스크랩 당뇨병 치료약제

[24 문선생]

당뇨병 치료 약제

당뇨병 치료을 시작하거나 치료 약제를 바꿀때 어떤 계열의 약제를 선택할 것인지 혹은 같은 계열의 약제에서 특정 약제를 선택하는데 있어 고려해야 할 주요 요소는 현재의 혈당조절 상태이다 A1C 8.5%를 초과하는 수준의 고혈당 상태인 경우에는 혈당강하효과가 크고 신속한 계열의 약제를 선택하거나 초기에 병합요법을 권장한다. 그러나 최근에 당뇨병을 진단받은 환자는 당뇨병의 유병기간이 긴 환자보다 덜 집중적인 치료에도 비교적 잘 반응한다 반대로 혈당목표치에 근접하는 A1C 약 7.5% 미만이면 혈당강하 효과가 비교적 약하거나 작용시간이 늦은 약제를 선택한다

혈당조절목표 및 이를 위한 약제의 선택은 개개 환자마다 개별화 되어야 하며, A1C강하효과, 약제의 장기간 안전성, 부작용, 순응도, 가격 및 혈당강하 이외의 효과등을 고려해야 한다 . 제2형 당뇨병은 특징적으로 혈당이 악화되는 진행성 질환이므로 시간이 지남에 따라 치료목표에 도달하기 위해서는 고용량의 약제와 새로운 약제의 추가가 필요하게 된다

참고로 현재까지 개발된 당뇨병 치료약제의 특성에 대하여 계열별로 정리해 보았다.

1. 메트포민(Metformin)

   메트포민은 전세계에서 사용하고 있는 유일한 비구아나이드 제제이다. 주요작용은 간에서 포도당 배출을 억제하여 공복혈당을 낮춘다. 전형적으로 메트포민 단일 치료로 A1C를 1.5%까지 낮춘다. 대부분 복용에 큰 문제는 없고 주요 부작용으로 위장관계와 관련이있다 보통 메트포민 단독치료로는 저혈당이 발생하지 않으며, 당뇨전단계(prediabetic)환자에서 저혈당을 유발하지 않으면서 혈당을 낮출 수 있다 메트포민은 비타민 B12의 흡수를 방해하지만 빈혈을 유발하는 경우는 거의 없다. 혈당 강하효과 이외에 다른 많은 혈당강하제와 달리 체중이 늘지 않거나 일부 체중감소효과가 있다. 신부전의 경우 매우 드물지만 치명적인 유산증이 발생할수 있으므로 사용을 금하고 있다. 그러나 최근연구에서 예상 사구체 여과율이 30ml/min 미만으로 떨어지기 전에는 안전하게 사용할수 있는 것으로 밝혀졌다.

2. 설폰요소제(Sulfonylureas)

   설폰요소제는 인슐린 분비를 증가시켜 혈당을 조절하며 메트포민과 비슷하게 A1C를 약 1.5%까지 낮춘다. 주된 부작용을 저혈당을 유발할수 있으며 혼수나 경련등을 유발하는 심각한 저혈당은 흔하지 않지만, 노인에서는 심각한 저혈당이 나타날 수 있다. chlorpropamide

와 glibenclamide(glyburide)는 gliclazide, glimepiride, glipizide와 같은 여타의 2세대 설폰요소제보다 저혈당을 더 잘 유발한다 또한 치료을 시작하면 흔히 2kg까지 체중증가가 흔히 나타난다 설폰요소제 단독 치료를 하였을때 혈당 강하효과는 TZDs 보다 빨리 나타나지만, 시간이 지남에 따라 메트포민이나 TZD보다 혈당강하효과가 유지되는 기간이 짧다 설폰요소제의 혈당 강하효과는 최고용량의 절반에서 최고로 나타나므로 그 이상 고용량을 사용하는 것은 피하는 것이 좋다.

3. 글리나이드(Glinides)

   설폰요소제와 마찬가지로 인슐린 분비를 증가 시키지만 설폰요소제 수용체 내의 다른 부위에 결합하고 설폰요소제보다 반감기가 짧아 보다 자주 복용해야한다. 두가지 글리나이드중 현재 미국에서 사용 가능한 레파글리나이드는 A1C를 1.5%까지 낮추어 메트포민 또는 설폰요소제와 효과면에서 비슷하나, 나테글리나이드(Fastic^Ⓡ)는 레파글리나이드에 비해 혈당강하효과가 떨어진다 설폰요소제와 비슷한 수준의 체중증가 위험성이 있으나 저혈당 발생빈도는 적다

4. 알파-글루코시데이즈 억제제(α-Glucosidase inhibitors)

