하고, 세포장례식은 연령, 염증 및 특정 유전적 위험 요인의 복합적인 영향에 의해 제어되기 때문에 중추신경계 장애의 발병에 기여할 수 있습니다.

여러 연구에서 알츠하이머병(AD), 뇌졸중, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 파킨슨병(PD) 등

수많은 임상 질환의 원인과 관련이 있는

미세 아교세포/대식세포 활동의 조절 장애의 중요성이 강조되었습니다.

세포장례식 기능이 저하되면

AC가 제대로 제거되지 않습니다 [128, 129].

그 결과, AC가 과도하게 축적되어

미세 아교 세포/대식세포의 세포장례식 능력이 압도되어

부정적인 피드백 루프가 생성됩니다.

제거되지 않은 AC의 2차 괴사는 염증 유발 인자,

세포 내 분자 및 위험 관련 분자 패턴(DAMP)의 생성을 유발하여

손상 수준을 증가시켜 이러한 상황을 악화시킵니다 [130, 131].

따라서,

세포장례식은 신경 세포의 생존을 촉진하고

축삭 재생을 촉진하는 데 매우 중요합니다.

세포장례식은

전염성 항원 성분과 항원성 자가 면역 성분의 방출을 억제하여

세포 사멸 잔해물의 제거에 기여합니다.

신경 퇴행성 질환의 맥락에서

이 과정의 놀라운 치료 잠재력을 완전히 활용하기 위해서는

추가적인 전임상 개발이 필요합니다 [46].

Dietary phytochemicals can influence numerous aspects of neuroinflammation. The neuroprotective effects of these compounds have been observed to depend on both the dosage and duration of exposure, as indicated by several studies. The neuroprotective effects of phytochemicals are believed to be mediated through various mechanisms. While the antioxidant properties of dietary phytochemicals have been extensively studied, it has been demonstrated that these compounds cannot only scavenge free radicals in the brain but also specifically target stress-activated signaling pathways that play crucial roles in neuroprotection. Numerous studies conducted in laboratory settings as well as in living organisms have provided significant evidence indicating that a wide range of phytochemicals have the ability to influence the expression‎ of various genes that encode proteins promoting cell survival. These proteins include antioxidant enzymes, neurotrophic factors, and anti-apoptotic factors [132,133,134].

Curcumin at a concentration of 20 μM has a significant effect on the microglial transcriptome. This effect results in the development of an anti-inflammatory and neuroprotective phenotype in LPS-activated microglia [135]. Curcumin, when present at concentrations ranging from 5 to 25 μM, exerts its neuroprotective effects through the activation of the Akt/nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) pathway. Nrf2 is a transcription factor that plays a crucial role in the cellular response to oxidative stress and the regulation of genes involved in antioxidant and cytoprotective processes. Thus, Nrf2 plays a critical role in mediating the neuroprotective effects of curcumin against oxidative damage [136, 137]. The neuroprotective properties of curcumin are also attributed to its ability to modulate Sirt1. Recent findings suggest that Sirt1 signaling activation is linked to the neuroprotective effects of curcumin. Moreover, administering curcumin as a pre-treatment (at a dosage of 50 mg/kg) has been shown to reduce apoptosis, inflammation, and mitochondrial dysfunction in ischemic brain injury in vivo [138]. Curcumin, at concentrations of 5–10 μM, has demonstrated efficacy in stimulating FoxO3a activity within monocytes/macrophages. Hence, curcumin may have an anti-oxidative effect on the inflammatory cells of the vascular system [139].

6-gingerol derived from Zingiber officinale (ginger) has demonstrates significant effects on related disorders through modulation of autophagy and efferocytosis. In the context of cerebral ischemia/reperfusion injury, studies on adult male Sprague-Dawley rats have shown that the protective effects of 6-gingerol are mediated through its ability to enhance autophagy and facilitate the clearance of apoptotic neuronal cells [74, 75]. 6-gingerol inhibits the NLRP3 inflammasome and apoptosis by promoting the dissociation of transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) from Fas-associated factor 1 (FAF1), which leads to the activation of autophagy. This process not only reduces cerebral infarct volume but also improves brain edema and neurological scores, effectively reversing brain histomorphological damage, 6-gingerol upregulates autophagy by reducing inflammation derived from the NLRP3 inflammasome and neuronal apoptosis, thereby enhancing cellular survival and function [74, 75].

식물성 화학물질은

신경 염증의 여러 측면에 영향을 미칠 수 있습니다.

이 화합물의 신경 보호 효과는

여러 연구에서 용량과 노출 기간에 따라 달라지는 것으로 관찰되었습니다.

식물 화합물의 신경 보호 효과는

다양한 메커니즘을 통해 매개된다고 믿어집니다.

식물성 식이 화합물의 항산화 특성은 광범위하게 연구되었지만, 이 화합물이 뇌 내 자유 라디칼을 제거할 뿐만 아니라 신경 보호에 중요한 역할을 하는 스트레스 활성화 신호 전달 경로를 특정적으로 표적화한다는 것이 입증되었습니다.

실험실 환경과 생체에서 수행된 수많은 연구에서 다양한 식물성 화학 물질이 세포 생존을 촉진하는 단백질을 암호화하는 다양한 유전자의 발현에 영향을 미칠 수 있다는 중요한 증거가 제시되었습니다. 이러한 단백질에는 항산화 효소, 신경 영양 인자 및 항세포사 인자가 포함됩니다 [132,133,134].

20μM 농도의 커큐민은

미세아교세포의 전사체에 유의미한 영향을 미칩니다.

이 효과는 LPS 활성화된 미세아교세포에서

항염증 및 신경 보호형 표현형을 유발합니다 [135].

커큐민은 5~25μM 농도 범위에서 Akt/핵인자 적혈구 2 관련 인자 2(Nrf2) 경로의 활성화를 통해 신경 보호 효과를 발휘합니다. Nrf2는 산화 스트레스에 대한 세포 반응과 항산화 및 세포 보호 과정에 관여하는 유전자 조절에 중요한 역할을 하는 전사 인자입니다. 따라서 Nrf2는 커큐민의 산화적 손상으로부터의 신경 보호 효과를 매개하는 데 중요한 역할을 합니다 [136, 137]. 커큐민의 신경 보호 특성은 Sirt1 조절 능력에도 기인합니다. 최근 연구 결과는 Sirt1 신호 전달 활성화가 커큐민의 신경 보호 효과와 연관되어 있음을 시사합니다. 또한, 커큐민을 사전 투여(50 mg/kg 용량)로 투여했을 때, 허혈성 뇌 손상 모델에서 세포 사멸, 염증, 미토콘드리아 기능 장애를 감소시키는 것으로 나타났습니다 [138]. 5-10μM의 농도의 커큐민은 단핵구/대식세포 내에서 FoxO3a 활성을 자극하는 효능을 나타냈습니다. 따라서 커큐민은 혈관 시스템의 염증 세포에 항산화 효과가 있을 수 있습니다 [139].

