Re: 순환종양세포 circulating tumor cell!! 전이!! 항암 절제술 어디까지 제거할 것인가?

[문형철]

① 진단 무렵에 이미 피가 암세포를 실어 나른다.
② 국소를 더 크게 잘라도 생존은 안 바뀌고, 남는 전신 병을 약으로 다룬다.

그걸 요즘 언어(CTC·ctDNA·액와 생략) 로 받쳐 주는 고영향력 논문 5개입니다.

다만 현대 해석은

“모든 암이 처음부터 온몸”이 아니라,

상당수는 일찍 퍼지고 전신치료가 생존을 가른다 쪽입니다.

1. 일찍 피에 나온다 — 전이의 출발이 국소 다음이 아니다

Lawrence R, et al. Circulating tumour cells for early detection of clinically relevant cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2023;20:487–500.
공격적인 암에서는 원발암이 영상으로 보이기 전에도 CTC가 돌고, 골수 DTC도 조기 병기·심지어 DCIS에서 잡힌다. “근처 림프절을 지난 뒤에야 원격으로 간다”는 Halsted 순서를 정면으로 흔듭니다. 인용 많음.

2. 조기 유방암에서도 피의 암세포가 예후를 가른다

Bidard FC, et al. 계열 + 2024 종합: Circulating tumor cells in breast cancer: clinical validity and utility. npj Breast Cancer. 2024;10:103.
1기–3기 유방암 진단 시점 CTC 양성(약 20–25%)이면 원격전이·사망 위험이 약 2배. 종양 크기·림프절과 독립. “이미 혈행에 나와 있다”는 Fisher를 대규모로 재현한 자료입니다.

3. 수술로 “다 자른” 뒤에도 피에 병이 남는다

Nakamura Y, et al. ctDNA-based molecular residual disease and survival in resectable colorectal cancer. Nat Med. 2024;30:3272–3283. (CIRCULATE-Japan GALAXY, n≈2,240)
근치 수술 후 ctDNA 양성(MRD) 이면 DFS HR ≈12, OS HR ≈10. 수술로 국소를 없애도 전신 잔존이 예후를 결정. 보조항암으로 ctDNA가 지속 소실되면 예후가 좋아집니다. Fisher의 “남는 것은 전신 병”을 분자로 찍은 논문입니다.

절제 가능 대장암에서 ctDNA 기반 분자잔존병변(MRD)과 생존
Nakamura, Watanabe 등 (교신: Yoshino, Oki). Nat Med 2024;30:3272–3283.

CIRCULATE-Japan GALAXY 관찰연구 업데이트.

수술로 뗀 2–4기 대장암 환자 2,240명(분석 가능 MRD 창 약 2,109명), 중앙 추적 23개월.
개인 맞춤형 ctDNA(Signatera)로 수술 후 2–10주(MRD window) 혈액에서 남은 암 DNA가 있는지 봤습니다.

가장 중요한 숫자

수술 후 MRD 창에서 ctDNA 양성이면:

• 재발 위험 약 12배 (DFS HR 11.99)
• 사망 위험 약 10배 (OS HR 9.68)

24개월 무병생존

• 양성: 20.6%
• 음성: 85.1%

24개월 전체생존

• 양성: 약 83.7%
• 음성: 약 98.5%

양성 336명 중 78%가 재발, 음성 1,773명 중 재발은 13%였습니다.
병기·실행 가능 바이오마커(RAS, BRAF, MSI 등)와 독립적으로 예후를 갈랐습니다.

재발한 환자만 봐도, 수술 후 ctDNA 양성이었던 사람이 더 빨리 사망했습니다 (HR 2.71).

보조항암(ACT)과의 관계

보조항암 후 ctDNA가 **계속 음전(sustained clearance)**되면 예후가 좋습니다.

• 24개월 DFS: 지속 음전 89.0% vs 잠깐 음전 후 다시 양전 3.3%
• 24개월 OS: 100% vs 82.3%

치료 없이 저절로 음전되고 재발도 없는 진짜 자연 소실은 **1.9%(2/105)**로 매우 드뭅니다.
즉, 양성이면 “그냥 지켜봐도 사라질 것”이라고 보기 어렵습니다.