   알파-글루코시데이즈 억제제는 상부소장에 다당류의 분해를 감소시켜 저혈당 유발없이 식후 혈당을 감소시키는데, 혈당 강하효과는 메트포민이나 설폰요소제보다는 약해서 A1C를 0.5∼0.8% 감소시킨다. 탄수화물이 보다 말단부에서 흡수되기 때문에 흡수장애나 체중감소를 유발하지는 않지만 많은 양의 탄수화물이 대장으로 전달되기 때문에 가스생성이 증가하고 위장관 증상이 나타나게 되는데, 실제 임상 연구에서 이러한 부작용으로 25∼45%가량의 환자가 약제를 중단하게 되었다. 내당능 장애 환자들을 대상으로 아카보스를 이용해서 당뇨병의 발생을 예방하는 한 임상연구에서 심각한 심혈관질환이 감소한다는 소견이 우연히 발견되어 아카보스(Glucobay^Ⓡ)의 잠재적인 효과에 대해 추가적인 검증이 필요하다.

5. 티아졸리딘디온(Thiazolidinediones, TZDs)

   TZDs는 peroxisome proliferator-activated receptor γ 조절제로 근육, 지방, 간에서 내인성, 외인성 인슐린 모두의 감수성을 증가시켜 인슐린 감작제로 분류된다. 단독요법으로 사용하였을때 A1C를 0.5∼1.4% 낮추는데 설폰요소제에 비해서 혈당강하효과가 오래유지되는 것이 특징이다 TZDs의 주된 부작용은 체중증가, 수분저류, 말초부종, 울혈성심부전 약2배의 위험성증가등이 있다. 일부연구에서는 내장지방은 약간 감소하나 주로 피하지방이 증가하여 전체적으로 지방을 증가 시킨다는 보고가 있다. TZDs는 동맥경화를 유발하는 지질대사에 유익한 효과를 보일수도 있고(피오글리타존, Actos^Ⓡ), 영향을 미치지 않을 수도 있다(로지글리타존). 여러 메타분석에서 로지글리타존이 심근경색의 위험을 약 30∼40%증가 시킨다는 보고가 있었다 반면에 피오글리타존은 3년간 추적관찰기간중 일차 심혈관 질환의 결과(총 사망률, 치명적이지 않은, 혹은 무증상 심근경색, 뇌경색, 하지절단, 급성관상동맥 증후군, 관상동맥이식 혹은 경피적 관상동맥 시술과 하지 재혈관술의 총합)에 의미있는 영향을 미치지 않았다. 피오글리타존은 논란의 여지가 있는 사망, 심근경색, 뇌경색의 이차 결과를 16%감소시켜 미미하나 통계적으로 의미가 있는 감소효과를 보였다. 피오글리타존에 대한 메타분석에서는 심혈관 질환의 위험을 감소시킨다는 결과를 보였다. 비록 로지글리타존이 심혈관질환을 증가시킨다거나 피오글리타존이 심혈관질환을 감소시킨다는 결론을 내리기에는 불충분한 자료가 확보되지는 않았으나 TZDs을 사용할때에는 수분저류를 유발하고 울혈성 심부전의 위험을 증가시키며, 여성의 골절 위험을 증가시킨다는 점을 기억해야 한다. 앞서 언급한 메타분석에서 로지글리타존이 심혈관 질환의 위험을 증가시킨다고 결론을 지을 수는 없었으나 본 진료지침에서는 로지글리타존을 사용하기보다는 다른 약물을 선택하도록 권고하고 있다. 현재 미국에서 TZDs는 메트폴민, 설폰요소제, 글리나이드, 인슐린과 병합요법에 승인을 받은 상태이다.

6. 인슐린(Insulin)

   인슐린은 현재 사용하고 있는 당뇨병치료제중 가장 오래된,혈당조절에 있어 가장효과적인 약제로 적절한 용량으로 사용하면 기저 A1C가 얼마였든 목표 혈당치에 근접하도록 조절할수 있다. 경구 혈당강하제와 달리 인슐린은 치료효과가 더 이상 나타나지 않는 최고용량이 정해져 있지 않다. 제2형 당뇨병을 치료할때에는 인슐린 저항성을 극복하고 A1C를 목표치에 도달하도록 하기 위해 제1형 당뇨병을 치료할 때 보다 더 고용량의 인슐린(1unit/kg이상)이 필요하다 처음에는 중간형 또는 지속형 인슐린으로 기저 인슐린을 보충하는 것이 목표이지만, 식사때 마다 속효성 또는 초속효성 인슐린이 필요할수 있다 초속효성또는 지속형 인슐린 유도체가 전통적인 속효성 또는 중간형인슐린 보다 더 효과적으로 A1C를 낮추지는 않는 것으로 보인다. 인슐린은 특히 혈당조절이 잘 되지 않는 환자에서 중성지방 및 고밀도 지단백 콜레스테롤에 좋은 효과를 보이나, 혈당조절 정도에 비례하여 2∼4kg 가량의 체중증가를 일으킬수 있는데, 이는 주로 요당감소에 기인한다, 인슐린 치료는 제1형당뇨병을 치료할때보다는 그 빈도가 적지만 저혈당을 유발할수 있다. 혈당의 정상화와 평균 A1C 7%까지를 목표로 진행된 임상연구에서, 회복에 다른 사람의 도움이 필요할 만큼 심각한 저혈당의 빈도는 100인에 연 1∼3회로 나타났다. 작용시간이 길고 최고효과가 나타나지 않는 인슐린 유도체들은 NPH(neutral protamine hagedorn)에 비해 초속효성 인슐린 유도체들은 속효성 인슐린(regular insulin)에 비해 저혈당의 위험이 낮다.