Zingiber officinale (생강)에서 추출한 6-gingerol은

자가포식 및 세포장례식을 조절하여 관련 질환에 상당한 효과를 나타냅니다.

뇌 허혈/재관류 손상의 맥락에서, 성인 수컷 Sprague-Dawley 쥐를 대상으로 한 연구에 따르면 6-gingerol의 보호 효과는 자가포식을 강화하고 세포 사멸을 촉진하는 능력을 통해 매개되는 것으로 나타났습니다 [74, 75]. 6-gingerol은 Fas 관련 인자 1 (FAF1)에서 일시적 수용체 잠재력 바닐로이드 1 (TRPV1)의 분리를 촉진하여 NLRP3 인플람소좀과 세포 사멸을 억제하여 자가포식을 활성화합니다. 이 과정은 뇌경색 부피를 감소시킬 뿐만 아니라 뇌부종과 신경학적 점수를 개선하여 뇌 조직의 형태학적 손상을 효과적으로 역전시킵니다. 6-gingerol은 NLRP3 인플람소좀과 신경 세포 사멸에서 기인하는 염증을 감소시켜 자가포식을 상향 조절하여 세포의 생존과 기능을 향상시킵니다 [74, 75].

The modulation of efferocytosis by phytochemicals in respiratory disorders (e.g., COPD and cystic fibrosis)

In lung inflammatory diseases, the rate of programmed cell death (apoptosis) is elevated, or the removal of these dead cells is impaired, resulting in cell accumulation [140]. This pathological process is primarily caused by the ineffective clearance of ACs by airway macrophages, a process known as efferocytosis [9]. Millions of people worldwide suffer from the degenerative lung disease known as chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Oxidative stress and inflammation resulting from exposure to cigarette smoke or other environmental dangers play a significant role in the development of COPD [141]. Increased apoptosis and impaired clearance of ACs through a process called efferocytosis, contribute to chronic inflammation and tissue damage in patients with COPD [142].

Cystic fibrosis (CF) is caused by a mutation in the CF transmembrane conductance regulator (CFTR) gene. This genetic defect is characterized by significant airway inflammation and the accumulation of apoptotic (dying) cells [143]. Efferocytosis, the process of phagocytosis (engulfment) of ACs, is a crucial regulator of inflammation. Efferocytosis prevents the progression of apoptosis to necrosis (cell death) and actively suppresses the release of various pro-inflammatory mediators, such as IL-8 [144]. CFTR deficiency disrupts efferocytosis in airway epithelial cells, primarily due to increased expression‎ of RhoA, a negative regulator, rather than altered binding or receptor expression‎ [143]. Inhibiting RhoA or its downstream Rho kinase can restore efferocytosis in these cells. Additionally, an amiloride-sensitive ion channel is involved, as amiloride can improve phagocytic function in CFTR-deficient cells. This impaired efferocytosis leads to pro-inflammatory effects, with ACs boosting IL-8 release in CFTR-deficient cells but not in those with normal CFTR [145].

호흡기 질환 (예 : COPD 및 낭포성 섬유증)에서 식물 화학 물질에 의한 세포장례식 조절

폐 염증성 질환에서는

프로그램된 세포사 (아폽토시스)의 비율이 높아지거나,

이러한 죽은 세포의 제거가 장애를 일으켜 세포가 축적됩니다 [140].

이 병리학적 과정은 주로 기도의 대식세포에 의한 AC의 비효율적인 제거,

즉 세포장례식 (efferocytosis)에 의해 발생합니다 [9].

전 세계적으로 수백만 명의 사람들이

만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)으로 알려진 퇴행성 폐 질환으로 고통받고 있습니다.

담배 연기 또는 기타 환경적 위험에 노출되어 발생하는 산화 스트레스와 염증은

COPD의 발병에 중요한 역할을 합니다 [141].

세포장례식이라고 하는 과정을 통해 세포 사멸이 증가하고

AC의 제거가 저해되면

COPD 환자의 만성 염증과 조직 손상에 기여합니다 [142].

낭포성 섬유증(CF)은

CF 막 관통 전도 조절 인자(CFTR) 유전자의 돌연변이에 의해 발생합니다.

이 유전적 결함은

심각한 기도 염증과 세포 사멸(죽어가는) 세포의 축적이 특징입니다 [143].

AC의 식세포 작용(포식)인 세포장례식은

염증의 중요한 조절자입니다.

세포장례식은

세포의 사멸(세포 죽음)로 진행되는 아폽토시스의 진행을 막고

IL-8과 같은 다양한 전염증 매개체의 방출을 적극적으로 억제합니다 [144].

CFTR 결핍은 주로 결합 또는 수용체 발현의 변화보다는 부정적 조절인자인 RhoA의 발현 증가로 인해 기도 상피 세포에서 세포장례식을 방해합니다 [143]. RhoA 또는 그 하류 Rho 키나아제를 억제하면 이러한 세포에서 세포장례식이 회복될 수 있습니다. 또한, 아밀로라이드는 CFTR 결핍 세포에서 식세포 기능을 개선할 수 있기 때문에 아밀로라이드에 민감한 이온 채널이 관련되어 있습니다.

이러한

세포장례식 장애는

전염증 효과를 유발하여,

CFTR 결핍 세포에서는 AC가 IL-8 방출을 촉진하지만,

정상적인 CFTR을 가진 세포에서는 그러한 효과가 나타나지 않습니다 [145].

