Re: Cellular senescence controls fibrosis in wound healing .. 2010 aging!!

[문형철]

Aging (Albany NY)

. 2010 Sep 17;2(9):627–631. doi: 10.18632/aging.100201

Cellular senescence controls fibrosis in wound healing

Joon-Il Jun 1, Lester F Lau 1

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PMCID: PMC2984611  PMID: 20930261

Abstract

Mammalian wound healing involves the rapid synthesis and deposition of extracellular matrix (ECM) to maintain tissue integrity during repair. This process must be tightly controlled, as its deregulation may result in fibrosis, scarring, and loss of tissue function. Recent studies have uncovered an efficient and parsimonious mechanism for rendering fibrogenesis self-limiting in wound healing: in such diverse organs as the liver and skin, the myofibroblasts that initially proliferate and produce ECM are themselves eventually driven into senescence, blocking their further proliferation and converting them into matrix-degrading cells. Myofibroblast senescence in skin wounds is triggered by a dynamically expressed matricellular protein, CCN1/CYR61, which acts through integrin-mediated induction of oxidative stress. We propose that the onset of myofibroblast senescence is a programmed wound healing response that functions as a self-limiting mechanism for fibrogenesis, and this process may be regulated by the ECM microenvironment through the expression‎ of CCN1/CYR61.

초록

포유류의 상처 치유는

조직의 무결성을 유지하기 위해 수리 과정에서

세포외 기질(ECM)의 빠른 합성과 침착을 포함합니다.

이 과정은 엄격히 조절되어야 하며,

조절 장애는 섬유화, 흉터 형성, 조직 기능 상실로 이어질 수 있습니다.

This process must be tightly controlled, as its deregulation may result in

fibrosis, scarring, and loss of tissue function.

최근 연구들은

상처 치유 과정에서 섬유화 형성을 자체 제한하는

효율적이고 간결한 메커니즘을 밝혀냈습니다.

간과 피부와 같은 다양한 장기에서 초기 증식하고 ECM을 생성하는 근육섬유모세포는

결국 노화 과정에 들어가 추가 증식을 차단하고

매트릭스 분해 세포로 전환됩니다.

피부 상처에서의 근육성 섬유아세포 노화는

동적으로 발현되는 매트릭셀 단백질 CCN1/CYR61에 의해 유발되며,

이는 인테그린 매개 산화 스트레스 유도 메커니즘을 통해 작용합니다.

우리는 근육섬유모세포 노화의 발현이

섬유화 과정을 자발적으로 제한하는 상처 치유 반응의 프로그램화된 과정이며,

이 과정은 ECM 미세환경을 통해 CCN1/CYR61의 발현에 의해 조절될 수 있다고 제안합니다.

Keywords: CCN1, senescence, wound healing, integrin, inflammation

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In a hostile environment rife with microbial invaders, mammals respond to wounding and tissue injury with a vigorous inflammatory response coupled to the rapid synthesis and deposition of extracellular matrix (ECM), thereby maintaining tissue integrity and providing defense against microbes while the wounded tissue is being repaired and remodeled. In virtually all mammalian organ systems, wound healing occurs similarly in three overlapping but distinct phases: inflammation, ECM deposition and tissue formation, and tissue remodeling [18,35,37]. Each of these steps must be tightly regulated for optimal wound healing. However, excessive ECM deposition may occur in wound repair, particularly in association with chronic injury and inflammation [15,38,43]. When excessive, non-functional ECM replaces parenchyma, the resulting fibrosis, scarring, and loss of tissue function may lead to deleterious consequences. For example, fibrotic scarring in the liver due to viral infections, in the lung from obstructive pulmonary disease, and in the heart following myocardial infractions can lead to organ failure and death. These types of dysfunctional wound healing adversely affect a large number of people worldwide, and inflict a significant burden on public health [18].

