Re: 세마글루타마이드 GLP-1 receptor agonist as a modulator of innate immunity 2022

[문형철]

이렇게 광범위한 기능을 하는 약물이 

그저 인체에 좋은 영향만을 미칠까? 

어떤 부작용으로 퇴출될지?

아니면 살아남아 인류에게 큰 혜택을 줄 약물인지? 

먼저 탐구를 해 놓고

모니터링을 해봐야겠다!!!

REVIEW article

Front. Immunol., 08 December 2022

Sec. Molecular Innate Immunity

Volume 13 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.997578

GLP-1 receptor agonist as a modulator of innate immunity

Jun Chen1†

Jixin Zhong2*

• 1Sinopharm Dongfeng General Hospital, Hubei University of Medicine, Hubei Key Laboratory of Wudang Local Chinese Medicine Research (Hubei University of Medicine), Shiyan, China
• 2Department of Rheumatology and Immunology, Tongji Hospital, Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Hubei, China
• 3Department of Cardiology, Tongji Hospital, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, China

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is a 30-amino acid hormone secreted by L cells in the distal ileum, colon, and pancreatic α cells, which participates in blood sugar regulation by promoting insulin release, reducing glucagon levels, delaying gastric emptying, increasing satiety, and reducing appetite. GLP-1 specifically binds to the glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) in the body, directly stimulating the secretion of insulin by pancreatic β-cells, promoting proliferation and differentiation, and inhibiting cell apoptosis, thereby exerting a glycemic lowering effect. The glycemic regulating effect of GLP-1 and its analogues has been well studied in human and murine models in the circumstance of many diseases. Recent studies found that GLP-1 is able to modulate innate immune response in a number of inflammatory diseases. In the present review, we summarize the research progression of GLP-1 and its analogues in immunomodulation and related signal pathways.

글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1)은

소장 말단부, 대장, 및 췌장 α 세포에서 분비되는

30개 아미노산으로 구성된 호르몬으로,

인슐린 분비를 촉진하고 글루카곤 수치를 감소시키며

위 배출을 지연시키고 포만감을 증가시키며 식욕을 억제함으로써

혈당 조절에 참여합니다.

GLP-1은

체내의 글루카곤 유사 펩티드-1 수용체(GLP-1R)에 특이적으로 결합하여

췌장 β 세포의 인슐린 분비를 직접 자극하며,

세포 증식 및 분화를 촉진하고

세포 사멸을 억제함으로써 혈당 강하 효과를 발휘합니다.

GLP-1 및 그 유사체의 혈당 조절 효과는

다양한 질환 상황에서 인간 및 쥐 모델에서 광범위하게 연구되었습니다.

최근 연구에서

GLP-1은 다양한 염증성 질환에서

선천성 면역 반응을 조절할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다.

본 리뷰에서는

GLP-1 및 그 유사체의 면역 조절 및 관련 신호 경로에 대한 연구 진행 상황을 요약합니다.

1 Introduction

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is an endogenous incretin secreted by small intestinal L cells, consisting of two bioactive isoforms: GLP-1 (7-37) and GLP-1 (7-36). GLP-1 is rapidly degraded by an enzyme named dipeptidyl peptidase-IV (DPP-4), converting to bioinactive products GLP-1 (9-36) and GLP-1 (9-37) (1–3), which have a very low affinity for GLP-1 receptor (GLP-1R) and have no insulin secretion effect. Endogenous GLP-1 has a short plasma half-life of about 2-3 min (4–6).

글루카곤 유사 펩티드-1 (GLP-1)은

소장 L 세포에서 분비되는 내인성 인크레틴으로,

두 가지 생물학적 활성 이형체인 GLP-1 (7-37)과 GLP-1 (7-36)로 구성됩니다.

GLP-1은

디펩티딜펩티다제-IV(DPP-4)라는 효소에 의해 빠르게 분해되어

생물학적 활성이 없는 제품인 GLP-1(9-36)과 GLP-1(9-37)로 전환됩니다(1–3).

이 제품은

GLP-1 수용체(GLP-1R)에 대한 친화력이 매우 낮으며

인슐린 분비 효과를 나타내지 않습니다.

내인성 GLP-1은

약 2-3분의 짧은 혈장 반감기를 가집니다 (4–6).

GLP-1 exerts its function by binding to GLP-1R and is involved in the development and progression of many diseases (7, 8). GLP-1R is a family of transmembrane G protein-coupled receptor B that was originally found in islet β cells but is widely expressed in extra pancreatic tissues, including the lungs, kidneys, central nervous system, enteric nervous systems, lymphocytes, blood vessels, and kidneys (9–11). Binding of GLP-1 with its receptor enhances glucose-stimulated insulin secretion and reduces glucagon. GLP-1 also delays gastric emptying, increases satiety, and reduces appetite. Therefore, it lowers blood glucose through multiple mechanisms (12, 13). The interaction between GLP-1 and GLP-1R exerts a variety of physiological functions, including promoting insulin synthesis and secretion, inhibiting islet cell production and releasing glucagon, reducing hepatic glycogen output, acting on the central nervous system, increasing satiety, and reducing food intake, by activating different downstream signaling molecules (14–16).

GLP-1은

GLP-1R에 결합하여 기능을 발휘하며,

많은 질병의 발생 및 진행에 관여합니다 (7, 8).

GLP-1R은

원래 췌장 베타 세포에서 발견되었지만

폐, 신장, 중추 신경계, 장 신경계, 림프구, 혈관, 신장 등 췌장 외 조직에서도 널리 발현되는

G 단백질 결합 수용체 B 계열의 막 관통 수용체입니다(9–11).

GLP-1이 수용체와 결합하면

포도당 자극에 의한 인슐린 분비를 촉진하고

글루카곤 분비를 감소시킵니다.