The modulation of efferocytosis by phytochemicals in autoimmune-related disorders

Defective efferocytosis has emerged as a common pathogenic mechanism contributing to the chronic inflammation and tissue damage observed in autoimmune disorders, such as MS, T2D, and Crohn’s disease [146]. In an autoimmune encephalomyelitis (EAE) model of MS, inhibition of 12/15-lipoxygenase (12/5-LOX) by baicalein increased expression‎ of PPARβ/δ in microglia. This was associated with reduced microglia activation, suppressed phagocytosis, and decreased production of pro-inflammatory cytokines and chemokines in the CNS. The modulation of efferocytosis and inflammatory pathways in microglia by 12/15-lipoxygenase inhibition attenuated the clinical severity of EAE, suggesting therapeutic potential in MS [147]. Moreover, defective efferocytosis has been linked to key pathological processes in T2DM, including pancreatic islet β cell destruction, skeletal muscle dysfunction, adipose tissue inflammation, and liver metabolism abnormalities [148]. The failure to effectively clear ACs leads to their accumulation and secondary necrosis, releasing of pro-inflammatory factors that contribute to the glucose homeostasis imbalance. Impaired efferocytosis is considered an initial node in development and progression of T2DM and its complications and is therefore a potential therapeutic target [148]. In a chronic mouse model of intestinal inflammation (SAMP/Yit), mesenchymal stem cell (MSC) therapy promoted mucosal healing and immunomodulation. The long-term therapeutic effects of MSCs were partially mediated by macrophage efferocytosis of apoptotic MSCs, leading to anti-inflammatory reprogramming of macrophages. This highlights the importance of efferocytosis in regulating the inflammatory response and promoting tissue repair in the context of chronic intestinal inflammation, as seen in Crohn’s disease [147]. Thus, modulating efferocytosis pathways represents a promising therapeutic approach for these autoimmune-related disorders by several phytochemicals, such as curcumin, crocin, PCA, and baicalein [146, 147, 149,150,151] (for more details see Table 3).

자가 면역 관련 질환에서 식물성 화학 물질에 의한 세포장례식 조절

결함적인 세포장례식은

MS, T2D 및 크론병과 같은 자가 면역 질환에서 관찰되는

만성 염증 및 조직 손상에 기여하는 일반적인 병인 기전으로 대두되고 있습니다 [146].

MS 모델인 자가면역성 뇌척수염(EAE)에서 바칼레인이 12/15-리포옥시게나제(12/5-LOX)를 억제함으로써 미세아교세포에서 PPARβ/δ 발현이 증가했습니다. 이는 미세 아교 세포의 활성화 감소, 식세포 작용 억제, 중추 신경계에서 전염증성 사이토카인과 케모카인의 생성 감소와 관련이 있었습니다. 12/15-lipoxygenase 억제에 의한 미세 아교 세포의 세포장례식 및 염증 경로의 조절은 EAE의 임상적 중증도를 약화시켰으며, 이는 MS에 대한 치료적 잠재력을 시사합니다 [147]. 또한, 세포장례식 기능의 장애는 췌장 섬 β 세포 파괴, 골격근 기능 장애, 지방 조직 염증, 간 대사 이상 등 제 2형 당뇨병의 주요 병리학적 과정과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다 [148]. AC를 효과적으로 제거하지 못하면 AC가 축적되어 2차 괴사가 일어나고, 포도당 항상성 불균형에 기여하는 전염증 인자가 방출됩니다. 세포장례식 장애는 T2DM 및 그 합병증의 발병 및 진행의 초기 단계로 간주되므로, 잠재적인 치료 표적이 될 수 있습니다 [148].

만성 장 염증 마우스 모델(SAMP/Yit)에서, 중간엽 줄기 세포(MSC) 치료는 점막 치유 및 면역 조절을 촉진했습니다. MSC의 장기적인 치료 효과는 부분적으로 세포 사멸한 MSC의 대식세포에 의한 세포장례식에 의해 매개되어, 대식세포의 항염증 재프로그래밍으로 이어졌습니다.

이는 크론병에서 볼 수 있듯이, 만성 장 염증의 맥락에서 염증 반응을 조절하고 조직 복구를 촉진하는 데 세포장례식이 중요함을 강조합니다 [147]. 따라서, 세포장례식 경로를 조절하는 것은 커큐민, 크로신, PCA 및 바이칼레인 [146, 147, 149,150,151]과 같은 여러 식물성 화학물질에 의해 이러한 자가면역 관련 질환에 대한 유망한 치료 접근법을 나타냅니다 (자세한 내용은 표 3 참조).

Table 3 Clinical trials investigating the safety and efficacy of phytochemicals in regulating inflammation and efferocytosis.

NCT numberPhyto chemicalCondition/Disorder (Sample Size)DoseDurationLocationPhase(Status)Results