The principal cell type that contributes to the synthesis and deposition of ECM in healing wounds is the myofibroblast, which expresses α-smooth muscle actin and promotes wound contraction [43]. Myofibroblasts can be derived from a variety of sources, including differentiation of activated resident fibroblasts and recruited fibrocytes, and epithelial- and endothelial-mesenchymal transitions of epithelial and endothelial cells, respectively [14,43]. Whereas activated myo-fibroblasts proliferate and initially promote wound repair by producing ECM components, fibrosis may result when wound healing becomes chronic or if the ECM producing activity of myofibroblasts continues unchecked. However, the mechanism that keeps ECM production in balance with wound healing is poorly understood. Here we discuss the evidence indicating that myofibroblasts are driven into senescence at later stages of wound healing, thereby converting these ECM-producing cells into ECM-degrading cells, thus imposing a self-limiting control on fibrogenesis. In skin wound healing, myofibroblast senescence is triggered by the dynamically expressed matricellular protein CCN1 (also known as CYR61) through integrin signaling.

미생물 침입으로 가득 찬 적대적인 환경에서 포유류는

상처와 조직 손상에 대해 강력한 염증 반응과 함께

세포외 기질(ECM)의 빠른 합성 및 침착을 동반하여 조직의 무결성을 유지하고

상처 조직이 수리 및 재모델링되는 동안 미생물로부터 방어합니다.

거의 모든 포유류 장기 시스템에서 상처 치유는

세 가지 중첩되지만 구분되는 단계에서 유사하게 발생합니다:

염증,

ECM 침착 및 조직 형성,

조직 재모델링 [18,35,37].

이 단계들은

최적의 상처 치유를 위해 엄격히 조절되어야 합니다.

그러나

상처 치유 과정에서 과도한 ECM 침착이 발생할 수 있으며,

특히 만성 손상 및 염증과 연관되어 발생할 수 있습니다[15,38,43].

과도한 비기능성 ECM이 실질 조직을 대체할 경우,

결과적으로 섬유화, 흉터 형성, 조직 기능 상실이 발생하여

유해한 결과를 초래할 수 있습니다.

예를 들어,

바이러스 감염으로 인한 간 섬유화 흉터,

폐쇄성 폐 질환으로 인한 폐 섬유화,

심근경색 후 심장 섬유화는 장기 기능 장애와 사망으로 이어질 수 있습니다.

이러한 기능 장애성 상처 치유는

전 세계적으로 많은 사람들에게 영향을 미치며,

공중 보건에 심각한 부담을 초래합니다 [18].

치유 중인 상처에서 ECM의 합성과 침착에 기여하는 주요 세포 유형은

α-평활근 액틴을 발현하고

상처 수축을 촉진하는

마이오피브로블라스트입니다 [43].

마이오피브로블라스트는

활성화된 거주성 섬유모세포의 분화,

모집된 섬유모세포,

상피세포와 내피세포의 상피-내피-중간엽 전환(EMT)에서 유래할 수 있습니다 [14,43].

활성화된 마이오피브로블라스트는

ECM 성분을 생성하여 초기 상처 치유를 촉진하지만,

상처 치유가 만성화되거나 마이오피브로블라스트의 ECM 생성 활동이 무제한으로 지속될 경우

섬유화가 발생할 수 있습니다.

그러나

ECM 생성 활동과 상처 치유 사이의 균형을 유지하는 메커니즘은

아직 잘 이해되지 않고 있습니다.

본 연구에서는 상처 치유 후기 단계에서 마이오피브로블라스트가

노화 상태로 전환되어

ECM 생성 세포에서 ECM 분해 세포로 변환됨으로써

섬유화 과정에 자체 제한적 조절을 가한다는 증거를 논의합니다.

피부 상처 치유에서 마이오피브로블라스트의 노화는

인테그린 신호전달을 통해 동적으로 발현되는

매트릭셀 단백질 CCN1(CYR61로도 알려져 있음)에 의해 유발됩니다.

Cellular senescence limits fibrosis during wound repair

First recognized in human fibroblasts experiencing replicative exhaustion in culture [19,20], cellular senescence is an essentially irreversible form of cell-cycle arrest that can be triggered by a variety of cellular damage or stress, including DNA damage, chromatin disruption, oncogene activation, oxidative stress, and telomere dysfunction [4,10]. Senescent cells remain viable and metabolically active, but are refractory to mitogenic stimulation. Another important feature of senescent cells is the expression‎ of the senescence-associated secretory phenotype (SASP) or the senescence messaging secretome (SMS)[4,28,45], characterized by the increased expression‎ of inflammatory cytokines/chemokines (e.g., IL1, IL6, IL8, MCP2, MCP4, MIP-1a, MIP-3a) and ECM degrading enzymes (e.g., matrix metalloproteinases [MMPs]), and downregulated expression‎ of ECM components (e.g., collagen) [12,36]. Compelling evidence has established cellular senescence as an important mechanism of tumor suppression, which functions by blocking the proliferation of damaged cells that may be at risk of oncogenic transformation [3,9,13,29]. Paradoxically, the expression‎ of SASP/SMS by senescent cells can also facilitate cancer progression by modifying the tissue microenvironment [11]. Therefore, senescent cells may have diverse and context-dependent effects on tissue pathologies. Although senescent cells have been found in various noncancerous pathologies and aging-related diseases, their roles in these contexts have not been thoroughly investigated [16,31].