GLP-1은 또한

위 배출을 지연시키고

포만감을 증가시키며

식욕을 감소시킵니다.

따라서

다양한 메커니즘을 통해 혈당을 낮춥니다(12, 13).

GLP-1과 GLP-1R의 상호작용은

인슐린 합성 및 분비 촉진, 췌도 세포의 글루카곤 분비 억제, 간 글리코겐 방출 감소,

중추 신경계 작용, 포만감 증가, 식이 섭취 감소 등 다양한 생리적 기능을 발휘합니다.

이는 다양한 하류 신호 분자를 활성화함으로써 이루어집니다(14–16).

GLP-1R agonists (GLP-1RAs) are a group of GLP-1 analogues that are resistant to DPP4-mediated degradation, working through activating GLP-1R and its downstream signaling (3, 17, 18). GLP-1RA is widely used to treat type 2 diabetes by enhancing insulin production, and they also have the added benefit of suppressing appetite and losing weight (19, 20). GLP-1RAs are also involved in the nervous, cardiovascular, and endocrine systems (21–23).

The expression‎ of GLP-1R remains controversial due to the lack of specific antibody against GLP-1R, with most of the literatures using qPCR to detect mRNA levels (24, 25). There were also a few studies detected the expression‎ of GLP-1R at the protein level using a lineage-tracking animal model (26, 27). Although Glp1r mRNA transcripts have been detected in murine lymphoid tissue, little is known about the role of GLP-1 in the immune system (28). Here, we will discuss in-depth the actions of GLP-1 and its analogues in immunomodulation and related signal pathways in the setting of a number of diseases.

GLP-1 수용체 작용제(GLP-1RAs)는

DPP4에 의한 분해에 저항하는 GLP-1 유사체로,

GLP-1 수용체와 그 하류 신호전달을 활성화하여 작용합니다(3, 17, 18).

GLP-1RA는

인슐린 분비를 증가시켜 제2형 당뇨병 치료에 널리 사용되며,

식욕 억제와 체중 감량이라는 추가적인 효과를 가지고 있습니다(19, 20).

GLP-1RAs는

신경계, 심혈관계, 내분비계에도 관여합니다(21–23).

GLP-1R의 발현은

GLP-1R에 대한 특이적 항체가 부족하기 때문에 논란의 여지가 있으며,

대부분의 문헌에서는 mRNA 수준을 검출하기 위해 qPCR을 사용했습니다(24, 25).

또한 계통 추적 동물 모델을 사용하여

GLP-1R의 단백질 수준 발현을 검출한 연구도 몇 건 있습니다(26, 27).

Glp1r mRNA 전사체는 쥐의 림프 조직에서 검출되었지만,

GLP-1이 면역 체계에서扮演하는 역할에 대해 알려진 바는 거의 없습니다(28).

본 연구에서는

다양한 질환의 맥락에서 GLP-1 및 그 유사체의 면역 조절 작용과 관련된 신호 경로에 대해

심도 있게 논의할 것입니다.

2 GLP-1 in regulating immune system

2.1 The role of GLP-1 in innate immune cells

Recent studies have demonstrated that GLP-1 and its analogues exert regulatory functions in innate immune cells, especially macrophages. It has been shown that GLP-1 analogue exenatide could activate the human monocyte-derived macrophage towards M2 phenotype (29). Lixisenatide, another GLP-1 analogue, has also been reported to decrease atheroma plaque size and instability in animal models, by reprogramming macrophages towards M2 phenotype (10 μg/kg/day) (30). Besides, Exendin-4 could promote the polarization of bone marrow-derived macrophages into M2 subtype (4.2 µg/kg/day) (31). These studies indicate that the GLP-1 and its analogues may act directly on macrophages and polarize the macrophages to M2 phenotype. Some other studies revealed that GLP-1 and its analogues may also indirectly promote M2 polarization by suppressing M1 and enhancing regulatory T cells (Tregs). DPP4 inhibitor alogliptin, which preserves GLP-1, was able to reduce visceral adipose tissue macrophage content in LDLR-/- mice with a concomitant upregulation of M2 marker CD163 (32). Another DPP4 inhibitor Des-fluoro-sitagliptin was also reported to decrease the accumulation of M1 macrophages in Gck+/-mice, a β-cell–specific glucokinase haploinsufficient (Gck+/−) diabetic model (33). Liraglutide, a widely used GLP-1RA in clinic, ameliorated the macrophage accumulation in periodontitis, by decreasing M1 macrophages but not M2 macrophages (30 μg/kg/day) (34). GLP-1 could directly reduce the M1 polarization by modulating the JNK/STAT3 activation in a murine monocyte/macrophage cell line RAW264.7 (35). In addition, GLP-1 administration also enhances the Treg function (36), which may promote M2 polarization (37). In a recent clinical study, we reported that the expression‎ of GLP-1R on macrophages, especially M2 marcrophages, was significantly reduced in patients with coronary heart disease (CHD), suggesting a potential role of macrophage-derived GLP-1R signaling in cardiovascular disease (38). In addition to macrophages, human neutrophils and eosinophils have also been shown to express GLP-1R and GLP-1 signaling significantly decreased the expression‎ of eosinophil-surface activation markers along with a decrease in the production of IL-4, IL-8 and IL-13 (39). Taken together, GLP-1 and its analogues play a crucial role in innate immune cells, especially in macrophage.

2 GLP-1과 면역 체계 조절

2.1 GLP-1의 선천성 면역 세포에서의 역할

최근 연구에서 GLP-1과 그 유사체가

선천성 면역 세포, 특히 대식세포에서 조절 기능을 발휘한다는 것이 밝혀졌습니다.

GLP-1 유사체 엑세나티드가

인간 단핵구 유래 대식세포를

M2 형질로 활성화시킨다는 것이 확인되었습니다(29).