임상적으로 무엇을 말하나

수술 후 몇 주 혈액 ctDNA 한 번이
누가 거의 확실히 재발할지 / 보조항암이 필요할지를 가르는 가장 강한 지표라는 근거입니다.

GALAXY는 관찰연구라 “ctDNA 보고 치료를 바꾸면 산다”까지는 이 논문만으로 확정하지 않습니다. 같은 플랫폼의 중재시험(VEGA, ALTAIR 등)이 그 부분을 보고 있습니다.

한 줄:
대장암 근치수술 후 2–10주에 ctDNA가 남아 있으면 재발이 약 12배, 사망이 약 10배입니다. 보조항암으로 지속 음전되면 예후가 극적으로 좋아지고, 잠깐 음전은 거의 의미 없습니다.

이 그림은 유방암 피 속에 CTC가 몇 개 있으면 사망 위험이 얼마나 커지나를 한눈에 모은 것입니다.

가로축은 **사망 위험비(HR)**입니다.
점선(1.0)보다 오른쪽이면 “CTC가 그 기준 이상인 사람이 더 일찍 죽는다”는 뜻입니다. 점이 오른쪽일수록 위험하고, 가로선(신뢰구간)이 점선을 안 넘으면 통계적으로 의미가 있습니다.

위쪽 파란 부분 = 초기 유방암 (EBC)

CTC가 원래 적습니다. 그래서 기준을 1개, 2개, 5개로 나눠 봤습니다.

• 진단 때 ≥1개만 있어도 사망 위험이 대략 2배 근처.
• 선행항암 전에
  • ≥1개: 약 2배
  • ≥2개: 약 4배
  • ≥5개: 약 5배
    → 개수가 많을수록 더 위험합니다.
• 선행항암 끝난 뒤·수술 전도 같은 방향이지만, 5개 기준은 환자가 적어 선이 매우 깁니다(불확실).

쉽게: 초기암에서도 CTC 1개면 이미 경고, 5개면 상당히 나쁜 신호입니다.

아래쪽 빨간 부분 = 전이 유방암 (MBC)

여기서는 전통적으로 ≥5개/7.5 mL를 씁니다.

• 새 치료 시작 전 ≥5개: 사망 위험 약 2.5배 전후.
• 치료 시작 3–8주 뒤에도 ≥5개가 남아 있으면(시작 시점 숫자를 보정해도) 여전히 더 위험합니다.

즉, 전이암에서는 “5개가 넘는지”가 예후의 기준선입니다.

한 줄로

초기암은 1개만 나와도 예후가 나빠지고, 개수가 늘수록 위험이 커집니다.
전이암은 5개가 실무 컷오프이고, 치료 중에도 5개 이상이면 경과가 나쁩니다.
그림 전체가 “CTC 숫자는 예후를 꽤 잘 맞힌다”는 근거입니다. 다만 앞에서 본 것처럼, 그 숫자만으로 약을 바꾸면 더 사는지는 아직 덜 증명된 상태입니다.

1) Clin_low / CTC_low (환자 48%)

양쪽 다 호르몬치료.
결과 차이 없음.
원래도 맞는 선택이니 CTC가 더할 게 없습니다.

2) Clin_low / CTC_high (25%) ← 핵심

의사는 “저위험이니 호르몬”인데, 피에는 CTC가 많습니다.

• 표준: 호르몬 → PFS 10개월, OS 35개월
• CTC 팔: 항암으로 변경 → PFS 16개월, OS 52개월

PFS HR 0.65, OS HR 0.53 (통계적으로 유의).
겉보기엔 괜찮아 보여도 CTC가 높으면 항암이 더 낫다는 구간입니다.

3) Clin_high / CTC_low (14%)

의사는 “고위험이니 항암”인데, CTC는 적습니다.

• 표준: 항암
• CTC 팔: 호르몬으로 하향

생존이 표준(항암)보다 좋아지지 않았습니다.
즉, CTC가 낮다고 항암을 빼도 이득이 증명되지 않았습니다.