Two recent studies have shown that senescent myofibroblasts accumulate as part of the normal process of tissue repair, and function to limit the extent of fibrogenesis associated with wound healing [22,26]. Upon damage in the liver, activated hepatic stellate cells are the primary source of myofibroblasts, which proliferate and produce matrix proteins to support hepatocyte proliferation and organ repair [2,32]. In chronic liver injuries, these cells are also responsible for excessive ECM production, leading to fibrosis and eventually cirrhosis. Krizhanovsky et al. showed that in mice subjected to repeated injections of carbon tetrachloride (CCl4), a protocol that induces liver damage and fibrosis, some of the ECM producing myofibroblasts eventually become senescent and express the SASP/SMS [26]. These senescent cells function to limit fibrosis in several ways: 1. they cease to proliferate, reducing the number of ECM producing cells; 2. they curtail the synthesis and promote the degradation of matrix components through the expression‎ of SASP/SMS; and 3. they are eventually cleared by natural killer cells, thereby removing the myofibroblasts and accelerating the resolution of fibrogenesis and wound healing [26,44]. The expression‎ of inflammatory cytokines as part of the SASP/SMS may also promote immune surveillance at the wound site [25,26]. Consistent with these interpretations, mice that are genetically defective for p53 and/or p16INK4a, which are critical for mediating senescence, suffer exacerbated fibrosis and delayed resolution of fibrosis in response to CCl4-induced injury.

A similar mechanism of fibrosis control appears to operate in excisional cutaneous wound healing, which involves a tissue and mode of injury distinct from CCl4-induced liver damage [22]. During skin wound healing, recruited fibroblasts and differentiated myofibroblasts proliferate and deposit ECM to form the granulation tissue. Myofibroblasts are driven into senescence at later stages of wound healing, whereupon they cease to proliferate and upregulate the expression‎ of matrix degrading enzymes (MMP2, MMP3, and MMP9) concomitant with downregulation of collagen and TGF-β, thereby exerting an anti-fibrotic effect [22]. Hence, the control of fibrogenesis during wound healing is efficient and parsimonious - the very cells that synthesize ECM in wound healing, the myofibroblasts, are themselves converted into matrix-degrading senescent cells to produce a self-limiting effect (Figure 1). These senescent cells may also promote tissue remodeling and clearance of the myofibroblasts during wound maturation. It is interesting to note that senescent cells are not required for wound healing per se, since healing occurs in mutant mice deficient in senescent cell accumulation [22,26].

세포 노화는 상처 치유 과정에서 섬유화를 제한합니다

인간 섬유모세포가 배양에서 복제 소진 상태를 경험할 때 처음 발견된[19,20] 세포 노화는

DNA 손상, 염색질 파괴, 종양 유전자 활성화, 산화 스트레스, 텔로미어 기능 장애 등

다양한 세포 손상이나 스트레스에 의해 유발될 수 있는

본질적으로 역전 불가능한 세포 주기 정지 상태입니다[4,10].

노화 세포는

생존 가능하고 대사적으로 활성 상태를 유지하지만,

증식 자극에 반응하지 않습니다.

노화 세포의 또 다른 중요한 특징은

노화 관련 분비 형질(SASP) 또는

노화 메시징 분비체(SMS)[4,28,45]의 발현으로,

염증성 사이토킨/케모카인(예: IL1, IL6, IL8, MCP2, MCP4, MIP-1a, MIP-3a) 및

ECM 분해 효소(예: 매트릭스 메탈로프로테아제[MMPs])의 발현 증가,

그리고 ECM 구성 요소(예: 콜라겐)의 발현 감소[12,36].