또 다른 GLP-1 유사체인 리크시세나티드는 동물 모델에서

대식세포를 M2 형질로 재프로그래밍함으로써

동맥경화 플라크의 크기와 불안정성을 감소시킨다는 보고가 있습니다(10 μg/kg/day) (30).

또한,

엑센딘-4는 골수 유래 대식세포의 M2 하위형으로의 분화를 촉진합니다(4.2 µg/kg/일)(31).

이러한 연구들은

GLP-1 및 그 유사체가 대식세포에 직접 작용하여

M2 형질로 분화시킬 수 있음을 시사합니다.

다른 연구에서는 GLP-1 및 그 유사체가

M1을 억제하고 조절 T 세포(Tregs)를 증가시켜

간접적으로 M2 분화를 촉진할 수 있음을 보여주었습니다.

GLP-1을 보존하는 DPP4 억제제 알로글리틴은

LDLR-/- 마우스에서 내장 지방 조직의 대식세포 함량을 감소시키며

동시에 M2 표지자 CD163의 발현을 증가시켰습니다(32).

또 다른 DPP4 억제제인 데스-플루오로-시타글리틴은

β-세포 특이적 글루코키나제 반수 결핍(Gck+/−) 당뇨병 모델인 Gck+/- 마우스에서

M1 대식세포의 축적을 감소시켰습니다(33).

임상에서 널리 사용되는

GLP-1 수용체 작용제(GLP-1RA)인 리라글루티드는

치주염에서 대식세포 축적을 개선했으며,

M1 대식세포는 감소시켰지만

M2 대식세포는 감소시키지 않았습니다(30 μg/kg/day) (34).

GLP-1은

쥐의 단핵구/대식세포 세포주 RAW264.7에서 JNK/STAT3 활성화를 조절함으로써

M1 분화를 직접 감소시켰습니다(35).

또한

GLP-1 투여는 Treg 기능을 강화하며(36),

이는 M2 분화를 촉진할 수 있습니다(37).

최근 임상 연구에서 우리는

관상동맥 질환(CHD) 환자에서 대식세포,

특히 M2 대식세포의 GLP-1R 발현이 유의미하게 감소했음을 보고했으며,

이는 대식세포 유래 GLP-1R 신호전달이 심혈관 질환에 잠재적 역할을 할 수 있음을 시사합니다(38).

대식세포 외에도 인간 중성구와 호산구도 GLP-1R을 발현하며,

GLP-1 신호전달은 호산구 표면 활성화 표지자의 발현을 감소시키고

IL-4, IL-8 및 IL-13의 생산을 감소시켰습니다(39).

종합적으로, GLP-1 및 그 유사체는

선천성 면역 세포,

특히 대식세포에서 중요한 역할을 합니다.

2.2 The role of GLP-1 in innate-like T lymphocytes

Invariant Natural Killer T (iNKT) cells are a subpopulation of T lymphocytes that bridge the innate and adaptive immune systems (40). A. E. Hogan, et al (10). reported that GLP-1R on the surface of iNKT could trigger downstream signal transduction cascades. GLP-1 inhibits the secretion of IFN-γ and IL-4 by iNKT cell in a dose-dependent manner. Dermal γδ T cells are another innate-like T lymphocyte subset that evoke innate and adaptive immune responses. They play a very important role in psoriasis patients with type 2 diabetes, and the administration of a GLP-1 analogue improved the psoriasis severity by decreasing the dermal γδ T-cell number and IL-17 expression‎ (41).

2.2 GLP-1의 선천성 유사 T 림프구에서의 역할

불변 자연살해 T(iNKT) 세포는

선천성과 적응성 면역계를 연결하는 T 림프구의 하위 집단입니다(40).

A. E. Hogan 등(10)은

iNKT 세포 표면의 GLP-1R이 하류 신호 전달 캐스케이드를 유발할 수 있음을 보고했습니다.

GLP-1은 iNKT 세포에서 IFN-γ 및 IL-4 분비를 용량 의존적으로 억제합니다. 피부 γδ T 세포는 선천적 면역과 적응 면역 반응을 유발하는 또 다른 선천적 유사 T 림프구 하위 집단입니다. 이들은 제2형 당뇨병을 동반한 건선 환자에서 매우 중요한 역할을 하며, GLP-1 유사체의 투여는 피부 γδ T 세포 수와 IL-17 발현을 감소시켜 건선 증상을 개선했습니다(41).

2.3 The role of GLP-1 in intestinal epithelial lymphocytes

As a innate like lymphocytes, intestinal epithelial lymphocytes (IELs) patrol the lamina propria and play a critical role in host-bacteria interaction, wound healing, mucosal growth and regeneration, and inflammation (42). Tαβ and Tγδ IELs represent the two major subsets of intestinal IELs, and GLP-1R was expressed in both of these subsets at a higher level than cells isolated from the spleen, lymph nodes, and bone marrow (43). In addition, the activation of GLP-1R by exendin-4 increased cAMP accumulation and reduced cytokine production in IELs. CD4+ CD25+ Tregs are a subpopulation of T cells that are effective in reducing inflammation (44, 45). A significantly lower percentage of peripheral Tregs was detected in naive male GLP-1R-/- mice, while the numbers of CD4+ and CD8+ T cells and B cells in the spleen and lymph nodes had no differences (36). In addition, the activation of GLP-1R can increase Treg frequency and function, as demonstrated by flow cytometry and inhibition assays in diabetic NOD mice, with increased IL-10 expression‎ and enhanced cellular inhibitory function (46). Th1/Th17 cell is a T cell subset which co-expresses IFN-γ and IL-17A (47), driven by IL-12 or IL-23 (47, 48). The development of tissue-infiltrating interferon (IFN)-γ/interleukin (IL)-17A doubly-secreting encephalitogenic CD4-positive T cell subset in the CNS was notably inhibited by dulaglutide (49). CD4-positive T lymphocytes was suppressed by liraglutide, accompanied by improved hepatosteatosis and metabolic function in female mice (200 μg/kg twice daily) (50). In a T-cell-dependent glomerulonephritis model, T-cell proliferation and nephritis was inhibited by liraglutide 200 μg/kg once daily (51). In conclusion, GLP-1 and its analogues have an important immunomodulatory effect in innate like lymphocytes.