NCT06003270	Quercetin	COPD (n = 30)	500 mg/day 1000 mg/day	Six Ms	United States	II (Recruiting)	No Results Posted
NCT01708278 [152]	Quercetin	COPD (n = 9)	500, 1000 or 2000 mg/day	One W	United States	1 (Completed)	-Quercetin was safely tolerated by COPD patients at doses up to 2000 mg per day for 1 week. -No severe adverse events were found related to the quercetin supplementation. -Only mild adverse events (e.g., gastro-oesophageal reflux disease, were observed in the placebo & quercetin groups).
NCT04851821	Quercetin	COVID-19 (n = 80)	NA	Ten Ds	Tunisia	1 (Completed)	No Results Posted
NCT04377789	QCB	COVID-19 (n = 447)	1000 mg quercetin	2–30 Ds	Turkey	Not Applicable (Completed)	- A greater decrease in CRP & ferritin levels. - A higher increase in platelet & lymphocyte counts. - The QCB group had more advanced pulmonary findings [222].
NCT01348204	Quercetin	CF (n = 32)	NA	NA	United States	II (Completed)	No Results Posted
NCT00402623	Quercetin	Sarcoidosis (n = 18)	1000 mg	24 Hs	Netherlands	Not Applicable (Completed)	-Improving the total plasma antioxidant capacity. -Reducing markers of oxidative stress (plasma malondialdehyde levels) & inflammation (plasma ratios of TNF-α/IL-10 & IL-8/IL-10) [156].
NCT04603690	Quercetin, curcumin & vitamin D3	SARS-CoV-2 (n = 50)	168 mg curcumin, 260 mg quercetin & 360 IU of vitamin D3	14 Ds	Pakistan	Not Applicable (Completed)	COVID-19-associated acute symptoms were resolved more quickly in the CUR-QUE group. The CUR-QUE supplementation was well-tolerated, & no treatment-emergent effects or serious adverse events were reported [223].
NCT02255370	Curcumin	Crohn’s disease (n = 61)	3 g/d	6 Ms	France	3 (Completed)	Curcumin was not more effective than placebo in preventing Crohn’s disease recurrence [149].
NCT00528151	Curcumin	LHON (n = 70)	500 mg/day	3, 6, & 12 Ms	Thailand	3 (Completed)	No Results Posted
NCT03122613	Curcumin	UC (n = 29)	2 g/day	12 Ms	Hong Kong	Not Applicable (Terminated)	No Results Posted
NCT00815763	Ginsenoside-Rd	Ischemic Stroke (n = 390)	20 mg	14 Ds	China	3 (Completed)	No Results Posted
NCT04163757	Crocin	Type 2 diabetes (n = 50)	NA	12 Ws	Iran	Not Applicable (Completed)	-Showing improvements in: - Fasting glucose level, HbA1C, Plasma insulin level, Insulin resistance, & Insulin sensitivity. - The active form of AMPK did not change significantly within or between the groups after the intervention [150].
NCT05696665	Apigenin Crocin	Neurodegenerative & Parkinson Disease (n = 120)	500 mg, 30 mg	NA	Pakistan	Not Applicable (Recruiting)	No Results Posted
NCT03470376	Monacolin K, berberine, policosanol 1, astaxanthin, folic acid & CoQ10	Hypercholesterolemia Inflammation Atherosclerosis (n = 26)	3, 500, 10, 0.5, 0.2 & 2 mg	3 Ms	Perugia	4 (Completed)	- No significant effects were observed for HDL-cholesterol, triglycerides, or lipoprotein(a). - The nutraceutical combination treatment was well-tolerated, with no significant alterations in muscle, liver, or immunovirological parameters. -Improving the lipid profile, PCSK9 levels, subclinical inflammation, and arterial stiffness in stable HIV-infected patients on antiretroviral therapy [224].
NCT05915117	Pomegranate	Metabolic Syndrome (n = 60)	500/mg	8 Ws	Bosnia & Herzegovina	Not Applicable (Active, not recruiting)	No Results Posted
NCT01269723	SFN	Smoking (n = 51)	NA	21 Ds	United States	Not Applicable (Completed)	-Promise as a safe, low-cost strategy for reducing influenza risk among smokers [225, 226]
NCT01181830	PCA	Metabolic Syndrome Family & Diabetes (n = 14)	8.1 mmol	NA	Italy	4 (Completed)	-Short-term ingestion of broccoli sprout homogenates can reduce virus-induced inflammation & viral replication in the nasal passages of smokers. -Nutritional antioxidant interventions with BSH have promise as a safe, low-cost strategy for reducing influenza risk among smokers & other high-risk populations [151].
NCT02998918	Purcumin & resveratrol	Inflammation/ Atherosclerosis/ CVD (n = 21)	500 mg	1 W	United States	Not Applicable (Completed)	No Results Posted
NCT01492114	Resveratrol	Chronic Subclinic Inflammation/ Redox Status (n = 40)	500 mg	30 Ds	Italy	3 (Completed)	No Results Posted
NCT01637675	Tanshinone IIA	CVD/ Lung Diseases (n = 90)	80 mg	8 Ws	China	2&3 (Unknown status)	Tanshinones, especially tanshinone I, were identified as cap-dependent endonuclease inhibitors with broad-spectrum antiviral effects [227].
NCT05130671	CQC	Mild Symptoms of COVID-19 (n = 50)	168 mg curcumin; 260 mg quercetin; 9 µg of cholecalciferol	2 W	Pakistan	Not Applicable (Completed)	-The CQC adjuvant therapy was safe & well-tolerated, with no treatment-emergent effects or adverse events reported. -The co-supplementation of CQC may have a therapeutic role in the early stage of COVID-19, helping with viral clearance, symptom resolution, & modulation of the inflammatory response [157].

Clinical trials targeting efferocytosis-related factors/pathways

Clinical studies investigating phytochemicals in efferocytosis-related pathologies

In 2020, a randomized clinical trial was conducted to examine the safety of quercetin supplementation in patients with COPD. The researchers enrolled individuals with varying degrees of lung disease. The results confirmed that there were no severe adverse events associated with the administration of the study drug, as determined by blood tests. However, it is worth noting that one patient reported experiencing mild gastro-oesophageal reflux disease (GERD) in both the quercetin and placebo groups. Overall, the study showed significant changes in blood profile, lung function, and the COPD assessment questionnaire indicated that quercetin was well-tolerated up to a dose of 2000 mg/day (NCT01708278) [152] (Table 3).

Furthermore, another randomized and double-blind clinical trial was conducted to eval‎uate the effectiveness of quercetin in the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-COV2) patients. Although the trial recognizes the need for further understanding of quercetin, its antioxidant, anti-inflammatory, and antihistamine characteristics have been observed in numerous in vitro and animal investigations (NCT04377789) (Table 3).

세포장례식 관련 인자/경로를 표적으로 하는 임상 시험

세포장례식 관련 병리학에서 식물성 화학 물질을 조사하는 임상 연구

2020년에 COPD 환자를 대상으로 케르세틴 보충제의 안전성을 평가하기 위한 무작위 임상 시험이 진행되었습니다. 연구진은 폐 질환의 정도가 다양한 환자를 대상으로 모집했습니다. 혈액 검사를 통해 연구 약물의 투여와 관련된 심각한 부작용이 없음이 확인되었습니다. 그러나 주목할 점은 케르세틴 그룹과 플라시보 그룹 모두에서 1명의 환자가 경도의 위식도 역류 질환(GERD)을 경험했다고 보고했습니다. 전체적으로 연구는 혈액 프로파일, 폐 기능, COPD 평가 설문지에서 퀘르세틴이 2000 mg/일 용량까지 잘 견디는 것으로 나타났습니다(NCT01708278) [152] (표 3).

또한, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-COV2) 환자의 치료에 대한 케르세틴의 효과를 평가하기 위해 무작위 이중 맹검 임상 시험이 추가로 진행되었습니다. 이 시험은 케르세틴에 대한 추가 연구의 필요성을 인정하지만, 케르세틴의 항산화, 항염증, 항히스타민 특성은 수많은 체외 및 동물 연구에서 관찰되었습니다(NCT04377789) (표 3).

Defects in the gene that encodes the CFTR have been identified as the cause of CF, predominantly affecting the pulmonary and digestive systems and resulting in early mortality owing to gradual deterioration in pulmonary function [144, 145]. In vitro studies have shown that quercetin can activate CFTR. The Nasal Potential Difference (NPD) test, which measures voltage across the nasal membrane, is an important biomarker of CFTR function in vivo [153]. In vitro and in vivo studies have revealed that quercetin activates CFTR in addition to the effects of existing NPD reagents [154, 155]. Furthermore, it has been discovered to activate rescued mutant CFTR in vitro, namely the ∆F508 CFTR mutation, which is the most preval‎ent cause of CF. The preliminary data suggests that the administration of quercetin may improve defective activation of the ΔF508 CFTR mutation, which is a common CF-causing mutation in which the CFTR protein is present on the cell surface. Therefore, the use of quercetin in the NPD protocol is likely to enhance the detection of the ΔF508 CFTR present at the cell surface.