4) Clin_high / CTC_high (13%)

양쪽 다 항암. 차이 없음.

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한 줄로 보는 법

CTC로 치료를 바꿔 실제로 이득이 난 곳은 한 군뿐입니다.
의사 눈에는 저위험(호르몬 대상)인데 CTC만 높은 사람에게 항암을 준 경우입니다.

나머지 세 군은 같거나, 항암을 줄여도 좋아지지 않았습니다.

이 그림은 유방암 CTC를 언제 믿을 수 있나를 한 장에 정리한 것입니다. 방금 본 STIC 시험이 주황 상자(“Guiding CT vs ET”)의 근거입니다.

보라색 선 = CTC가 시간에 따라 어떻게 변하나

• 초기: 낮음
• 수술 직후: 더 떨어짐
• 재발하면서 다시 오름
• 전이 후 전신치료하면 다시 내려감

위 색깔 = 근거 수준

초록 (Validated)
네 시기 모두 “CTC가 있으면 예후가 나쁘다”는 예측력은 검증됐습니다.
선행항암 전후, 보조치료 전후, 전이 진단 시, 치료 중 감시 모두 해당합니다.

주황 (Suggested) — 유일하게 “치료를 바꿔 볼 만하다”
전이 진단 시점(Baseline) 두 가지뿐입니다.

1. CTC로 항암 vs 호르몬 고르기
   의사가 보기엔 저위험(호르몬 대상)인데 CTC가 높으면(≥5) 항암이 더 이득이었습니다.
   반대로 고위험인데 CTC가 낮다고 항암을 빼는 것은 이득이 없었습니다.
2. **조직은 HER2−인데 CTC만 HER2+**인 전이암에 항HER2 치료를 시도하는 전략
   가능성 수준이지, 표준은 아닙니다.

빨강 (Not proven)
선행·보조·치료 중 감시에서 CTC를 보고 약을 바꾸면 더 산다는 증명은 없습니다.

실무로 옮기면

• CTC는 예후 온도계로는 이미 쓸 만합니다.
• 치료 결정 스위치로는 아직 전이 1차, 그중에서도 “겉보기 저위험 + CTC 고위험 → 항암 고려” 정도만 데이터가 있습니다.
• 초기암에서 CTC가 나온다고 선행/보조 치료를 올리는 근거는 이 그림에서 빨강입니다.

4. 더 자를지 말지가 아니라, 피에 남았는지로 전신치료를 고른다

Tie J, et al. Circulating tumor DNA analysis guiding adjuvant therapy in stage II colon cancer. N Engl J Med. 2022;386:2261–2272. (DYNAMIC)

2기 대장암에서 보조항암 여부를 수술 범위가 아니라 ctDNA 로 정함.

항암 사용은 줄이고 재발은 비슷.

“국소 더하기가 아니라 전신 잔존 여부가 치료의 축”이라는 Fisher식 임상 적용입니다.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2200075

2기 대장암 수술 후,

보조항암을 “관례대로” 줄지

피 ctDNA 보고 줄지를 비교한 무작위 시험입니다.

앞의 GALAXY(관찰)와 달리,

여기서는 치료를 실제로 바꿨습니다.

어떻게 했나

455명 (ctDNA 유도 302 vs 표준 153), 중앙 추적 37개월.

• 표준 팔: 기존처럼 병리 위험(T4, 림프절 검사 부족 등) 보고 항암 여부 결정.
• ctDNA 팔
  • 수술 후 ctDNA 양성 → 보조항암
  • 음성 → 항암 생략, 관찰

결과

보조항암 사용

• 표준: 28%
• ctDNA 유도: 15%
  → 항암을 거의 절반으로 줄임.

2년 무재발생존

• ctDNA 유도 93.5%
• 표준 92.4%
  → 항암을 덜 써도 재발이 더 많지 않음 (비열등).