2.3 GLP-1의 장 상피 림프구에서의 역할

선천성 유사 림프구인 장 상피 림프구(IELs)는

점막 상피층을 순찰하며 호스트-세균 상호작용, 상처 치유, 점막 성장 및 재생, 염증에 중요한 역할을 합니다(42).

Tαβ 및 Tγδ IEL은 장 IEL의 두 주요 하위 집합이며,

GLP-1R은 비장, 림프절, 골수에서 분리된 세포보다

이 두 하위 집합에서 더 높은 수준으로 발현되었습니다(43).

또한, exendin-4에 의한 GLP-1R 활성화는 IEL에서 cAMP 축적을 증가시키고 사이토킨 생산을 감소시켰습니다. CD4+ CD25+ Treg는 염증을 감소시키는 데 효과적인 T 세포의 하위 집단입니다(44, 45). GLP-1R-/- 마우스의 말초 Treg 비율은 유의미하게 낮았으나, 비장 및 림프절의 CD4+ 및 CD8+ T 세포와 B 세포 수는 차이가 없었습니다(36). 또한, GLP-1R의 활성화는 당뇨병성 NOD 마우스에서 유세포 분석 및 억제 실험을 통해 Treg 빈도와 기능을 증가시키는 것으로 나타났으며, IL-10 발현 증가와 세포 억제 기능 강화가 관찰되었습니다 (46). Th1/Th17 세포는 IFN-γ와 IL-17A를 동시에 발현하는 T 세포 하위 집단으로(47), IL-12 또는 IL-23에 의해 유도됩니다(47, 48). 중추신경계(CNS)에서 조직 침투성 인터페론(IFN)-γ/인터루킨(IL)-17A 이중 분비성 뇌염 유발성 CD4 양성 T 세포 하위 집단의 발달은 두라글루타이드에 의해 현저히 억제되었습니다(49). CD4 양성 T 림프구는 리라글루티드에 의해 억제되었으며, 이는 암컷 쥐에서 간 지방증과 대사 기능이 개선되었습니다(200 μg/kg 하루 두 번)(50). T 세포 의존성 신장염 모델에서 T 세포 증식과 신장염은 리라글루티드 200 μg/kg 하루 1회 투여로 억제되었습니다 (51). 결론적으로, GLP-1 및 그 유사체는 선천성 림프구에서 중요한 면역 조절 효과를 나타냅니다.

3 The role of GLP-1/GLP-R axis in related signal pathways

GLP-1 is known to increase insulin secretion by β cells under hyperglycemic conditions. Although the GLP-1R agonists are used to treat type 2 diabetes in clinic (52, 53), there are direct evidences about the therapeutic actions of GLP-1-based therapies in different healthy conditions in humans, including adipogenesis, osteogenesis, and nociception, with many signaling pathways are involved (54).

3.1 PKA/STAT3 pathway

GLP-1 and its analogues exert their function such as M2 polarization by inducing the activation of the activator of transcription 3 (STAT3) (29). Following the treatment with GLP-1, the phosphorylation of JNK and its signal transduction through the cyclic adenosine monophosphate/protein kinase A (PKA) signaling pathway was attenuated, while the phosphorylation of STAT3 was increased, which further induce the polarization of macrophage towards M2 (35). An ovariectomized and a macrophage-depleted model were employed to investigate the effects of Exendin-4 on macrophages and bone formation. The results showed that Exendin-4 also promoted bone marrow-derived macrophage polarization to M2 phenotye and TGF-β1 secretion via PKA-STAT3 signaling (31). Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) induced by a high-fat diet was used to investigated the Kupffer cells M2 polarization in the liver, which shows that liraglutide can reverse the negative effects of nonalcoholic fatty liver disease by modulating Kupffer cell M2 polarization via the cAMP-PKA-STAT3 signaling pathway (55).

3.2 MAPK and NF-κB pathway

Mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway was also involved in the signaling of GLP-1R (56–59). Male ob/ob mice were subcutaneously injected with liraglutide daily for 4 weeks, fatty acid synthase (FASN) was down-regulated through the MAPK/ERK and PKA signaling pathways (11). In an in vitro study with peripheral blood mononuclear cells, exendin-4 suppressed inflammatory responses and reduced oxidative stress, which was rmediated by suppressing MAPK signaling pathway (60). The protective effects of GLP-1 on IL-6 production and high glucose-induced endothelial progenitor cells (EPCs) dysfunction also mediated by the MAPK signaling pathway (61, 62). In a partial hepatectomy-induced behavior study using male Sprague-Dawley rats, surgical trauma induced an exacerbated spatial learning and memory impairment, while exendin-4 treatment suppressed the activation of nuclear factor kappa-B (NF-κB) and IL-1β, and thus ameliorated hepatectomy-induced behavioral deficits and inflmmation (63). Similarily, GLP-1R-mediated suppression of NF-κB p65 was also able to modulate neuropathic pain-induced neuroinflammation and improve recognition memory dysfunction (64).