강력한 증거는

세포 노화가 종양 억제의 중요한 메커니즘으로 확립되었으며,

이는 종양 변환 위험이 있는 손상된 세포의 증식을 차단함으로써 기능합니다[3,9,13,29].

반면,

노화 세포에 의해 발현되는 SASP/SMS는

조직 미세환경을 조절함으로써 암 진행을 촉진할 수 있습니다 [11].

따라서

노화 세포는 조직 병리학에 대해 다양하고 맥락에 따라 달라지는 영향을 미칠 수 있습니다.

노화 세포는

다양한 비암성 병리학 및 노화 관련 질환에서 발견되었지만,

이러한 맥락에서의 역할은 충분히 연구되지 않았습니다 [16,31].

최근 두 연구는 노화 근육 섬유모세포가 조직 수리의 정상적 과정의 일부로 축적되며, 상처 치유와 관련된 섬유화 범위를 제한하는 기능을 수행함을 보여주었습니다 [22,26]. 간 손상 시 활성화된 간 별세포는 근육 섬유모세포의 주요 원천으로, 증식하여 간세포 증식과 장기 수리를 지원하기 위해 매트릭스 단백질을 생성합니다 [2,32]. 만성 간 손상에서 이러한 세포는 과도한 ECM 생산을 유발하여 섬유화와 결국 간경변으로 이어집니다. Krizhanovsky et al.은 탄소 테트라클로라이드(CCl4) 반복 주사로 간 손상과 섬유화를 유도한 마우스 모델에서 일부 ECM 생산 마이오피브로블라스트가 결국 노화되어 SASP/SMS를 발현한다는 것을 보여주었습니다 [26]. 이 노화 세포는 섬유화를 제한하는 여러 가지 방식으로 기능합니다: 1. 증식을 중단하여 ECM 생성 세포의 수를 감소시킵니다; 2. SASP/SMS 발현을 통해 매트릭스 성분의 합성을 억제하고 분해를 촉진합니다; 3. 자연 살해 세포에 의해 제거되어 미오피브로블라스트를 제거하고 섬유화 및 상처 치유를 가속화합니다 [26,44]. SASP/SMS의 일부로 염증성 사이토카인의 발현은 상처 부위에서의 면역 감시를 촉진할 수 있습니다 [25,26]. 이러한 해석과 일치하게, 노화 조절에 중요한 역할을 하는 p53 및/또는 p16INK4a 유전자가 결손된 마우스는 CCl4 유발 손상에 대한 반응으로 섬유화가 악화되고 섬유화 해결이 지연됩니다.

CCl4로 유발된 간 손상과 조직 및 손상 메커니즘이 다른 절제 피부 상처 치유에서도 유사한 섬유화 조절 메커니즘이 작동하는 것으로 보입니다 [22]. 피부 상처 치유 과정에서 모집된 섬유아세포와 분화된 근섬유아세포는 증식하여 ECM을 침착시켜 육아조직을 형성합니다. 근육섬유모세포는 상처 치유 후기 단계에서 노화 상태로 전환되며, 이 과정에서 증식을 중단하고 ECM 분해 효소(MMP2, MMP3, MMP9)의 발현을 증가시키며 동시에 콜라겐과 TGF-β의 발현을 감소시켜 섬유화 억제 효과를 발휘합니다 [22]. 따라서 상처 치유 과정에서의 섬유화 조절은 효율적이고 간결합니다 - 상처 치유에서 ECM을 합성하는 바로 그 세포인 근육섬유모세포가 자체적으로 매트릭스 분해 노화 세포로 전환되어 자기 제한 효과를 유발합니다(그림 1). 이러한 노화 세포는 상처 성숙 과정에서 조직 재모델링과 근육섬유모세포의 제거를 촉진할 수도 있습니다. 흥미롭게도 노화 세포는 상처 치유에 본질적으로 필요하지 않다는 점이 주목할 만합니다. 노화 세포 축적이 결핍된 돌연변이 마우스에서도 치유가 발생하기 때문입니다 [22,26].

Figure 1. Myofibroblast senescence imposes self-limiting control on fibrogenesis during wound healing.