세부

• ctDNA 음성이라 항암 안 한 사람: 3년 무재발 92.5% (대부분 괜찮음)
• ctDNA 양성이라 항암 한 사람: 3년 무재발 86.4% (그래도 재발 위험이 더 높음)

검색창 문구 그대로입니다.
“2기 대장암에서 ctDNA로 보조항암을 정하면, 항암을 줄여도 재발 없는 생존은 비슷하다.”

5. 림프절을 더 빼도 생존이 안 바뀐다 (B-04의 현대판)

SENOMAC / SOUND / INSEMA 계열 종합
예: Boniface J, et al. NEJM/Lancet Oncol SENOMAC (2024) 및 액와 수술 생략 메타분석 (Breast 2025 CADONOT 등).
감시림프절 양성 일부·임상적 림프절 음성에서 액와곽청을 더 해도 생존·원격전이가 같다. 국소 재발만 조금 다를 수 있음. B-04와 같은 결론을 전신치료·방사선이 있는 시대에 다시 확인한 것입니다.

1. SENOMAC — 감시림프절에 전이가 있어도 곽청을 생략

de Boniface J, et al. Omitting axillary dissection in breast cancer with sentinel-node metastases. N Engl J Med. 2024;390:1163–1175.
DOI: 10.1056/NEJMoa2313487. NCT02240472.

• 대상: 임상적 림프절 음성, T1–T3, 감시림프절 거대전이(>2 mm) 1–2개
• 비교: 감시림프절 생검만 vs 이어서 액와곽청
• 결과: 5년 무재발생존 89.7% vs 88.7%, HR 0.89 (비열성). 대부분 림프절 방사선·보조 전신치료
• 의미: 전이가 이미 확인돼도 나머지를 더 긁어내지 않아도 생존이 같다

겨드랑이 촉진에서는 전이가 없는데, 감시림프절(sentinel node)에 전이(특히 2 mm 넘는 거대전이)가 1–2개 나온 유방암에서, 나머지 겨드랑이 림프절을 굳이 다 빼지 않아도 되는가를 본 대규모 비열등성 시험입니다.

누구를 넣었나

• 임상적으로 액와 음성 (만져지지 않음)
• 원발암 T1–T3
• 감시림프절 거대전이 1개 또는 2개
• 5개국, per-protocol 2,540명
  • 감시생검만: 1,335명
  • 추가 액와곽청: 1,205명
• 대부분(약 89%)이 림프절 영역 방사선을 받음
• 중앙 추적 약 47개월

결과

5년 무재발생존

• 감시생검만: 89.7%
• 추가 곽청: 88.7%
• 재발 또는 사망 HR 0.89 (0.66–1.19) → 미리 정한 비열등 기준을 통과

5년 전체생존도 비슷 (약 93% vs 92%).

즉, 더 크게 겨드랑이를 청소해도 재발·생존이 더 좋아지지 않았습니다.

왜 중요한가

예전 ACOSOG Z0011 등은 유방보존+방사선 위주, 통계 검정력·방사선 범위가 애매하다는 지적이 있었습니다.
SENOMAC은 유방절제·T3·거대전이 2개까지 포함해, “감시절에 전이가 있어도 추가 곽청을 생략해도 된다”는 근거를 더 단단히 했습니다.
다만 대부분의 환자가 림프절 방사선과 전신치료를 받았다는 전제입니다. 수술을 줄인 대신 방사선이 액와를 담당하는 구조입니다.

대화 맨 앞 Fisher 논문(근치적 유방절제 vs 전유방절제)과 같은 줄기입니다.
안 빼도 생존이 같다면, 부종·통증·신경 손상을 남기는 큰 수술을 하지 말자는 결론입니다.

2. SOUND — 작은 암 + 액와 초음파 음성이면 액와 수술을 아예 안 함

Gentilini OD, et al. Sentinel lymph node biopsy vs no axillary surgery in patients with small breast cancer and negative results on ultrasonography of axillary lymph nodes: the SOUND randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2023;9:1557–1564.
DOI: 10.1001/jamaoncol.2023.3759.