3.3 PI3K/Akt pathway

GLP-1RAs can also function through the Phosphoinositide 3-kinases (PI3K)/AKT pathway (65–67). Microvascular endothelial cells (CMECs) were isolated from neonatal Sprague–Dawley (SD) rat hearts by the enzyme dissociation to induce hypoxia/reoxygenation (H/R) injury, and GLP-1 analogue liraglutide protected cardial microvascular endothelium from H/R injury by activating PI3K/Akt/survivin pathways (68).Liraglutide-induced PI3K activation was also able to enhance keratinocyte migration and promote wound healing in mice (9). MC3T3-E1 cells were incubated with liraglutide, which directly acts on osteoblasts and activates PI3K/AKT signaling, promoting bone formation (69). However, there were also a few reports suggesting that PI3K/Akt pathway was inhibited by GLP-1 and its analogues. Pancreatic cancer cell lines and mouse xenograft models of human pancreatic cancer were used to eval‎uate the effects of the GLP-1R agonist liraglutide in vitro and vivo. The results demonstrated that GLP-1R activation with liraglutide dose-dependently suppressed Akt activation and tumourigenicity/metastasis in human pancreatic cancer cells both in vitro and in vivo (70).

3.4 Other pathways

In addition to the above mentioned signal pathways, GLP-1/GLP-R axis also also activates a number of other important signal pathways. Chang’s findings suggest that EX-4 inhibited LPS-induced iNOS expression‎ at protein level, but not at transcriptional level, of iNOS gene via a cAMP/PKA dependent mechanism (71). Liraglutide can reduce oxidative stress and fatty degeneration in oxLDL-treated Raw264.7 cells, accompanied by an alteration of AMPK/SREBP1 pathway (72). In consistency, AMPK activation induced by GLP-1 impaired inflammatory signals in keratinocytes and restrained macrophage migration (73).

3 GLP-1/GLP-R 축의 관련 신호 경로에서의 역할

GLP-1은 고혈당 조건에서 β 세포의 인슐린 분비를 증가시키는 것으로 알려져 있습니다. GLP-1R 작용제는 임상에서 제2형 당뇨병 치료에 사용되지만 (52, 53), 인간에서 지방 생성, 골 형성, 통각 등 다양한 건강한 상태에서 GLP-1 기반 치료법의 치료적 작용에 대한 직접적인 증거가 있으며, 이는 많은 신호 전달 경로와 연관되어 있습니다 (54).

3.1 PKA/STAT3 경로

GLP-1 및 그 유사체는 전사 활성화 인자 3(STAT3)의 활성화를 유도함으로써 M2 분화 등과 같은 기능을 발휘합니다(29). GLP-1 투여 후 JNK의 인산화 및 사이클릭 아데노신 모노포스페이트/단백질 키나제 A(PKA) 신호전달 경로를 통한 신호전달이 억제되었으며, 반면 STAT3의 인산화가 증가하여 대식세포의 M2 분화를 촉진했습니다. (35). 난소 적출 및 대식세포 제거 모델을 사용하여 Exendin-4가 대식세포와 골 형성에 미치는 영향을 조사했습니다. 결과는 Exendin-4가 골수 유래 대식세포의 M2 형질 전환과 TGF-β1 분비를 PKA-STAT3 신호전달 경로를 통해 촉진함을 보여주었습니다 (31). 고지방 식이로 유발된 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 사용하여 간 내 쿠프퍼 세포의 M2 분극화를 조사한 결과, 리라글루타이드가 cAMP-PKA-STAT3 신호전달 경로를 통해 쿠프퍼 세포의 M2 분극화를 조절함으로써 비알코올성 지방간 질환의 부정적 효과를 역전시킬 수 있음을 보여주었습니다 (55).

3.2 MAPK 및 NF-κB 경로

미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 경로는 GLP-1R 신호전달에도 관여합니다(56–59). 수컷 ob/ob 마우스에 리라글루타이드를 4주간 매일 피하 주사한 결과, 지방산 합성효소(FASN)가 MAPK/ERK 및 PKA 신호전달 경로를 통해 억제되었습니다(11). in vitro 연구에서 말초 혈액 단핵구 세포를 사용한 실험에서 엑센딘-4는 MAPK 신호전달 경로를 억제함으로써 염증 반응을 억제하고 산화 스트레스를 감소시켰습니다 (60). GLP-1의 IL-6 생산 및 고혈당에 의한 내피 전구 세포 (EPCs) 기능 장애에 대한 보호 효과도 MAPK 신호전달 경로를 통해 매개되었습니다 (61, 62). 수컷 스프래그-다우리 쥐를 대상으로 한 부분 간 절제술 유발 행동 연구에서 수술적 외상은 공간 학습 및 기억 장애를 악화시켰으나, 엑센딘-4 투여는 핵 인자 카파-B(NF-κB) 및 IL-1β의 활성화를 억제하여 간 절제술 유발 행동 장애 및 염증을 완화시켰습니다(63). 유사하게, GLP-1R에 의한 NF-κB p65 억제는 신경병증성 통증에 의한 신경염증을 조절하고 인식 기억 장애를 개선했습니다(64).

3.3 PI3K/Akt 경로

GLP-1RAs는 인산인오시타이드 3-키나제(PI3K)/AKT 경로를 통해 기능할 수 있습니다(65–67). 신생아 스프래그-다우리(SD) 쥐의 심장에서 효소 분해법을 통해 미세혈관 내피 세포(CMECs)를 분리하여 저산소/재산소화(H/R) 손상을 유도한 후, GLP-1 유사체 리라글루티드가 PI3K/Akt/서바이빈 경로를 활성화하여 심장 미세혈관 내피를 H/R 손상으로부터 보호했습니다(68).리라글루타이드에 의한 PI3K 활성화는 쥐에서 케라티노사이트 이동을 촉진하고 상처 치유를 촉진했습니다(9). MC3T3-E1 세포는 골아세포에 직접 작용하여 PI3K/AKT 신호전달을 활성화하고 골 형성을 촉진하는 리라글루티드와 함께 배양되었습니다(69). 그러나 GLP-1 및 그 유사체가 PI3K/Akt 경로를 억제한다는 몇 가지 보고도 있었습니다. 인간 췌장암 세포주와 인간 췌장암 마우스 이종 이식 모델을 사용하여 GLP-1R 작용제 리라글루티드의 in vitro 및 in vivo 효과를 평가했습니다. 결과는 리라글루티드에 의한 GLP-1R 활성화가 인간 췌장암 세포에서 Akt 활성화 및 종양 형성/전이성을 용량 의존적으로 억제함을 보여주었습니다 (70).