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Upon injury, myofibroblasts derived from activated fibroblasts and from other cell types proliferate and rapidly synthesize ECM to provide tissue integrity during repair. At later stages of wound healing, these ECM-producing myofibroblasts are themselves driven into senescence, whereupon they express an ECM-degrading phenotype characteristic of senescent cells. Therefore, fibrogenesis is self-limiting as myofibroblasts undergo senescence, thereby halting the proliferation of the ECM-producing cells and promoting ECM degradation. In cutaneous wound healing, senescence is triggered by the matricellular protein CCN1.

CCN1 controls cellular senescence in cutaneous wound healing

Whereas the factors that trigger senescence of activated stellate cells in CCl4-induced liver injury are currently unknown, senescence in cutaneous wounds is controlled by CCN1 (also known as CYR61), a matricellular protein dynamically expressed at sites of inflammation and wound healing [7]. Purified CCN1 protein can directly induce fibroblast senescence, both as a soluble factor and as an immobilized cell adhesion substrate [22]. Mechanistically, CCN1 induces fibroblast senescence through its direct binding to integrin α6β1 and cell surface heparan sulfate proteoglycans (HSPGs), thereby activating RAC1 and the RAC1-dependent NADPH oxidase 1 to trigger a robust and sustained accumulation of reactive oxygen species (ROS). Consequently, CCN1 induces DNA damage response and p53 activation, and triggers the ROS-dependent activation of p38 MAPK and ERK, which in turn activate the p16INK4a/pRb pathway to induce senescence (Figure 2). Both p53 and p16INK4a/pRb pathways contribute to CCN1-induced senescence [4,10]. Cell adhesion to CCN1 induces a much higher and more sustained level of ROS than cell adhesion to other ECM proteins such as collagen, fibronectin, and laminin, which do not induce senescence. The accumulation of a substantial level of ROS sustained for at least 10 hours appears necessary for efficient induction of senescence in fibroblasts [22]. A CCN1 mutant protein (DM) disrupted in its α6β1-HSPGs binding sites is unable to induce senescence or the SASP. Consistently, knockin mice in which the dm allele replaces the genomic Ccn1 locus (Ccn1dm/dm) lack senescent cells in the granulation tissue and suffer exacerbated fibrosis during cutaneous wound healing [22]. Topical application of purified CCN1 protein to cutaneous wounds reverses these defects, further establishing the critical role of CCN1 in controlling myofibroblast senescence to limit fibrosis.

상처 발생 시 활성화된 섬유아세포 및 다른 세포 유형에서 유래한 미오피브로블라스트는 증식하여 ECM을 신속히 합성해 조직의 구조적 안정성을 유지합니다. 상처 치유 후기 단계에서 이러한 ECM 생성 미오피브로블라스트는 자체적으로 노화 상태로 진입하며, 이 과정에서 노화 세포 특유의 ECM 분해 표현형을 나타냅니다. 따라서 마이오피브로블라스트의 노화는 섬유화 과정을 자체 제한하여 ECM 생성 세포의 증식을 중단시키고 ECM 분해를 촉진합니다. 피부 상처 치유에서 노화는 매트릭셀 단백질 CCN1에 의해 유발됩니다.