This potential improvement in the detection of surface-localized ΔF508 CFTR represents a possible means to identify new candidates that may benefit from systemic CFTR potentiator therapy. Potentiator therapies aim to enhance the activity of CFTR channels, which can be beneficial for individuals with CF who have CFTR mutations that result in protein localization on the cell surface(NCT01348204) (Table 3).

CFTR을 암호화하는 유전자의 결함이 CF의 원인으로 확인되었으며, 주로 폐 및 소화 기관에 영향을 미치고 폐 기능의 점진적인 악화로 인해 조기 사망으로 이어집니다 [144, 145]. 체외 연구에 따르면 케르세틴은 CFTR을 활성화할 수 있는 것으로 나타났습니다. 비강 막의 전압을 측정하는 비강 전위차 (NPD) 검사는 생체 내에서 CFTR 기능의 중요한 바이오마커입니다 [153]. 체외 및 체내 연구에서 케르세틴은 기존 NPD 반응제 효과 외에도 CFTR을 활성화하는 것으로 밝혀졌습니다[154, 155]. 또한 체외에서 CF의 가장 흔한 원인인 ∆F508 CFTR 돌연변이를 활성화하는 것으로 발견되었습니다. 초기 데이터는 케르세틴 투여가 세포 표면에 존재하는 CFTR 단백질의 결함 있는 활성화를 개선할 수 있음을 시사합니다. 따라서 케르세틴을 NPD 프로토콜에 적용하면 세포 표면에 존재하는 ΔF508 CFTR의 검출을 향상시킬 가능성이 있습니다.

세포 표면에 존재하는 ΔF508 CFTR의 검출 개선은 시스템적 CFTR 활성화제 치료에서 혜택을 받을 수 있는 새로운 후보 물질을 식별하는 가능성을 제시합니다. 활성화제 치료는 CFTR 채널의 활성을 향상시키는 것을 목표로 하며, 이는 CFTR 돌연변이로 인해 단백질이 세포 표면에 국한되는 CF 환자에게 유익할 수 있습니다(NCT01348204) (표 3).

Sarcoidosis, an inflammatory disease, is believed to be caused by oxidative stress and inadequate antioxidant levels. Oxidative stress, defined as an imbalance between ROS generation and the body’s ability to protect against them, plays an important role in the development of sarcoidosis. In individuals with sarcoidosis, the levels of antioxidants, which are crucial for defending against ROS, are lower. Consequently, antioxidant therapy aimed at strengthening the diminished antioxidant defense against sarcoidosis could be beneficial. Additionally, since ROS can initiate and mediate inflammation, antioxidant therapy may also alleviate the heightened inflammation observed in sarcoidosis. A clinical trial was conducted to eval‎uate the effects of a double-blind intervention on two groups of non-smoking, untreated sarcoidosis patients, according to this information. Malondialdehyde levels in plasma were examined as a sign of oxidative damage, while tumor necrosis factor (TNF)/IL-10 and IL-8/IL-10 ratios in plasma were assessed as indicators of inflammation. Quercetin supplementation was shown to be beneficial in sarcoidosis because it is a flavonoid with anti-inflammatory and anti-oxidative effects, making it a viable antioxidant treatment (NCT00402623) [156] (Table 3).

사르코이드는 산화 스트레스와 항산화 수준 부족으로 인해 발생한다고 알려져 있습니다. 산화 스트레스는 ROS 생성량과 신체 방어 능력의 불균형으로 정의되며, 사르코이드의 발병에 중요한 역할을 합니다. 사르코이드 환자의 경우, ROS로부터 방어하는 데 필수적인 항산화 물질의 수준이 낮습니다. 따라서 사르코이드증에 대한 감소된 항산화 방어 기능을 강화하는 항산화 치료가 유익할 수 있습니다. 또한 ROS가 염증을 유발하고 매개할 수 있으므로, 항산화 치료는 사르코이드증에서 관찰되는 과도한 염증을 완화시킬 수 있습니다. 이 정보를 바탕으로, 흡연 이력이 없고 치료를 받지 않은 사르코이드증 환자 두 그룹을 대상으로 이중 맹검 개입의 효과를 평가하기 위한 임상 시험이 진행되었습니다. 혈장 내 말론디알데히드(malondialdehyde) 수치는 산화 손상의 지표로, 혈장 내 종양 괴사 인자(TNF)/IL-10 및 IL-8/IL-10 비율은 염증의 지표로 평가되었습니다. 퀘르세틴은 항염증 및 항산화 효과를 가진 플라보노이드로, 사르코이드증에 유익한 것으로 나타났으며, 이는 유망한 항산화 치료법으로 고려됩니다(NCT00402623) [156] (표 3).

Another group of scientists investigated the benefits of a combination of dietary supplements, specifically quercetin, curcumin, and vitamin D3, as an extra remedy for the initial mild indications of COVID-19 infection in patients who are not hospitalized. The results revealed that these dietary supplements possessed potent antioxidant, anti-inflammatory/immunomodulatory, and extensive antiviral properties (NCT05130671) [157] (Table 3).

또 다른 연구 그룹은 입원하지 않은 환자의 코로나19 감염 초기 경증 증상 완화를 위한 추가 치료제로 케르세틴, 커큐민, 비타민 D3의 복합 보충제의 효과를 조사했습니다. 결과는 이 보충제가 강력한 항산화, 항염증/면역조절, 광범위한 항바이러스 특성을 갖는 것으로 나타났습니다(NCT05130671) [157] (표 3).

A clinical trial was conducted to examine the effects of curcumin in Crohn’s disease. This goal of the study was to determine if the combination of curcumin and thiopurine could effectively prevent the recurrence of Crohn’s disease following surgery (NCT02255370). This study revealed that oral curcumin was not more effective than placebo in preventing he of Crohn’s disease recurrence after surgery [149] (Table 3).

크론병 환자를 대상으로 커큐민의 효과를 평가하기 위한 임상 시험이 진행되었습니다. 이 연구의 목적은 수술 후 크론병 재발을 예방하기 위해 커큐민과 티오푸린의 조합이 효과적인지 확인하는 것이었습니다(NCT02255370). 이 연구는 수술 후 크론병 재발 예방에 있어 경구용 커큐민이 위약보다 더 효과적이지 않다는 것을 보여주었습니다 [149] (표 3).