3.4 기타 경로

위에서 언급된 신호 경로 외에도 GLP-1/GLP-R 축은 여러 중요한 신호 경로를 활성화합니다. Chang의 연구 결과는 EX-4가 cAMP/PKA 의존적 메커니즘을 통해 LPS에 의해 유도된 iNOS 발현을 단백질 수준에서 억제했지만, iNOS 유전자 발현은 전사 수준에서 억제하지 않았음을 보여주었습니다 (71). Liraglutide는 oxLDL로 처리된 Raw264.7 세포에서 산화 스트레스와 지방 변성을 감소시키며, AMPK/SREBP1 경로의 변화를 동반합니다(72). 일관되게, GLP-1에 의해 유도된 AMPK 활성화는 각질세포에서의 염증 신호를 억제하고 대식세포 이동을 억제했습니다(73).

4 The role of GLP-1/GLP-R in related disease4.1 Diabetes

Diabetes mellitus is characterized by increased inflammation, reflecting innate immune control disorders, and studies have shown a local intestinal intraepithelial lymphocyte (IEL)-GLP-1 receptor (GLP-1R) signaling network that controls the mucosal immune response (43). GLP-1 agonists, a novel class of anti-diabetic drugs, are an integral part of the management of patients with type 2 diabetes (74–76). GLP-1 agonists bind to GLP-1 receptors on pancreatic β cells, which directly stimulates pancreatic β cells to secrete insulin. They can also promote the proliferation of pancreatic β cells, increase the number of β cells, inhibit apoptosis, and promote insulin synthesis, thus resulting in hypoglycemic effects (77, 78). GLP-1RA has also been reported to promote motor activity and energy expenditure, thus activating the metabolism of brown fat in rodents (20). Weight-loss effect of non-insulin glucose lowering drugs in patients with type 2 diabetes is also a hot spot of current research. A systemic analysis shows that GLP1-RA and Tirzepatide are most effective in inducing weight loss in patients with type 2 diabetes among a variety of anti-diabetic drugs (79). Studies have suggested that in addition to diabetes, GLP-1R agonists may also have a beneficial effect on many other diseases such as cardiovascular disease, central nervous disorder, and tumors (21–23).

4.2 Cardiovascular disease

The latest research has found that GLP-1R is widely expressed in the cardiovascular system and is involved in intracellular metabolism and signal transduction. These metabolites are biologically active, can reduce intravascular oxidative stress, inhibit hepatocyte gluconeogenesis and oxidative stress, increase cardiomyocyte activity, promote vasodilation, protect the cardiovascular system, improve cardiac function, thereby directly or indirectly protecting the cardiovascular system (80–82). For example, a number of large-scale clinical trials have demonstrated that GLP-1RA could reduce the risk of cardiovascular events, which has been well reviewed in elsewhere (83, 84) and we will not further discuss here.

4.3 Nervous system disorder

Recently, a protective effect of the GLP-1/GLP-1R axis on ischemic brain injury has been emphasized. The activation of GLP-1R can reduce the size of cerebral infarction by enhancing cell survival signaling pathways, reducing ischemia-reperfusion injury, promoting brain repair, and inhibiting inflammatory response and oxidative stress (85–88). As we mentioned before, GLP-1R agonism is able to ameliorate neuroinflammation and behavioral deficits induced by hepatectomy or neuropathic pain (63, 64). In addition, activation of GLP-1R in the brain is albe to reduce appetite, lowering the risks for other diseases such as metabolic and cardiovascular disorders (88).

4.4 Tumors

The role of GLP-1RA in tumor remains controversial. Due to the promotive effect of GLP-1R agonism on β-cells proliferation and survival, concerns of tumorigenesis, especially pancreatic cancers, have been raised about incretin-based therapies (89). By analyzing the reported adverse events in the US Food and Drug Administration’s database, Elashoff reported that treatment with DPP4 inhibitor sitagliptin or GLP-1R agonist exenatide increased the risk of pancreatitis and pancreatic cancer as compared with other therapies. However, other types of cancer occurred at a similar level between patients who took sitagliptin and those with other therapies (90). Animal study has also demonstrated that exenatide can promote pancreatic duct hyperplasia, a well-established risk factors for pancreatic cancer (91). However, a meta-analysis including 37 eligible randomized controlled trials failed to identify an association between GLP-1RAs and increased risk of overall cancer. There was even a lower risk of overall cancer in patients treated with albiglutide in the subgroup analysis (92). Another meta-analysis on pancreatic cancer specifically also showed that GLP-1RAs were not associated with increased risk for pancreatic cancer as compared with other treatments (93). Interestingly, GLP-1R has been utilized to mediate tumor specificity for insulinoma that highly expresses GLP-1R during radiotherapy. A single injection of an Ahx-DTPA-(111)In)NH(2) In-labeled GLP-1R agonist markedly reduced tumor volume in a dose-dependent manner in a mouse model of insulinoma (94). Mechanistical studies suggest that GLP-1RAs may reduce tumor growth in prostate (95) and breast cancer (96, 97). Taken together, the exact role of GLP-1R in tumorigenesis remains to be illucidated.