• 대상: 종양 ≤2 cm, 수술 전 액와 초음파 음성, n≈1,400
• 비교: 감시림프절 생검 vs 액와 수술 없음
• 결과: 5년 원격 무병생존 97.7% vs 98.0% (비열성). 원격전이·액와 재발도 비슷(액와 재발 약 0.4%)
• 의미: 병리 정보가 보조치료 결정을 바꾸지 않으면 병기 맞추려고 액와를 열 필요가 없다

Gentilini OD 등. JAMA Oncol 2023;9:1557–1564.

바로 앞 SENOMAC보다 한 단계 더 줄인 연구입니다.

SENOMAC: 감시림프절에 전이가 있어도 추가 곽청을 생략
SOUND: 작은 암 + 초음파에서 겨드랑이가 깨끗하면 감시생검 자체도 생략

대상

• 유방암 ≤2 cm
• 수술 전 액와 초음파 음성
• 임상적으로도 림프절 음성
• 1,405–1,463명 (이탈리아·스위스·스페인·칠레)
• 약 88%가 ER+/HER2−
• 감시생검 팔 vs 액와 수술 전혀 안 함
• 중앙 추적 약 5.7년

감시생검을 한 군의 13.7%에서 실제로는 림프절 양성이었습니다. 초음파가 완벽하지는 않다는 뜻입니다.

결과 (5년)

감시생검액와 수술 없음

원격 무병생존	97.7%	98.0%
국소재발	1.7%	1.6%
원격전이	1.8%	2.0%
액와 재발	0.4%	0.4%
전체생존	98.2%	98.4%

HR 0.84, 비열등성 성립.

감시생검을 안 해도 재발·생존이 다르지 않았습니다.

중요한 단서

저자들도 분명히 말합니다.
“림프절 병리 정보가 없어도 수술 후 치료 방침이 안 바뀔 때만” 생략할 수 있다.

작은 호르몬양성 암처럼, 감시절 결과가 나와도 어차피 항호르몬(+방사선)만 할 환자에게 해당합니다.
항암·항HER2 여부를 림프절에 걸고 결정해야 하는 환자는 해당이 아닙니다.

한 줄로 이어 보면

• Fisher 2002: 가슴 근육까지 들어낼 필요 없다
• SENOMAC 2024: 감시절 전이 1–2개여도 추가 곽청 필요 없다 (방사선 전제)
• SOUND 2023: 작은 암 + 액와 초음파 음성이면 감시생검도 생략 가능하다 (치료가 안 바뀔 때)

겨드랑이 수술은 “치료”가 아니라 “병기 확인”인 경우가 많고, 확인이 치료에 안 쓰이면 안 해도 된다는 흐름입니다

3. INSEMA — SOUND를 더 크게

Reimer T, et al. Axillary surgery in breast cancer — primary results of the INSEMA trial. N Engl J Med. 2025;392:1051–1064.
DOI: 10.1056/NEJMoa2412063. NCT02466737.

• 대상: 임상적 림프절 음성 T1–T2, 유방보존수술 예정. 약 5,500명 무작위(분석 4,858)
• 비교: 감시림프절 생검 vs 액와 수술 생략
• 결과: 5년 침윤성 무병생존 91.7% vs 91.9%, HR 0.91 (비열성). 추적 중앙값 약 6년. 생략군에서 림프부종·팔 통증 적음
• 의미: SOUND와 같은 결론을 더 큰 규모로 재확인

Gentilini OD 등. JAMA Oncol 2023;9:1557–1564.

바로 앞 SENOMAC보다 한 단계 더 줄인 연구입니다.

SENOMAC: 감시림프절에 전이가 있어도 추가 곽청을 생략
SOUND: 작은 암 + 초음파에서 겨드랑이가 깨끗하면 감시생검 자체도 생략

대상

• 유방암 ≤2 cm
• 수술 전 액와 초음파 음성
• 임상적으로도 림프절 음성
• 1,405–1,463명 (이탈리아·스위스·스페인·칠레)
• 약 88%가 ER+/HER2−
• 감시생검 팔 vs 액와 수술 전혀 안 함
• 중앙 추적 약 5.7년

감시생검을 한 군의 13.7%에서 실제로는 림프절 양성이었습니다. 초음파가 완벽하지는 않다는 뜻입니다.

