Nav1.7 기반 통증 치료제 개발

[Michael]

2004년 예일대 Stephen G. Waxman 교수는 Nav1.7(Na는 나트륨, v는 전압 게이트)의 돌연변이가 통증관련 이상을 초래한다는 것을 발견하였다. 독거미 타란툴라의 독에서 파생된 프로톡신-II(protoxin-II, ProTx-II, PT-II)은 Nav1.7 억제제로 쥐에서 진통효과를 유발한다는 것이 2010년에 확인되었다. 이후 진통을 위한 Nav1.7 차단제의 연구가 시작되었다. 나트륨 채널은 아홉가지가 알려져 있다. Nav1.1, 1.2, 1.3, 1.6은 중추 신경에서 발현하고 Nav1.4는 근육에서 Nav1.5는 심장에서 Nav1.7, 1.8, 1.9는 말초신경에서 발현한다. 통증치료제로 Nav1,8과 Nav1.9를 차단제도 연구되고 있다.

치과 등에서 사용되는 국소마취제인 고프로카인(Procaine)과 리도카인(Lidocaine) 등이 Nav1.7 억제제이다. 1950년대에 발견되어 오래전부터 사용되었으며, 현재 제네릭 의약품으로 사용가능한 이들 약품은 치아를 자극하는 신경에 ​​국소 주사로는 사용이 가능하나 같은 약을 알약 형태로 복용하면 심장과 뇌의 나트륨 채널도 차단되어 이중 시력, 균형 상실, 졸음과 같은 중추 신경계에 부작용이 생길 수 있다.

Nav1.7 차단제 개발의 주요기업인 제논 파마슈티칼(Xenon Pharmaceuticals)은 이온채널 조절제 개발 전문기업으로 1996년 캐나다에서 설립되었다. 2014년 나스닥에 상장되었고 2021년 1월 현재 시가총액은 5억 3천만$이다. 2012년 제논은 제넨테크(로슈)와 통증 치료를위한 Nav1.7의 선택적 억제제 개발협력 계약을 체결하여 GDC-0276(RG7893)와 GDC-0310(RG6029)을 개발하였으나, 2018년 로슈는 개발을 중단하였다. 제논은 2012년 Nav1.7 및 Nav1.8 나트륨 채널제인 XEN402을 선불금 4,100만$, 최대개발성과금 3억 3,500만$과 판매로얄티를 지급받는 조건으로 테바에 라이센스하였다. TV-45070(Funapide)로 명칭을 변경하고 2상 시험중이던 2018년 테바는 라이센스 계약을 종료하였다. 2019년 관절염 치료제 전문기업 플렉시온테라퓨틱스(Flexion Therapeutics Inc.)가 XEN402을 라이센스받아 FX301로 명칭을 변경하고 수술 후 통증 조절제로 개발중이다. 플렉시온은 2007년에 릴리의 Michael Clayman과 Neil Bodick 박사가 공동 설립하였다. 골관절염의 무릎 통증에 대해 12주간 통증 완화를 제공하는 서방형 관절 내 주사제인 질레타(Zilretta)가 2017년 미국 FDA 승인을 받았다. 플렉시온은 2014년 나스닥에 상장되었고, 2021년 1월 현재 시가총액은 6억 2천만$이다.

Nav1.7 차단제인 빅소트리진(vixotrigine, GSK1014802, CNV1014802, raxatrigine, BIIB074)은 GSK에서 개발되었다. 2010년 GSK서 컨버젼스 파마슈티칼(Convergence Pharmaceuticals)분사되면서 이 약물에 관한 권리라 컨버젼스로 이관되었다. 2015년 컨버젼스는 바이오젠에 인수되었다. 빅소트리진은 2018년 요추 신경근병증(lumbosacral radiculopathy) 임상 2상에서 실패하였고, 섬유신경병증 임상 2상이 2022년 6월 완료예정으로 진행중이다. 컨버젼스에서 같이 개발하던 BIIB-095는 2022년 1월 완료 예정으로 임상 1상 중이다.

버텍스 파마슈티칼(Vertex Pharmaceuticals)의 VX-150은 NaV1.8 억제제로 현재 2상 임상중이다. 일본 스미토모 제약은 분사기업으로 알파나비제약(AlphaNavi Pharma)을 설립하고 통증치료제로 개발중이던 NAV1.9 억제제 DSP-2230을 라이센스하였다. 알파나비는 스미토모제약과 교토대학 혁신캐피탈의 지원을 받아 DSP-2230을 ANP-230으로 명칭을 바꾸어 통증치료제로 개발중이다. Nav1.7은 SCN9A 유전자에 의해 암호화된다. 올리패스(OliPass)의 OLP-1002는 SCN9A 유전자의 발현을 억제하여 통증을 치료하려고 한다. 아이엔 테라퓨틱스(iN Therapeutics)는 2020년 대웅제약에서 분사된 신약개발전문 회사로 Nav1.7 진통제 DWP17061를 개발중이다. Nav1.7, 1.8, 1.9 억제제인 프랑스 알고 테라퓨틱스(AlgoTherapeutix)의 ATX01은 말초신경병증 치료제로 임상시험 예정이다.

최근의 연구로 2019년 UC Davis의 Vladimir Yarov-Yarovoy 교수팀은 NIH의 연구보조금 150만$로 다른 채널의 활동에 영향을 주지 않고 관련 나트륨 채널을 차단할 수 있는 가장 효과적인 펩타이드를 개발중이다. 반면 호주 퀸즈랜드대 Glenn F. King 교수는 마우스 모델에서 거미의 독인 Nav1.7 억제제 Pn3a가 단일 약물에서는 진통효과가 없었지만 치료이하 용량의 아편유사제와 공동 투여했을 때 상당한 진통효과를 보인 점을 근거로 Nav1.7억제제와 아편유사제의 병용투여 혹은 Nav1.9 및 Nav 1.7의 이중 억제를 대안으로 제시하고 있다.