4.5 Asthma

Asthma is a very common chronic lung disease characterized by chronic persistent airway inflammation and airway remodeling, resulting in incompletely reversible airway obstruction, especially in advanced stages (98). Many researchs showed that GLP-1R signaling inhibits the innate immune response in animal models of asthma, by the activation of PKA/NF-κB signaling pathway (99) and the decreased eosinophil production of IL-4, IL-8 and IL-13 (39). GLP-1RA treatment may be a new pharmacologic adjunctive treatment strategy for obese patients with asthma (100, 101).

4 GLP-1/GLP-R의 관련 질환에서의 역할

4.1 당뇨병

당뇨병은 선천성 면역 조절 장애를 반영하는 염증 증가로 특징지어지며, 연구에서는 점막 면역 반응을 조절하는 국소 장 상피 내 림프구 (IEL)-GLP-1 수용체 (GLP-1R) 신호 전달 네트워크가 존재함이 밝혀졌습니다 (43). GLP-1 작용제는 새로운 종류의 항당뇨병 약물로, 제2형 당뇨병 환자의 관리에 필수적인 요소입니다(74–76). GLP-1 작용제는 췌장 β 세포의 GLP-1 수용체에 결합하여 췌장 β 세포가 인슐린을 분비하도록 직접 자극합니다. 또한 췌장 β 세포의 증식을 촉진하고, β 세포 수를 증가시키며, 세포 사멸을 억제하며, 인슐린 합성을 촉진하여 저혈당 효과를 유발합니다(77, 78). GLP-1RA는 쥐에서 운동 활동과 에너지 소비를 촉진하여 갈색 지방의 대사를 활성화한다는 보고도 있습니다(20). 제2형 당뇨병 환자에서 인슐린 비의존성 혈당 강하제의 체중 감소 효과는 현재 연구의 주요 관심사입니다. 체계적 분석 결과, 다양한 항당뇨병 약물 중 GLP-1R agonists와 Tirzepatide가 제2형 당뇨병 환자의 체중 감량에 가장 효과적입니다(79). 연구 결과, 당뇨병 외에도 GLP-1R agonists는 심혈관 질환, 중추 신경계 장애, 종양 등 다양한 질환에 유익한 효과를 가질 수 있다는 것이 제안되었습니다(21–23).

4.2 심혈관 질환

최신 연구 결과, GLP-1R은 심혈관 시스템에 널리 발현되며 세포 내 대사 및 신호 전달에 관여합니다. 이러한 대사산물은 생물학적 활성을 지니며, 혈관 내 산화 스트레스를 감소시키고 간세포의 글루코네오게네시스 및 산화 스트레스를 억제하며 심근 세포 활성을 증가시키고 혈관 확장 효과를 촉진하며 심혈관 시스템을 보호하고 심장 기능을 개선함으로써 직접적 또는 간접적으로 심혈관 시스템을 보호합니다(80–82). 예를 들어, 대규모 임상 시험에서 GLP-1 수용체 작용제(GLP-1RA)가 심혈관 사건 위험을 감소시킨다는 것이 입증되었으며, 이는 다른 문헌에서 자세히 검토되었습니다(83, 84)이며, 여기서는 추가로 논의하지 않겠습니다.

4.3 신경계 장애

최근 GLP-1/GLP-1R 축이 허혈성 뇌 손상에 대한 보호 효과가 강조되고 있습니다. GLP-1R 활성화는 세포 생존 신호 전달 경로를 강화하여 뇌경색 크기를 감소시키고, 허혈-재관류 손상을 줄이며, 뇌 회복을 촉진하며, 염증 반응과 산화 스트레스를 억제합니다(85–88). 앞서 언급했듯이 GLP-1R 작용제는 간 절제술이나 신경병성 통증으로 인한 신경염증과 행동 장애를 완화할 수 있습니다(63, 64). 또한 뇌에서의 GLP-1R 활성화는 식욕을 감소시켜 대사 장애 및 심혈관 질환과 같은 다른 질환의 위험을 낮출 수 있습니다(88).

4.4 종양

GLP-1RA의 종양에 대한 역할은 여전히 논란의 대상입니다. GLP-1R 작용제가 β-세포의 증식과 생존을 촉진하는 효과로 인해, 특히 췌장암을 포함한 종양 발생에 대한 우려가 인크레틴 기반 치료법에 제기되었습니다 (89). 미국 식품의약국(FDA) 데이터베이스에 보고된 부작용을 분석한 결과, 엘라쇼프(Elashoff)는 DPP4 억제제 시타글립틴(sitagliptin) 또는 GLP-1R 작용제 엑세나티드(exenatide) 치료가 다른 치료법과 비교해 췌장염 및 췌장암 위험을 증가시켰다고 보고했습니다. 그러나 시타글립틴을 복용한 환자들과 다른 치료법을 받은 환자들 사이에서 다른 유형의 암 발생률은 유사했습니다(90). 동물 연구에서도 엑세나티드가 췌장암의 잘 알려진 위험 요인인 췌관 과형성을 촉진한다는 것이 입증되었습니다(91). 그러나 37개의 적격 무작위 대조 시험을 포함한 메타분석에서는 GLP-1RAs와 전체 암 위험 증가 사이의 연관성을 확인하지 못했습니다. 하위 그룹 분석에서 알비글루티드를 투여받은 환자에서는 전체 암 위험이 오히려 낮았습니다(92). 췌장암에 특화된 또 다른 메타분석에서도 GLP-1RAs는 다른 치료법과 비교해 췌장암 위험 증가와 연관성이 없었습니다(93). 흥미롭게도 GLP-1R은 방사선 치료 중 GLP-1R을 고도로 발현하는 인슐린종에 대한 종양 특이성을 매개하기 위해 활용되었습니다. Ahx-DTPA-(111)In)NH(2)로 표지된 GLP-1R 작용제를 단일 투여한 결과, 인슐린종 마우스 모델에서 종양 부피가 용량 의존적으로 현저히 감소했습니다(94). 기전 연구는 GLP-1RAs가 전립선(95) 및 유방암(96, 97)에서 종양 성장 감소 효과를 가질 수 있음을 시사합니다. 종합적으로, GLP-1R의 종양 발생에서의 정확한 역할은 여전히 명확히 규명되지 않았습니다.