The efficacy of curcumin, a biologically active phytochemical present in turmeric, has been eval‎uated for the maintenance of remission in patients with ulcerative colitis (UC) [158, 159]. A randomized, double-blind, multicenter trial was conducted to specifically assess the potential benefits of curcumin as a maintenance therapy for patients with quiescent UC [158]. The trial enrolled 89 patients with quiescent UC, with 45 receiving curcumin (2 g/day) in addition to their standard treatment of sulfasalazine or mesalamine, and 44 receiving placebo plus the standard medications [158]. The study found that significantly fewer patients relapsed in the curcumin group than in the placebo group at the end of the 6-month treatment period [158]. Additionally, the use of curcumin was associated with improvements in the clinical activity index (CAI) and endoscopic index (EI), indicating a suppression of the morbidity associated with UC [158]. These findings were supported by a systematic review [159]. The review confirmed the beneficial effects of curcumin, reporting that 4% of patients in the curcumin group experienced relapse after 6 months, compared with 18% in the placebo group [159]. At 12-month follow-up, the relapse rates were 22% and 32% in the curcumin and placebo groups, respectively [159]. Consistent with the original trial, the systematic review also found that curcumin significantly improved the CAI and EI at 6 months compared with placebo [159].

강황에 함유된 생물학적 활성 식물 화합물인 커큐민의 효능은

궤양성 대장염(UC) 환자의 완화 유지에 대해 평가되었습니다 [158, 159].

https://www.cghjournal.org/article/S1542-3565(06)00800-7/fulltext

Background & Aims:  Curcumin is a biologically active phytochemical substance present in turmeric and has pharmacologic actions that might benefit patients with ulcerative colitis (UC). The aim in this trial was to assess the efficacy of curcumin as maintenance therapy in patients with quiescent ulcerative colitis (UC).  Methods:  Eighty-nine patients with quiescent UC were recruited for this randomized, double-blind, multicenter trial of curcumin in the prevention of relapse. Forty-five patients received curcumin, 1g after breakfast and 1g after the evening meal, plus sulfasalazine (SZ) or mesalamine, and 44 patients received placebo plus SZ or mesalamine for 6 months. Clinical activity index (CAI) and endoscopic index (EI) were determined at entry, every 2 months (CAI), at the conclusion of 6-month trial, and at the end of 6-month follow-up.  Results:  Seven patients were protocol violators. Of 43 patients who received curcumin, 2 relapsed during 6 months of therapy (4.65%), whereas 8 of 39 patients (20.51%) in the placebo group relapsed ( P  = .040). Recurrence rates eval‎uated on the basis of intention to treat showed significant difference between curcumin and placebo ( P  = .049). Furthermore, curcumin improved both CAI ( P  = .038) and EI ( P  = .0001), thus suppressing the morbidity associated with UC. A 6-month follow-up was done during which patients in both groups were on SZ or mesalamine. Eight additional patients in the curcumin group and 6 patients in the placebo group relapsed.  Conclusions:  Curcumin seems to be a promising and safe medication for maintaining remission in patients with quiescent UC. Further studies on curcumin should strengthen our findings.

배경 및 목적: 커큐민은 강황에 함유된 생물학적 활성 식물성 화합물로, 궤양성 대장염(UC) 환자에게 유익할 수 있는 약리학적 작용을 가지고 있습니다. 본 연구의 목적은 휴지기 단계의 궤양성 대장염(UC) 환자에서 커큐민의 유지 요법으로서의 효능을 평가하는 것입니다. 방법: 이 무작위 이중맹검 다기관 임상시험에 UC가 활동성 없는 89명의 환자가 모집되었습니다. 45명의 환자는 아침 식사 후 1g, 저녁 식사 후 1g의 커큐민과 설파살라진(SZ) 또는 메사라민을 투여받았으며, 44명의 환자는 위약과 SZ 또는 메사라민을 6개월 동안 투여받았습니다. 임상 활동 지수(CAI)와 내시경 지수(EI)는 연구 시작 시점, 2개월마다(CAI), 6개월 연구 종료 시점, 및 6개월 추적 관찰 종료 시점에 측정되었습니다. 결과: 7명의 환자가 프로토콜 위반자였습니다. 커큐민을 투여받은 43명 중 2명(4.65%)이 6개월 치료 기간 동안 재발했으며, 위약 그룹의 39명 중 8명(20.51%)이 재발했습니다(P = .040). 의도된 치료에 따라 평가된 재발률은 커큐민과 위약 그룹 간 유의미한 차이를 보였습니다(P = 0.049). 또한 커큐민은 CAI(P = 0.038)와 EI(P = 0.0001)를 모두 개선하여 UC와 관련된 morbidities를 억제했습니다. 6개월 추적 관찰 기간 동안 양 그룹의 환자들은 SZ 또는 메사라민을 복용했습니다. 커큐민 그룹에서 추가로 8명, 위약 그룹에서 6명의 환자가 재발했습니다. 결론: 커큐민은 활동성 UC 환자의 완화 유지에 유망하고 안전한 약물일 수 있습니다. 커큐민에 대한 추가 연구는 본 연구 결과를 강화할 것입니다.

침묵기 UC 환자를 대상으로 커큐민의 유지 요법으로서의 잠재적 혜택을 평가하기 위해

무작위 이중 맹검 다기관 임상 시험이 진행되었습니다 [158].

이 시험에는 침묵기 UC 환자 89명이 참여했으며,

45명은 표준 치료제인 설파살라진 또는 메사라민에 추가로 커큐민(2g/일)을 투여받았고,

44명은 위약과 표준 약물을 투여받았습니다 [158].

연구 결과, 6개월 치료 기간 종료 시 커큐민 그룹에서

위약 그룹보다 재발률이 유의미하게 낮았습니다 [158].

또한 커큐민 사용은 임상 활동 지수(CAI)와 내시경 지수(EI)의 개선과 연관되어 UC와 관련된 합병증 억제를 나타냈습니다 [158]. 이러한 결과는 체계적 문헌 고찰에 의해 지원되었습니다 [159]. 이 검토는 커큐민의 유익한 효과를 확인했으며, 커큐민 그룹에서 6개월 후 재발을 경험한 환자는 4%였으며, 위약 그룹에서는 18%였습니다 [159]. 12개월 추적 관찰 시 재발률은 커큐민 그룹과 위약 그룹에서 각각 22%와 32%였습니다 [159]. 원래의 임상 시험과 일치하여, 체계적인 검토에서도 커큐민이 위약에 비해 6개월 후에 CAI 및 EI를 유의하게 개선한 것으로 나타났습니다 [159].