결과 (5년)

감시생검액와 수술 없음

원격 무병생존	97.7%	98.0%
국소재발	1.7%	1.6%
원격전이	1.8%	2.0%
액와 재발	0.4%	0.4%
전체생존	98.2%	98.4%

HR 0.84, 비열등성 성립.

감시생검을 안 해도 재발·생존이 다르지 않았습니다.

중요한 단서

저자들도 분명히 말합니다.
“림프절 병리 정보가 없어도 수술 후 치료 방침이 안 바뀔 때만” 생략할 수 있다.

작은 호르몬양성 암처럼, 감시절 결과가 나와도 어차피 항호르몬(+방사선)만 할 환자에게 해당합니다.
항암·항HER2 여부를 림프절에 걸고 결정해야 하는 환자는 해당이 아닙니다.

한 줄로 이어 보면

• Fisher 2002: 가슴 근육까지 들어낼 필요 없다
• SENOMAC 2024: 감시절 전이 1–2개여도 추가 곽청 필요 없다 (방사선 전제)
• SOUND 2023: 작은 암 + 액와 초음파 음성이면 감시생검도 생략 가능하다 (치료가 안 바뀔 때)

겨드랑이 수술은 “치료”가 아니라 “병기 확인”인 경우가 많고, 확인이 치료에 안 쓰이면 안 해도 된다는 흐름입니다

4. CADONOT — 위 시험들을 모은 메타분석

Mattar A, et al. CADONOT: Comparing axillary dissection or not in breast cancer surgery. Breast. 2025;81:104453.
DOI: 10.1016/j.breast.2025.104453. PMID: 40220731.

• 7개 RCT, 13편, 여성 7,338명
• 대상: cT1–T3, 전이 감시림프절 1–2개에서 곽청 vs 감시림프절±액와 방사선
• 결과: 5·8·10년 생존·무병생존·재발 차이 없음. 림프부종은 감시림프절만 할 때 약 65% 적음

선행 고전은 ACOSOG Z0011(JAMA 2011/2017)과 AMAROS입니다. SENOMAC·SOUND·INSEMA가 그 뒤를 이은 2023–2025년 확증 시험입니다.

제목 그대로 **“액와곽청을 할 것인가, 말 것인가”**를 모은 체계적 문헌고찰 + 메타분석입니다. 새 3상이 아니라 Z0011, AMAROS, SENOMAC 같은 시험을 한데 묶은 글입니다.

무엇을 모았나

• 무작위시험 7개, 논문 13편
• 여성 7,338명, 추적 2.8–10년
• cT1–T3, 감시림프절 전이 1–2개
• 비교: 추가 액와곽청(ALND) vs 감시생검만(±액와 방사선)

결과

생존·재발은 같았습니다.

• 5년·8년·10년 전체생존: 차이 없음 (5년 RR 1.01)
• 무병생존, 재발률도 유의한 차이 없음

부작용은 곽청이 훨씬 많습니다.

• 림프부종 위험이 감시생검만 하면 약 65% 감소

검색창 하이라이트와 같습니다.
감시생검만으로도 초기 유방암에서 곽청과 생존이 같고, 더 안전하다.

앞에서 본 시험들과의 위치

• SENOMAC: 거대전이 1–2개여도 추가 곽청 생략 가능 (단일 3상)
• SOUND / INSEMA: 작은 암 + 영상 음성이면 감시생검도 생략 가능
• 이 논문: “전이 1–2개일 때 곽청 vs 감시생검” 시험들을 통계적으로 합치면 생존 동일, 부종만 곽청이 많다

한계

메타분석이라 시험마다 방사선 범위·전신치료가 다릅니다.
“모든 유방암에 곽청을 하지 말라”가 아니라, 임상적 음성 + 감시절 전이 소수에 한정된 결론입니다.

한 줄:
감시절에 암이 1–2개여도 나머지 겨드랑이를 다 빼지 않아도 5–10년 생존은 같고, 팔 부종만 크게 줄어듭니다.