4.5 천식

천식은 만성적인 기도 염증과 기도 구조 변화로 특징지어지는 매우 흔한 만성 폐 질환으로, 특히 진행 단계에서 부분적으로만 가역적인 기도 폐쇄를 유발합니다(98). 많은 연구에서 GLP-1R 신호전달이 천식 동물 모델에서 PKA/NF-κB 신호전달 경로의 활성화(99) 및 IL-4, IL-8, IL-13의 에오시노필 생산 감소(39)를 통해 선천성 면역 반응을 억제한다는 것이 밝혀졌습니다. GLP-1RA 치료는 천식을 동반한 비만 환자를 위한 새로운 약물 보조 치료 전략이 될 수 있습니다(100, 101).

5 Discussion

The safety and efficacy of GLP-1RAs in the treatment of type 2 diabetes have been well demonstrated. Recent investigations suggest that it also participates in a number of other diseases by regulating immune response (Figure 1). Both the innate and innate-like cells express GLP-1R. Engagement of GLP-1R and its ligands activates multiple signaling pathways including PKA/STAT, PI3K/Akt, MAPK, and NFκB. Given the importance of inflammation in disease progression, GLP-1RAs have been shown to possess beneficial effects on many other diseases in addition to diabetes. For example, the improvements in cardiovascular outcome have been evidenced in a number of large-scale randomized controlled clinical trials on cardiovascular disease (102). The obvious improvement of skin lesions in patients with psoriasis type 2 diabetes mellitus after liraglutide treatment may be related to inhibition of the expression‎ of inflammatory factors such as IL-23, IL-17, and TNF-α (103). Despite of recent advances in our understanding of the immune regulatory role of GLP-1/GLP-1R, there are many challenges to overcome in this area. First, the expression‎ of GLP-1R remains controversial in many types of cells and tissues due to the lack of specific antibody against GLP-1R. Second, the exact molecular signaling for GLP-1R activation remains elusive. Last, to what extend immune system is involved in the beneficial effects of GLP-1RAs on cardiometabolic and other diseases is not well understood. Therefore, further studies are required to delineate the detailed mechanisms by which GLP-1RAs regulate immune function and chronic inflammatory diseases.

5 논의

GLP-1RAs는

제2형 당뇨병 치료에서의 안전성과 유효성이 잘 입증되었습니다.

최근 연구들은 면역 반응을 조절함으로써

다른 여러 질환에도 관여한다는 것을 제시합니다(그림 1).

선천성 면역 세포와 선천성 유사 세포 모두

GLP-1R을 발현합니다.

GLP-1R과 그 리간드의 결합은

PKA/STAT, PI3K/Akt, MAPK, NFκB 등 다중 신호 전달 경로를 활성화합니다.

염증이 질환 진행에 중요한 역할을 한다는 점을 고려할 때,

GLP-1RAs는 당뇨병 외에도 다양한 질환에 유익한 효과를 나타냅니다.

예를 들어,

심혈관 질환을 대상으로 한 대규모 무작위 대조 임상 시험에서 심혈관 결과의 개선이 입증되었습니다(102).

2형 당뇨병을 동반한 건선 환자의 피부 병변이

리라글루타이드 치료 후 개선된 것은

IL-23, IL-17, TNF-α와 같은 염증 인자의 발현 억제와 관련될 수 있습니다(103).

GLP-1/GLP-1R의 면역 조절 역할에 대한 최근 이해의 진전에도 불구하고,

이 분야에는 여전히 많은 도전 과제가 남아 있습니다.

첫째, GLP-1R에 대한 특이적 항체의 부족으로 인해 다양한 세포 및 조직에서 GLP-1R의 발현은 여전히 논란의 여지가 있습니다.

둘째, GLP-1R 활성화의 정확한 분자 신호 전달 경로는 여전히 명확하지 않습니다.

마지막으로, GLP-1RAs가 심혈관 대사 질환 및 기타 질환에 미치는 유익한 효과에 면역 체계가 어느 정도 관여하는지 명확히 이해되지 않았습니다.

따라서 GLP-1RAs가 면역 기능과 만성 염증성 질환을 조절하는 상세한 메커니즘을 규명하기 위해 추가 연구가 필요합니다.

FIGURE 1

Figure 1 Immune regulatory function of GLP-1/GLP-1R axis.

Author contributions

JC, AM, YW, CL, HQ, XM, HY, and LD searched the data, JC, XR, and JZ wrote the main manuscript text. All authors reviewed and revised the manuscript. All authors contributed to the article and approved the submitted version.

Funding

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (31870906, 81974254, 82170470, and 82270903), Hubei Provincial Natural Science Foundation (2022CFB453), Foundation of Health Commission of Hubei (WJ2021M061, WJ2019F071), the Natural Science Foundation of the Bureau of Science and Technology of Shiyan City (grant no. 21Y71, 19Y89), the Faculty Development Grants from Hubei University of Medicine (2018QDJZR04), and Hubei Key Laboratory of Wudang Local Chinese Medicine Research (Hubei University of Medicine) (Grant No. WDCM2022007), and the Advantages discipline Group (Medicine) Project in Higher Education of Hubei Province (2021–2025) (Grant No. 2022XKQT4).

Conflict of interest

The authors declare that the research was conducted in the absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest.

Publisher’s note

All claims expressed in this article are solely those of the authors and do not necessarily represent those of their affiliated organizations, or those of the publisher, the editors and the reviewers. Any product that may be eval‎uated in this article, or claim that may be made by its manufacturer, is not guaranteed or endorsed by the publisher.

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