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4001731/

Future perspectives: expanding the frontiers of modulating efferocytosis by phytochemicals

Emerging technologies and approaches for targeted efferocytosis modulationSynergistic interactions of phytochemical combinations

The potential to understand how phytochemical combination interact holds great promise for maximizing health benefits and preventing chronic diseases. Understanding these pathways is important for maximizing synergistic effects while avoiding antagonistic effects in daily diets and phytochemical-based therapies for chronic disorders [160]. In a specific study, the combination of curcumin and piperine exerted synergistic effects on pain-like behaviors without any potential side effects on the CNS in mouse models. These findings suggest that this combination could be a safe and effective strategy for managing pain [161]. Other studies have also highlighted the immunomodulatory effects of phytochemical combinations, such as the synergistic enhancement of macrophage-mediated immune responses through the combination of vegetable soup and beta-glucan [162]. Another study showed increased phagocytic activity of macrophages through the synergistic actions of Caulerpa racemosa and Eleutherine americana extracts [163]. These findings offer valuable insights into the development of functional foods and phytochemical-based treatments for chronic diseases.

미래 전망: 식물성 화학물질에 의한 세포장례식 조절의 경계를 넓히기

표적 세포장례식 조절을 위한 신흥 기술 및 접근법 식물성 화학물질의 조합에 의한 시너지 효과

식물 화합물 조합의 상호작용 메커니즘을 이해하는 것은

건강 혜택 극대화와 만성 질환 예방에 큰 잠재력을 지닙니다.

이러한 경로를 이해하는 것은

만성 질환 치료를 위한 일상 식단 및 식물 화합물 기반 치료법에서

시너지 효과를 극대화하고 항적 효과를 피하는 데 중요합니다 [160].

특정 연구에서 커큐민과 피페린의 조합은 마우스 모델에서 중추신경계(CNS)에 대한 잠재적 부작용 없이 통증 유사 행동에 시너지 효과를 나타냈습니다. 이 결과는 이 조합이 통증 관리에 안전하고 효과적인 전략이 될 수 있음을 시사합니다 [161].

다른 연구들도 식물성 화합물 조합의 면역 조절 효과를 강조했으며, 예를 들어 야채 수프와 베타글루칸의 조합을 통해 대식세포 매개 면역 반응이 시너지적으로 강화되었다는 결과가 보고되었습니다 [162].

또 다른 연구에서는 Caulerpa racemosa와 Eleutherine americana 추출물의 시너지 작용을 통해 대식세포의 식균 작용이 증가하는 것이 밝혀졌습니다 [163]. 이러한 연구 결과는 기능성 식품 및 만성 질환에 대한 식물성 화학물질 기반 치료제 개발에 귀중한 통찰력을 제공합니다.

Nanotechnology-enabled delivery systems for phytochemicals in efferocytosis modulation

Using nano-sized phytochemicals and spray technology for sublingual absorption can potentially improve the uptake and bioavailability of phytochemicals [164,165,166]. Nano-sized particles can enhance the surface area and penetration of the compounds, allowing for more efficient absorption through the sublingual mucosa. Sublingual administration involves placing the spray under the tongue, where it is directly absorbed into the bloodstream, bypassing the digestive system. This can accelerate the onset of action and avoid potential degradation or loss of efficacy in the gastrointestinal tract. However, it is important to note that the effectiveness and safety of nano-sized phytochemical sprays can vary depending on various factors, such as the specific formulation, dosage, and individual response [164, 165].

The combination of phytochemicals and nanotechnology has shown enormous potential for the long-term development and manufacture of nanotechnology-enabled goods. In one study, an aqueous extract of Olax nana Wall. ex Benth. was used to create biogenic silver and gold nanoparticles with biocompatibility and potential biomedical applications, such as anticancer, antibacterial, antileishmanial, antinociceptive, enzyme inhibition, and anti-inflammatory properties [167]. Similarly, ginseng-derived exosome-like nanoparticles (GENs) have been demonstrated to be effective in the treatment of colitis via modulating the intestinal microbiota and immune surrounding environment [168]. Curcumin-silver nanoparticles (Cur-AgNPs) produced from the phytochemical curcumin are efficient against Gram-positive and Gram-negative bacteria, while being less harmful to human keratinocytes [169]. Finally, liquid crystalline nanoparticles (LCNs) encapsulating berberine, a phytochemical with potent anti-inflammatory and antioxidant properties, showed potent anti-inflammatory and antioxidant activities in vitro in LPS-induced mouse RAW264.7 macrophages [170]. Elaeagnus angustifolia leaf extracts were used as a non-toxic source of reducing and stabilizing chemicals to create zinc oxide nanoparticles (ZnONPs). The ZnONPs demonstrated a variety of biological uses and were proven to be biocompatible when tested with human erythrocytes and macrophages [171].

A new treatment method for osteoarthritis that involves repolarizing synovial macrophages from the M1 to M2 phenotype employs apoptotic chondrocyte membrane-coated, quercetin-loaded metalorganic framework nanoparticles. These nanoparticles mimic efferocytosis, are easily phagocytosed by synovial macrophages, promoting M2 polarization and inhibiting chondrocyte apoptosis [172, 173]. These studies demonstrate the potential of combining nanotechnology with phytochemicals for various biomedical applications.

세포장례식 조절을 위한 식물성 화학물질의 나노 기술 기반 전달 시스템

나노 크기의 식물성 화합물과 스프레이 기술을 활용한 설하 흡수 방법은 식물성 화합물의 흡수율과 생체 이용률을 향상시킬 수 있습니다 [164,165,166]. 나노 크기의 입자는 화합물의 표면적을 증가시키고 침투력을 향상시켜 설하 점막을 통해 더 효율적으로 흡수됩니다. 설하 투여는 스프레이를 혀 아래에 뿌려 소화계를 우회해 혈류로 직접 흡수되는 방식입니다. 이는 작용 발현 속도를 가속화하고 위장관에서 발생할 수 있는 분해나 효능 감소 위험을 피할 수 있습니다. 그러나 나노 크기의 식물성 화합물 스프레이의 효과와 안전성은 특정 제형, 용량, 개인별 반응 등에 따라 달라질 수 있다는 점을 주의해야 합니다 [164, 165].