CCN1은 피부 상처 치유에서 세포 노화를 조절합니다

CCl4로 유발된 간 손상에서 활성화된 별모양 세포의 노화를 유발하는 요인은 현재 알려지지 않았지만, 피부 상처에서의 노화는 염증 및 상처 치유 부위에서 동적으로 발현되는 매트릭셀 단백질 CCN1(CYR61로도 알려져 있음)에 의해 조절됩니다 [7]. 정제된 CCN1 단백질은 용해성 인자로서 및 고정화된 세포 부착 기질로서 섬유모세포 노화를 직접 유도합니다 [22]. 기전적으로, CCN1은 integrin α6β1과 세포 표면의 헤파란 설페이트 프로테오글리칸(HSPGs)에 직접 결합하여 RAC1을 활성화하고, RAC1에 의존하는 NADPH 산화효소 1을 활성화하여 반응성 산소 종(ROS)의 강력하고 지속적인 축적을 유발합니다. 결과적으로 CCN1은 DNA 손상 반응과 p53 활성화를 유도하며, ROS에 의존적인 p38 MAPK 및 ERK 활성화를 유발합니다. 이는 다시 p16INK4a/pRb 경로를 활성화하여 노화를 유도합니다(그림 2). p53 및 p16INK4a/pRb 경로는 모두 CCN1에 의한 노화에 기여합니다 [4,10]. CCN1에 의한 세포 부착은 콜라겐, 피브로네ктиן, 라미닌과 같은 다른 ECM 단백질에 의한 세포 부착보다 훨씬 높고 지속되는 ROS 수준을 유발합니다. 이러한 ECM 단백질은 세포 노화를 유발하지 않습니다. 섬유아세포에서 세포 노화를 효율적으로 유도하기 위해서는 적어도 10시간 동안 지속되는 상당한 수준의 ROS 축적이 필요로 합니다 [22]. CCN1 돌연변이 단백질(DM)은 α6β1-HSPGs 결합 부위가 파괴되어 노화나 SASP를 유도하지 못합니다. 일관되게, dm 알레일이 유전체 Ccn1 위치를 대체한 노크인 마우스(Ccn1dm/dm)는 육아 조직에 노화 세포가 없으며 피부 상처 치유 시 섬유화가 악화됩니다 [22]. 피부 상처에 정제된 CCN1 단백질을 국소적으로 적용하면 이러한 결함이 역전되며, 이는 CCN1이 섬유모세포 노화를 조절하여 섬유화를 제한하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 추가로 입증합니다.

Figure 2. A mechanistic model for CCN1-induced senescence.

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The binding of CCN1 to its receptors in fibro-blasts, integrin α6β1and HSPGs, activates RAC1 and the RAC1-dependent NADPH oxidase 1 to generate a robust and sustained accumulation of ROS. This leads to a DNA damage response and activation of p53, as well as the ROS-dependent hyperactivation of ERK and p38 MAPK, leading to p16INK4a induction [22]. Both p53 and p16INK4a act upon pRb to induce senescence.

Future questions and prospects

As the role of cellular senescence in wound healing and tissue repair is only beginning to be appreciated, many questions still remain. First, how broadly is cellular senescence invoked as a mechanism of fibrosis control? The observation that cellular senescence operates in both excisional skin wounds and toxin-induced liver injury, two different modes of wounding in disparate organ systems, suggests that senescence may be part of a general, programmed mechanism of fibrosis control in wound repair in diverse organs and tissues. Whether CCN1 functions to control senescence in contexts other than cutaneous wound healing is not yet known, although its high expression‎ at many sites of inflammation and tissue injury suggests a role in disparate models of wound healing [7].

In addition to CCN1, other factors expressed in the wound microenvironment may also promote senescence. For example, overexpression‎ of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) is sufficient to drive fibroblasts into senescence in vitro[24]. PAI-1 knockout mice showed accelerated wound closure with diffused and unorganized collagen deposition, although whether PAI-1 controls senescence in healing wounds is currently unknown [6]. Interestingly, CCN1 can upregulate PAI-1, possibly through the activation of p53 [8]. Additionally, several secreted proteins such as insulin-like growth factor binding proteins (IGFBPs), cytokines such as IL6, and ligands of the chemokine receptor CXCR2 have been shown to mediate or reinforce senescence [1,23,27,34,41,42]. Some of these secreted factors are also involved in wound healing [17,21], although their potential role in myofibroblast senescence or fibrosis control remains to be explored.

Further investigation will be required to assess the role of cellular senescence in wound healing-related pathologies in humans. Senescent cells have been isolated from chronic and non-healing wounds such as pressure sores, diabetic ulcers, and venous ulcers, and may contribute to wound chronicity [39,40]. It is possible to postulate that excessive accumulation of senescent cells might have arisen from the enhanced expression‎ of factors controlling senescence, such as CCN1 or PAI-1, as a measure to control fibrosis in chronic injury. Assessment of whether these senescence inducing factors are deregulated in chronic wounds may shed light on this issue. Senescent cells have also been found in various human pathologies associated with inflammation or injury repair, including atherosclerotic plaques [30], osteroarthritis [33], and benign prostatic hyperplasia [5]. Determining whether cellular senescence is invoked as a mechanism for fibrotic control in these contexts will be of interest. Further studies that identify the critical regulators of senescence in these pathologies, for which CCN1 is a candidate, may underscore potential signaling pathways for therapeutic intervention.