7. 글루카곤-유사펩티드-1(Glucagon-like peptide-1agonists[GLP-1])

   GLP-1은 정상적으로 소장의 L-세포에서 생성되어 포도당 상승으로 유발되는 인슐린 분비를 자극하는 펩티드로 사람 GLP-1과 아미노산 서열이 유사하나 반감기가 더 길고, 췌장 베타세포의 GLP-1 수용체에 결합하여 포도당-매개 인슐린 분비를 강화한다. 합성Exendin

-4는 2005년에 미국에서 사용승인되었으며, 하루 2번 피하주사로 투여한다 Exendin-4에 대해 출판된 자료는 기존의 혈당강하제에 비해 부족한 실정이나, 주로 식후 혈당을 낮추어 A1C를 0.5∼1% 떨어뜨리며, 글루카곤 분비를 억제하고 위 배출속도를 늦춘다. 저혈당을 유발하지는 않지만 치료를 받고 있던 환자의 30∼45%에서 한번 이상 오심, 구토, 설사등의 위장관 증상을 경험할 정도로 위장관 부작용이 흔히 발생하나, 시간이 지남에 따라 감소하게 된다. Exendin-4를 사용하면서 6개월간 2∼3kg 가량의 체중감소가 나타났는데, 일부는 위장관 부작용에 의한 것으로 보인다. 최근 GLP작용제를 사용하면 췌장염의 위험을 증가 시킬수 있다는 보고가 있으나 그 수가 너무 작아 현재로는 실제로 인과관계가 있는지 밝히기 어렵다. Exendin-4는 미국에서 설폰요소제, 메트포민, TZD와 병합사용하도록 승인을 받았으며, 다수의 GLP-1작용제가 개발중에 있다.

8. 아밀린 작용제(Amylin agonists, pramlintide)

   pramlintide는 베타세포 호르몬인 아밀린의 합성유도체로 식사전에 피하주사하여 위 배출을 늦추고 포도당 의존적으로 글루카곤 합성을 억제 하여 주로 식후 혈당상승을 억제하며 A1C를 0.5∼0.7% 낮춘다. 주된 부작용은 위장관 증상으로 치료 받은 환자의 30%까지에서 오심이 발생하였으나 시간이 지남에 따라 감소하였으며, 6개월간 1∼1.5kg 가량의 체중감소가 발생하였으는데 Exendin-4에서와 같이 어느정도는 위장관 부작용에 의한 것으로 보인다. pramlintide는 현재 미국에서 속효성 인슐린이나 속효성인슐린 유도체에 보조치료로만 승인을 받았다.

9. 디펜티딜 펩티데이즈 4 억제제(Dipeptidyl peptidase four inhibitors)

   소장에서 분비되어 인슐린 분비를 촉진하는 펩티드(인크레틴)의 대표격인 GLP-1과 GIP

(glucose-dependent insulinotropic peptide)는 디펩티딜 펩티데이즈 4(DPP-4)에 의해 신속하게 분해된다. DPP-4는 세포막 단백계열에 속하며 면역세포를 포함하여 다양한 조직에 분포한다. DPP-4억제제는 GLP-1과 GIP의 효과를 강화하여 포도당 매개 인슐린 분비를 촉진하고 , 글루카곤 분비를 억제한다. 첫 경구 DPP-4 억제제인 시타글립틴(sitagliptin, Januvia^Ⓡ)은 2006년 10월 FDA에서 단독요법 또는 메트포민, TZDs와 병합사용하도록 승인을 받았고 또 다른 DPP-4 억제제인 빌다글립틴(vildagliptin, Gavus^Ⓡ)은 2008년 2월 유럽에서 승인 받았으며, 몇몇 약제는 현재 개발중에 있다. 현재까지 진행된 임상연구에서 DPP-4억제제는 A1C를 0.6∼0.9% 감소시키며 체중에는 영향을 미치지 않고, 복용하는데에 큰 문제는 없는 것으로 보인다. 단독사용할 경우 저혈당을 유발하지 않으며 메트포민과 고정 용량을 병합시킨 약제가 시판되고 있다. 이 약제가 잠재적으로 면역기능을 억제할 가능성이 언급되고 있으며, 호흡기 감염을 증가 시킨다는 보고가 있다.