식물성 화합물과 나노기술의 결합은 나노기술을 활용한 제품의 장기적 개발 및 제조에 엄청난 잠재력을 보여주고 있습니다. 한 연구에서 Olax nana Wall. ex Benth.의 수성 추출물을 사용하여 생체 적합성과 항암, 항균, 항리슈마니아, 항통증, 효소 억제, 항염증 등 잠재적 생물학적 응용 가능성을 가진 생체적은 은과 금 나노입자를 제조했습니다 [167]. 同様に, 인삼 유래 엑소좀 유사 나노입자(GENs)는 장내 미생물군집과 면역 환경을 조절함으로써 via 대장염 치료에 효과적임을 입증했습니다 [168]. 식물성 화합물 커큐민에서 생산된 커큐민-은 나노입자(Cur-AgNPs)는 그람양성균과 그람음성균에 효과적이며, 인간 케라티노사이트에 덜 유해합니다 [169]. 마지막으로, 강력한 항염증 및 항산화 성분을 가진 식물성 화합물 베르베린을 함유한 액정 나노입자(LCNs)는 LPS로 유도된 마우스 RAW264.7 대식세포에서 체외 실험에서 강력한 항염증 및 항산화 활성을 보여주었습니다 [170]. Elaeagnus angustifolia 잎 추출물은 환원 및 안정화 화학물질의 무독성 원료로 사용되어 아연 산화물 나노입자(ZnONPs)를 생성했습니다. ZnONPs는 다양한 생물학적 용도를 보여주었으며, 인간 적혈구와 대식세포와의 시험에서 생체적합성이 입증되었습니다 [171].

골관절염 치료를 위한 새로운 방법으로는 M1에서 M2 형질로 재분극화하는 활막 대식세포를 대상으로 한 아포토시스 연골세포 막으로 코팅된 케르세틴 함유 금속 유기 프레임워크 나노입자가 사용되었습니다. 이 나노 입자는 세포장례식을 모방하고, 활막 대식세포에 의해 쉽게 식균 작용을 받아 M2 분극을 촉진하고 연골 세포의 세포 사멸을 억제합니다 [172, 173]. 이러한 연구는 다양한 생물 의학 응용을 위해 나노 기술과 식물성 화학 물질을 결합하는 잠재력을 보여줍니다.

Conclusion

This comprehensive review explored the potential of phytochemicals in modulating efferocytosis, the critical process of clearing ACs, and its implications for the prevention and treatment of inflammatory and autoimmune disorders. This review highlighted the central role of efferocytosis in maintaining immune regulation and tissue homeostasis. Dysregulation of this process is closely linked to the pathogenesis of various chronic inflammatory conditions, such as atherosclerosis, neurodegenerative diseases, and autoimmune disorders. By consolidating the current understanding of the mechanisms by which phytochemicals enhance efferocytosis, this review offers valuable insights for future research and clinical applications. Exploring phytochemicals as enhancers of efferocytosis, inflammation resolution, and wound healing presents new strategies for immune regulation and tissue balance. Defective efferocytosis is linked to chronic inflammatory and autoimmune disorders, emphasizing the need for therapeutic interventions. Phytochemical antioxidants from dietary sources show promise for increasing efferocytosis and autophagy, and may be effective against related conditions. They possess diverse bioactive properties and can reduce ROS, promote efficient removal of ACs, reduce inflammation, and induce autophagy. Understanding the potential of phytochemicals in efferocytosis-related disorders provides valuable insights for future research and clinical applications. Particularly for chronic inflammatory diseases like atherosclerosis, phytochemical-based interventions may offer new treatment avenues. Moreover, phytochemicals have neuroprotective properties and can influence gene expression‎, promoting cell survival. However, it is important to note that the effectiveness of phytochemical treatments can vary, and further research, including clinical trials and preclinical studies, is needed to optimize their use in therapeutic interventions. Further studies are recommended to fully elucidate the precise mechanisms of action and optimize the use of phytochemicals in therapeutic interventions, paving the way for their effective integration into clinical practice.

In conclusion, this review underscores the significant potential of phytochemicals as enhancers of efferocytosis and autophagy and modulators of inflammation resolution, offering new avenues for the management of chronic inflammatory and autoimmune disorders. Continued research in this field is promising for the development of effective, natural therapies that improve tissue homeostasis and overall patient outcomes.

결론

이 종합적인 리뷰는

AC를 제거하는 중요한 과정인 세포장례식을 조절하는

식물 화학 물질의 잠재력과 염증 및 자가 면역 질환의 예방 및 치료에 대한

그 의미를 탐구했습니다.

이 리뷰는

면역 조절 및 조직 항상성 유지에 세포장례식이 하는 중심적인 역할을 강조했습니다.

이 과정의 조절 장애는

죽상 동맥 경화증, 신경 퇴행성 질환, 자가 면역 질환 등

다양한 만성 염증 질환의 발병과 밀접한 관련이 있습니다.

식물성 화학 물질이 세포장례식을 강화하는 메커니즘에 대한 현재의 이해를 통합함으로써,

이 리뷰는 향후 연구 및 임상 적용에 대한 귀중한 통찰력을 제공합니다.

세포장례식, 염증 해결 및 상처 치유를 강화하는 식물성 화학 물질을 탐구하는 것은

면역 조절 및 조직 균형을 위한 새로운 전략을 제시합니다.

세포장례식 장애는

만성 염증 및 자가면역 질환과 관련이 있어 치료적 개입의 필요성이 강조되고 있습니다.

식이에서 얻는 식물성 항산화제는

세포장례식 및 자가포식을 증가시키는 효과가 있으며,

관련 질환에 효과적인 것으로 보입니다.

식물성 화학물질은 다양한 생리 활성 특성을 가지고 있으며,

ROS를 감소시키고,

AC의 효율적인 제거를 촉진하며,

염증을 감소시키고,

자가포식을 유도할 수 있습니다.

세포장례식 관련 질환에서 식물성 화학물질의 잠재력을 이해하는 것은

향후 연구 및 임상 적용에 귀중한 통찰력을 제공합니다.

특히 죽상 동맥 경화증과 같은 만성 염증성 질환의 경우,

식물성 화학물질을 기반으로 한 중재가 새로운 치료 방법을 제시할 수 있습니다.

또한

식물성 화합물은

신경 보호 효과를 가지고 있으며

유전자 발현을 조절하여 세포 생존을 촉진합니다.

그러나 식물성 화합물 치료의 효과는 다양할 수 있으며,

임상 시험과 전임상 연구를 포함한 추가 연구가 필요하여 치료적 개입에서의 최적화된 사용을 위해 필요합니다.

식물성 화합물의 정확한 작용 메커니즘을 완전히 규명하고

치료적 개입에서의 최적화된 사용을 위해 추가 연구가 권장되며,

이는 임상 실무에 효과적으로 통합되는 길을 열 것입니다.

결론적으로, 이 리뷰는 세포장례식 및 자가포식 촉진제 및 염증 해결 조절제로서 식물성 화학물질의 중요한 잠재력을 강조하며, 만성 염증 및 자가면역 질환의 관리에 새로운 길을 제시합니다. 이 분야의 지속적인 연구는 조직의 항상성 및 전반적인 환자 결과를 개선하는 효과적인 천연 치료법 개발에 유망합니다.

References

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