섬유모세포의 CCN1 수용체(integrin α6β1 및 HSPGs)와의 결합은 RAC1을 활성화하고 RAC1에 의존하는 NADPH 산화효소 1을 활성화하여 강력한 지속적 활성산소종(ROS) 축적을 유발합니다. 이는 DNA 손상 반응과 p53 활성화, 그리고 ROS에 의존하는 ERK 및 p38 MAPK의 과활성화를 통해 p16INK4a 발현을 유도합니다 [22]. p53과 p16INK4a는 모두 pRb에 작용하여 세포 노화를 유도합니다.

미래의 질문과 전망

세포 노화가 상처 치유와 조직 복구에 미치는 역할이 이제야 겨우 인식되기 시작했기 때문에 많은 질문이 남아 있습니다. 첫째, 세포 노화가 섬유화 조절 메커니즘으로 얼마나 광범위하게 작용하는지입니다. 세포 노화가 피부 절제 상처와 독소 유발 간 손상이라는 서로 다른 상처 형태에서 작동한다는 관찰은 노화가 다양한 장기 및 조직의 상처 치유 과정에서 섬유화 조절의 일반적인 프로그램된 메커니즘의 일부일 수 있음을 시사합니다. CCN1이 피부 상처 치유 외의 맥락에서 노화를 조절하는지 여부는 아직 알려지지 않았지만, 염증 및 조직 손상 부위에서 높은 발현 수준은 다양한 상처 치유 모델에서 역할을 할 수 있음을 시사합니다 [

CCN1 외에도 상처 미세환경에서 발현되는 다른 요인들도 노화를 촉진할 수 있습니다. 예를 들어, 플라스미노겐 활성화 억제제-1(PAI-1)의 과발현은 in vitro에서 섬유아세포를 노화로 유도하는 데 충분합니다[24]. PAI-1 결손 마우스는 확산되고 조직화되지 않은 콜라겐 침착과 함께 상처 치유가 가속화되었지만, PAI-1이 치유 중인 상처에서 노화를 조절하는지 여부는 현재 알려지지 않았습니다[6]. 흥미롭게도 CCN1은 p53 활성화를 통해 PAI-1을 상향 조절할 수 있습니다[8]. 또한 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질(IGFBPs), 사이토킨인 IL6, 화학 키닌 수용체 CXCR2의 리간드 등 여러 분비 단백질이 노화를 매개하거나 강화하는 것으로 보고되었습니다[1,23,27,34,41,42]. 이 중 일부 분비 인자는 상처 치유에도 관여하지만 [17,21], 근육섬유모세포 노화나 섬유화 조절에서의 잠재적 역할은 아직 탐구되지 않았습니다.

인간에서 상처 치유 관련 병리에서 세포 노화의 역할을 평가하기 위해 추가 연구가 필요합니다. 노화 세포는 압박 궤양, 당뇨병성 궤양, 정맥성 궤양과 같은 만성적이고 치유되지 않는 상처에서 분리되었으며, 상처의 만성화에 기여할 수 있습니다 [39,40]. 만성 손상에서 섬유화를 조절하기 위한 조치로 노화 조절 인자(예: CCN1 또는 PAI-1)의 과도한 발현으로 인해 노화 세포의 과도한 축적이 발생했을 가능성이 있습니다. 만성 상처에서 노화 유도 인자의 조절 장애를 평가하는 것은 이 문제에 대한 통찰을 제공할 수 있습니다. 노화 세포는 염증이나 상처 치유와 관련된 다양한 인간 질환, 예를 들어 동맥경화 플라크 [30], 골관절염 [33], 양성 전립선 비대증 [5] 등에서 발견되었습니다. 이러한 맥락에서 세포 노화가 섬유화 조절 메커니즘으로 활성화되는지 여부를 확인하는 것은 흥미로운 연구 주제입니다. 이러한 병리에서 노화의 핵심 조절 인자를 식별하는 추가 연구는 CCN1이 후보로 제시된 잠재적 치료적 개입 신호 경로를 강조할 수 있습니다.

감사의 말씀

Acknowledgments

We thank Chih-Chiun Chen for helpful comments on the manuscript. This work was supported by grants from the National Institutes of Health (GM78492, HL081390, and CA46565) to L.F.L.

Footnotes

The authors of this manuscript have no conflict of interests to declare.

REFERENCES

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